Abstract
目的
明确一线口服抗病毒药物富马酸丙酚替诺福韦（TAF）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）及恩替卡韦（ETV）治疗慢性乙型肝炎（CHB）的临床效果和脂质代谢、骨骼、肾脏的安全性。
方法
选择2010年2月至2022年11月河北医科大学第三医院中西医结合肝病科诊治的CHB 458例，分别采用TAF（175例）、TDF（124例）和ETV（159例）治疗，对比分析24、48周病毒学、生化学应答、肝脏硬度值（LSM）变化及骨骼、肾脏、血脂安全性。
结果
TAF、TDF、ETV治疗24、48周，HBV DNA载量分别较基线降低3.28、2.69、3.14log10IU/ml和3.28、2.83、3.65 log10IU/ml，均较基线显著降低，3组间比较，差异均有统计学意义，P值均＜0.001；完全病毒学应答率依次为73.95%、66.09%、67.19%和82.22%、72.48%、70.49%；低病毒血症发生率为16.67%、21.70%、23.08%，应答不佳率依次为1.11%、3.67%、4.10%；ALT复常率依次为64.00%、63.89%、67.96%和85.33%、80.56%、78.64%，各组间差异无统计学意义。TAF治疗48周患者LSM显著改善，P=0.022。随TDF治疗时间延长，血清磷水平逐渐降低，TAF治疗组肾脏、骨骼、磷代谢安全性好，未出现血脂异常及相关风险。
结论
一线抗乙型肝炎病毒药物的治疗效果存在一定差异，TAF治疗48周低病毒血症发生率最低，肾脏、骨骼及血脂安全性好。
Keywords: 慢性乙型肝炎, 疗效, 安全性, 富马酸丙酚替诺福韦, 富马酸替诺福韦二吡呋酯, 恩替卡韦
Abstract
Objective
To clarify the clinical efficacy of first-line oral antiviral drugs tenofovir alafenamide（TAF）, tenofovir disoproxil fumarate（TDF）, and entecavir（ETV）in the treatment of chronic hepatitis B（CHB）and their safety profiles with lipid, bone, and kidney metabolism.
Methods
458 CHB cases diagnosed and treated at the Department of Hepatology of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine of the Third Hospital of Hebei Medical University from February 2010 to November 2022 were selected. TAF（175 cases）, TDF（124 cases）, and ETV（159 cases）were used as therapies. At 24 and 48 weeks, the virology, biochemical response, changes in liver stiffness measurement（LSM）, and bone, kidney, and blood lipid metabolism safety profiles were compared and analyzed.
Results
After 24 and 48 weeks of TAF, TDF, and ETV therapy, HBV DNA load decreased by 3.28, 2.69, and 3.14 log10 IU/ml and 3.28, 2.83, and 3.65 log10 IU/ml, respectively, compared with the baseline, and the differences between the three groups were statistically significant, P＜0.001. The complete virological response rates were 73.95%, 66.09%, 67.19%, and 82.22%, 72.48%, and 70.49%, respectively. The incidence rates of low-level viremia were 16.67%, 21.70%, and 23.08%, while poor response rates were 1.11%, 3.67%, and 4.10%. ALT normalization rates were 64.00%, 63.89%, 67.96%, and 85.33%, 80.56%, 78.64%, respectively, and there was no statistically significant difference among the groups. LSM was significantly improved in patients treated with TAF for 48 weeks, P=0.022. Serum phosphorus level gradually decreased with the prolongation of TDF treatment. The TAF treatment group had a good safety profile for kidney, bone, and phosphorus metabolism, with no dyslipidemia or related occurrences of risk.
Conclusion
There are some differences in the therapeutic effects of first-line anti-HBV drugs. TAF has the lowest incidence of low-level viremia after 48 weeks of treatment and has a good safety profile in kidney, bone, and blood lipid metabolism.
