乙型肝炎病毒（HBV）感染后的临床转归，主要与感染者的年龄以及免疫状态有关，不到5%成年人发展为慢性HBV感染，其余表现为急性感染，HBV自发清除，乙型肝炎表面抗原（HBs Ag）消失，产生抗-HBs和（或）抗-HBc，此类患者接受免疫抑制剂治疗或化疗时，仍有乙型肝炎复发风险，乙型肝炎复发后多采用核苷（酸）类似物治疗。目前，有关肾移植术后乙型肝炎复发在抗病毒治疗后引起病毒耐药，再采用替诺福韦酯（TDF）挽救治疗的报道较少。本科收治1例肾移植术前抗-HBs阳性患者，术后抗排异治疗引起乙型肝炎复发，初治服用拉米夫定（LAM），耐药后序贯恩替卡韦（ETV），效果不佳后换用TDF挽救治疗，现报道如下。
一、病例资料
男性患者，42岁，体质量70kg，2010年3月因“慢性肾功能衰竭”行肾移植术，术前检查显示抗-HBs滴度为15.663m IU/ml（既往无乙型肝炎疫苗接种史），HBs Ag、HBeAg、抗-HBe和抗-HBc均阴性，肾脏捐献者HBV病毒学指标均阴性。该患者肾移植术后服用“骁悉、他克莫司”抗排斥反应治疗，2011年3月检测显示HBs Ag（356.90ng/ml）、HBeAg（22.39PEIU/ml）、抗-HBc阳性（7.40 S/CO），HBVDNA2.33×107IU/ml（7.367lg IU/ml），但肝功能正常，未治疗。此后定期复查肝功能、HBV标志物及腹部彩超等。2012年8月体检显示：肝功能异常（ALT 120U/L），HBVDNA载量为2.19×106IU/ml（6.340 lg IU/ml）。观察6个月后，即2013年2月查肝功能仍异常（ALT190U/L），HBV DNA载量为2.34×106IU/ml（6.369lg IU/ml），腹部彩超提示慢性肝病，排除其他肝炎病毒感染、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎等，诊断为“1.病毒性肝炎乙型慢性中度；2.肾移植术后”；当时肌酐清除率（CCr）为66ml/min，给予LAM（购自葛兰素史克公司）100mg/d抗病毒治疗。1个月后复查显示：肝功能ALT 66U/L，HBV DNA载量1.37×104IU/ml（4.1371g IU/ml）。半年后复查：肝功能ALT146U/L，HBV DNA载量8.80×106IU/ml（6.945lg IU/ml）；HBVP基因测序发现rt L180M、rt M204I阳性，考虑LAM耐药，换用ETV（购自中美上海施贵宝制药有限公司）1.0mg/d。3个月后复查：HBVDNA1.71×105IU/ml（5.233lg IU/ml），肝功能ALT150U/L，效果不佳，再换用TDF（购自葛兰素史克公司）300mg/d抗病毒治疗。1个月后复查：HBVDNA降至2.49×103IU/ml（3.396lg IU/ml）。3个月后复查：肝功能ALT 45U/L，HBV DNA水平低于100IU/ml。现已随访满24个月，患者肝功能处于正常范围，肌酐稳定于184～135μmol/L，CCr波动于52～71ml/min。目前仍在随访中。患者ALT、肌酐、HBV DNA水平变化情况见图1。
图1. 患者抗病毒治疗期间ALT、Cr、HBV DNA水平变化情况.
注：1：2013/2/18；2：2013/3/19；3：2013/10/7；4：2013/11/10；5：2014/1/5；6：2014/2/1；7：2014/4/14；8：2014/7/15；9：2014/10/11；10：2015/2/10；11：2015/3/28；12：2015/8/12；13：2015/11/19；14：2016/3/29；ALT：丙氨酸氨基转移酶；Cr：肌酐；HBV DNA：乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸；LAM：拉米夫定；ETV：恩替卡韦；TDF：替诺福韦酯
二、讨论
共价闭合环状DNA（ccc DNA）是HBV持续感染和乙型肝炎复发的关键。急性HBV感染恢复期虽可产生保护性抗体抗-HBs，但肝细胞核内的ccc DNA可存在数十年甚至终身[1]。当机体接受化疗或免疫抑制剂治疗时，可引起HBV重新再活动，导致肝细胞炎症损伤。目前，已有淋巴瘤患者接受利妥昔单克隆抗体或CHOP方案化疗前抗-HBs阳性、抗-HBc阴性，化疗后乙型肝炎复发，服用LAM抗病毒治疗的报道[2，3]。但对于术前抗-HBs阳性肾移植患者，术后免疫抑制剂治疗引起乙型肝炎复发的报道很少，仅德国报道过1例，并且无抗病毒治疗相关资料[4]。本例患者无乙型肝炎疫苗接种史，肾移植前抗-HBs阳性，抗-HBc阴性，肾移植术后抗排斥反应治疗1年，出现HBs Ag、HBeAg、抗-HBc阳性，病毒复制活跃，也说明HBV既往感染者，在使用免疫抑制剂治疗时，仍有HBV再激活风险。
有报道肾移植患者预防性服用LAM可有效抑制HBV复制，减少肝功能失代偿发生[5]；是肾移植乙型肝炎患者重要抗病毒药物，但是LAM耐药发生率高，rt204为最常见耐药位点，本例患者服用LAM8个月后出现病毒学反跳，P基因测序发现rt L180M、rt M204I耐药。ETV是耐药基因屏障高的药物之一，对肾脏病患者具有良好的安全性，但rt M204I位点突变可进一步促进ETV耐药发生，本例患者LAM耐药后序贯ETV治疗效果不佳，换用TDF抗病毒治疗，HBV DNA水平快速下降，至第三个月时低于检测下限，肝功能恢复正常，长期随访24个月，仍处于完全应答状态。TDF对LAM耐药、ETV疗效不佳的患者仍能获得满意疗效[6]。
肾移植乙型肝炎患者抗病毒药物选择需兼顾肾功能和抗病毒疗效。核苷（酸）类似物均通过肾脏排泄，肾损害时，需根据肌酐清除率调整核苷（酸）类似物的用量，本例患者病程中肌酐清除率≥50ml/min，因此，服用常规剂量抗病毒药物[7]。本病例分别采用LAM抗病毒治疗个8月，ETV治疗3个月，TDF治疗21个月，患者肌酐水平未发生明显变化，说明这并未对患者肾功能产生影响，与Shan等[8]报道的病例类似；韩国的研究也证实LAM耐药肾移植患者服用TDF抗病毒治疗是安全有效的[5]。TDF肾毒性不良发生率较低[9]；但目前对肾移植慢性乙型肝炎患者肾毒性的报道很少，因此，更多大样本的临床研究尚需进行。
总之，接受肾移植或其他原因使用免疫抑制剂治疗的患者，治疗前未接种过乙型肝炎疫苗而表现为抗-HBs阳性，治疗后仍需定期检测HBV病毒学标志物，必要时抗病毒治疗；肾移植慢性乙型肝炎初治患者最好选择高基因屏障低耐药的药物，如ETV等，以尽量降低发生耐药的可能性。
利益冲突
无
作者贡献声明
朱冬梅：收集病例资料并整理、撰写文章；钱梅云、柳龙根：参与临床病例诊治，提供思路；叶春艳：指导文章完成
参考文献
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