Keywords: Chronic hepatitis B, Efficacy, Safety, Tenofovir alafenamide fumarate, Tenofovir disoproxil fumarate, Entecavir
随着慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）抗病毒药物的研发及广泛应用，长期抗病毒作用的获益逐渐被认可，近年世界卫生组织[1]及各国、各协会及学会指南[2, 3, 4, 5]已明确推荐恩替卡韦（entecavir, ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（fovir disoproxil fumarate, TDF）及富马酸丙酚替诺福韦（ofovir alafenamide fumarate, TAF）作为优先推荐的抗乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）药物，均获得了满意的治疗应答效果，在获得良好的抑制HBV复制、减缓疾病进展的同时，药物的安全性也备受关注。为进一步明确ETV、TDF和TAF临床应用中获益和可能的不良反应，我们选择基线特征匹配的CHB患者，对比分析一线核苷（酸）类似物的抗病毒疗效和安全性，以为指南推荐药物在临床应用中抗病毒方案的优化提供科学依据。
资料与方法
一、. 病例选择
依据中华医学会肝病学分会和感染病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[6]及2019年版[3]，选择2010年2月至2022年11月河北医科大学第三医院中西医结合肝病科门诊及住院CHB患者458例，年龄＞18岁，基线HBV标志物血清学、病毒学及血清生化学匹配、分别接受ETV、TDF、TAF治疗24周以上，其中，HBe Ag阳性279例，HBe Ag阴性179例。病例排除标准：（1）合并丙型肝炎病毒、艾滋病毒、戊型肝炎病毒感染；（2）合并酒精性肝病、自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病、药物性肝病等其他慢性肝病；（3）同时应用干扰素或其他核苷（酸）类似物治疗；（4）失代偿期肝硬化；（5）原发性肝癌及其他系统恶性肿瘤；（6）合并肾损伤及严重心血管、呼吸及内分泌等系统疾病的患者。
二、. 研究方法
1.抗病毒治疗药物选择及研究方案：TAF组（商品名：韦立得，吉利德科学公司；特立辉，山东齐鲁制药）、TDF组（商品名：韦瑞德，葛兰素史克公司；倍信，成都倍特药业）、ETV组（商品名：博路定，上海施贵宝公司；润众，正大天晴药业集团股份有限公司），均按说明书及指南推荐意见常规服用，观察治疗24周、48周的HBV病毒学、血清学及生化学及肝纤维化程度变化。
2.血清HBV标志物检测：HBs Ag，采用化学发光法（美国雅培公司全自动免疫分析仪，APCHⅠ TECT i2000sr）检测；HBV DNA载量，应用Anadas9850全自动核酸提纯及荧光PCR分析系统（厦门安普利生物工程有限公司）检测，检测下限20IU/ml；部分患者HBV DNA检测下限500 IU/ml（中山大学达安基因股份有限公司），不计入低病毒血症（low-level viremia, LLV）分析数据。对比分析TAF、TDF及ETV组患者病毒学应答情况，包括完全病毒学应答（complete virological response, CVR）、LLV和应答不佳情况。LLV定义为患者依从性良好的情况下，TAF、TDF或ETV治疗48周及以上，血清HBV DNA 20～2000 IU/ml，＞2000IU/ml者为应答不佳[7]。
3.肝脏生化学变化：血清白蛋白（Alb）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、总胆红素（TBil）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）。ALT复常率定义为ALT恢复正常的比率。ALT和AST正常参考值上限（ULN）=40U/L。
4.血脂、肾功能及钙磷代谢变化：总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、肌酐（CREA）、钙离子（Ca2+）、磷（P）采用Olympus AU 2700全自动生化学分析仪检测。估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, e GFR），应用慢性肾脏病流行病学协作公式（CKD-EPI）计算[8]。
5.肝脏硬度值（liver stiffness measurement, LSM）检测：采用肝脏瞬时弹性检测仪（Fibro Touch，无锡海斯凯尔有限公司），患者空腹，仰卧位，超声引导下选择右侧腋前线至腋中线第7、8或9肋间为检测点，连续有效检测10次，取中位数作为F值（k Pa），选择基线LSM≥6k Pa的患者分析抗病毒治疗24周及48周LSM的变化。
6.肝穿刺活组织学检查：经河北医科大学第三医院伦理委员会审查并通过，患者签署知情同意书，在床旁超声引导下行肝穿刺活组织学检查，肝组织标本经4%甲醛固定、石蜡包埋，5μm切片，HE及Masson染色，光学显微镜下观察肝组织病理学变化，确诊CHB及乙型肝炎肝硬化病例。
7.统计学方法：采用SPSS 25.0统计学软件进行统计分析，正态分布的计量资料用均数±标准差（
±s）描述，组间比较采用单因素ANOVA方差分析，组间两两比较采用最小显著性差异（least significant difference, LSD）检验；非正态分布的计量资料采用中位数及四分位数间距[M（P25～P75）]表示，组间比较采用秩和检验，组间两两比较用Kruskal-Wallis H检验。计数资料用数值（百分比）表示，采用x2检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。
结果
1.CHB患者人口统计学及基线特征：458例CHB患者，平均年龄37.00（31.00,47.00）岁（18～71岁），男310例，女148例，其中，TAF组175例（38.21%），TDF组124例（27.07%），ETV组159例（34.72%），年龄中位数依次为40、34、36岁，P＜0.001，TAF组年龄显著大于TDF及ETV组（P＜0.001,P=0.003）；ETV组男性患者74.84%，显著高于TAF组62.29%，P=0.014；3组患者基线肝脏生化学、血脂水平、肾功能及钙磷水平、HBsAg及HBV DNA载量及LSM差异均无统计学意义，表1和图1。
表1. TAF、TDF、ETV治疗患者的基线特征.
| 项目 | TAF 组（ n =175 ） | TDF 组（ n =124 ） | ETV 组（ n =159 ） | F / Z / χ 2 值 | P 值 |
|---|---|---|---|---|---|
| 年龄（岁） | 40.00（35.00~52.00） | 34.00（28.00~42.00） | 36.00（30.00~46.00） | 29.006 | < 0.001 |
| 性别（男/女） | 109/66（男62.29%） | 82/42（男66.13%） | 119/40（男74.84%） | 6.194 | 0.045 |
| HBeAg阳性（%） | 61.14 | 64.52 | 57.86 | 1.302 | 0.522 |
| 肝硬化（%） | 6.86 | 7.26 | 5.66 | 0.334 | 0.846 |
| 初治（%） | 64.57 | 70.16 | 76.10 | 5.282 | 0.071 |
| HBsAg（log10 IU/ml） | 3.68（3.18，4.25） | 3.89（3.38，4.18） | 3.64（3.28，3.87） | 4.445 | 0.108 |
| HBV DNA（log10 IU/ml） | 4.58（2.63，7.08） | 4.13（2.57，6.63） | 4.95（3.38，6.33） | 1.947 | 0.378 |
| LSM（kpa） | 7.24（5.10，10.77） | 6.50（4.45，10.65） | 7.82（5.86，11.09） | 3.095 | 0.213 |
| Alb（g/L） | 46.28（43.66，48.24） | 46.63（43.78，49.39） | 45.30（42.85，48.93） | 3.889 | 0.143 |
| ALT（U/L） | 43.00（31.00，71.75） | 49.00（29.30, 102.25） | 50.50（32.25，94.50） | 2.057 | 0.358 |
| AST（U/L） | 36.00（27.00，53.00） | 33.50（24.00，50.75） | 36.00（26.00，57.50） | 2.479 | 0.290 |
| TBil（µmol/L） | 16.32（12.70，21.37） | 14.31（11.39，19.86） | 15.30（12.43，20.23） | 5.019 | 0.081 |
| GGT（U/L） | 31.00（21.00，56.00） | 30.00（19.00，44.00） | 34.00（21.00，56.00） | 4.629 | 0.099 |
| eGFR [ml·min-1·（1.73 m2）-1] | 112.34（100.12，121.35） | 111.24（99.74，120.23） | 109.50（100.85，120.21） | 0.801 | 0.670 |
| CREA（µmol/L） | 69.69（58.11，80.38） | 67.57（55.00，75.00） | 69.50（57.93，78.00） | 3.300 | 0.192 |
| 血Ca2+（mmol/L） | 2.38±0.13 | 2.41±0.11 | 2.41±0.13 | 1.027 | 0.362 |
| 血P（mmol/L） | 1.18（1.06，1.28） | 1.11（1.01，1.23） | 1.19（1.05，1.27） | 3.018 | 0.221 |
| TC（mmol/L） | 4.60（4.04，5.28） | 4.31（3.78，4.97） | 4.25（3.77，4.89） | 5.379 | 0.068 |
| TG（mmol/L） | 1.24（0.88，1.98） | 1.21（0.82，1.80） | 1.23（0.99，1.59） | 1.131 | 0.568 |
| HDL-C（mmol/L） | 1.27（1.09，1.45） | 1.22（0.95，1.44） | 1.13（0.95，1.39） | 4.148 | 0.126 |
| LDL-C（mmol/L） | 2.75（2.22，3.43） | 2.49（2.12，3.01） | 2.53（2.12，3.26） | 3.931 | 0.140 |
注：TAF：富马酸丙酚替诺福韦；TDF：富马酸替诺福韦二吡呋酯；ETV：恩替卡韦；HBsAg：乙型肝炎表面抗原；HBV：乙型肝炎病毒；LSM：肝脏硬度值；Alb：白蛋白；ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶；TBil：总胆红素；GGT：γ-谷氨酰转移酶；eGFR：估算肾小球滤过率；CREA：血清肌酐；Ca2+：血清钙离子；P：血清磷离子；TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白；LDL-C：低密度脂蛋白
图1. 458例CHB患者ETV、TDF及TAF治疗比率.
注：TAF：富马酸丙酚替诺福韦；TDF：富马酸替诺福韦二吡呋酯；ETV：恩替卡韦
2.TAF、TDF和ETV治疗24、48周，HBV DNA载量及HBsAg水平变化：TAF、TDF、ETV治疗24、48周CVR分别为：73.95%、66.09%, 67.19%、82.22%,72.48%、70.49%；24、48周HBV DNA载量分别较基线降低3.28、2.69、3.14 log10 IU/ml和3.28、2.83、3.65log10IU/ml，均较基线显著降低，3组间差异有统计学意义，P均＜0.001。TAF、TDF、ETV治疗组LLV发生率依次为16.67%、21.70%和23.08%，应答不佳率依次为1.11%、3.67%、4.10%，见表2。经抗病毒治疗48周，TAF、TDF组HBsAg水平显著降低，P值均＜0.05。
表2. 患者在TAF、TDF、ETV治疗前后病毒学指标变化.
| 治疗时间（周） | TAF 组（ n =175 ） | TDF 组（ n =124 ） | ETV 组（ n =159 ） | Z / χ 2 | P 值 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| HBsAg（log10 IU/ml） | 基线 | 3.68（3.18，4.25） | 3.89（3.38，4.18） | 3.64（3.28，3.87） | 4.445 | 0.108 |
| 24 | 3.46（2.81，4.03） | 3.62（3.16，3.88） | 3.59（3.21，3.79） | 1.476 | 0.478 | |
| 48 | 3.29（2.89，3.88）a | 3.41（2.91，3.78）a | 3.54（3.18，3.77） | 0.551 | 0.759 | |
| Z | 9.569 | 17.739 | 3.024 | |||
| P | 0.008 | < 0.001 | 0.22 | |||
| HBV DNA（log10 IU/ml） | 基线 | 4.58（2.63，7.08） | 4.13（2.57，6.63） | 4.95（3.38，6.33） | 1.947 | 0.378 |
| 24 | 1.30（1.30，1.43）a | 1.44（1.30，2.56）ab | 1.81（1.30，2.70）ab | 23.518 | < 0.001 | |
| 48 | 1.30（1.30，1.30）a | 1.30（1.30，1.67）ac | 1.30（1.30，2.70）abd | 26.347 | < 0.001 | |
| Z | 223.109 | 145.592 | 194.318 | |||
| P | < 0.001 | < 0.001 | < 0.001 | |||
| CVR | 24 | 73.95%（88/119） | 66.09%（76/115） | 67.19%（86/128） | 2.017 | 0.365 |
| 48 | 82.22%（74/90） | 72.48%（79/109） | 70.49%（86/122） | 4.086 | 0.13 | |
| LLV | 48 | 16.67%（15/90） | 21.70%（23/106） | 23.08%（21/91） | 1.272 | 0.529 |
注：TAF：富马酸丙酚替诺福韦；TDF：富马酸替诺福韦二吡呋酯；ETV：恩替卡韦；HBV：乙型肝炎病毒；HBsAg：乙型肝炎表面抗原；CVR：完全病毒学应答；LLV：低病毒血症；a： P < 0.001，对比基线；b： P < 0.001，与TAF组比较；c： P < 0.001，与24周比较；d： P < 0.001，与TDF组比较
3.TAF、TDF和ETV治疗24周、48周，肝脏生化学应答：随着抗病毒治疗时间延长及获得病毒学应答，各组患者血清ALT、AST与GGT水平均显著降低，TAF组TBil水平、TDF、ETV组Alb水平均较基线明显改善。治疗24周TAF组ALT水平降低显著优于TDF组，P=0.018；而TDF治疗48周GGT改善优于ETV组，P=0.001。治疗24、48周ALT复常率，TAF、TDF及ETV组分别为：64.00%、63.89%,67.96%、85.33%,80.56%、78.64%，差异均无统计学意义，提示一线抗病毒药物在实现有效抗HBV治疗基础上均可实现良好的生化学复常，见表3。
表3. TAF、TDF、ETV治疗前后CHB患者肝脏生化学及LSM变化.
| 治疗时间（周） | TAF 组（ n =175 ） | TDF 组（ n =124 ） | ETV 组（ n =159 ） | Z / χ 2 | P 值 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Alb（g/L） | 基线 | 46.28（43.66~48.24） | 46.63（43.78~49.39） | 45.30（42.85~48.93） | 3.889 | 0.143 |
| 24 | 47.09（44.57，48.83） | 47.73（45.80，49.83）a | 47.00（45.00，49.42）a | 4.771 | 0.092 | |
| 48 | 47.12（45.02，48.93） | 47.53（45.93，49.88）a | 46.78（44.73，48.90）a | 4.738 | 0.094 | |
| Z | 5.639 | 7.914 | 14.71 | |||
| P | 0.060 | 0.019 | 0.001 | |||
| ALT（U/L） | 基线 | 43.00（31.00，71.75） | 49.00（29.30，102.25） | 50.50（32.25，94.50） | 2.057 | 0.358 |
| 24 | 25.00（17.00，38.75）a | 31.00（21.00，43.00）ab | 27.00（18.00，38.00）a | 8.394 | 0.015 | |
| 48 | 25.00（19.75，36.25）a | 29.00（19.00，38.00）a | 24.00（17.00，38.00）a | 1.969 | 0.374 | |
| Z | 78.807 | 47.268 | 83.051 | |||
| P | < 0.001 | < 0.001 | < 0.001 | |||
| ALT复常率 | 24 | 64.00%（48/75） | 63.89%（46/72） | 67.96%（70/103） | 0.433 | 0.805 |
| 48 | 85.33%（64/75） | 80.56%（58/72） | 78.64%（81/103） | 1.301 | 0.522 | |
| AST（U/L） | 基线 | 36.00（27.00，53.00） | 33.50（24.00，50.75） | 36.00（26.00，57.50） | 2.479 | 0.290 |
| 24 | 23.00（20.00，30.00）a | 25.00（20.00，32.00）a | 24.00（20.00，30.00）a | 2.363 | 0.307 | |
| 48 | 22.50（20.00，27.00）a | 23.00（19.00，28.00）a | 22.00（18.00，27.50）a | 0.489 | 0.783 | |
| Z | 90.011 | 44.447 | 86.748 | |||
| P | < 0.001 | < 0.001 | < 0.001 | |||
| TBil（μmol/L） | 基线 | 16.32（12.70，21.37） | 14.31（11.39，19.86） | 15.30（12.43，20.23） | 5.019 | 0.081 |
| 24 | 15.05（12.58，17.71） | 14.39（11.45，18.80） | 14.43（10.70，19.53） | 0.406 | 0.816 | |
| 48 | 14.34（12.10，16.81）a | 13.98（10.88，17.92） | 14.00（11.34，18.50） | 1.059 | 0.589 | |
| Z | 11.95 | 1.116 | 4.396 | |||
| P | 0.003 | 0.572 | 0.111 | |||
| GGT（U/L） | 基线 | 31.00（21.00，56.00） | 30.00（19.00，44.00） | 34.00（21.00，56.00） | 4.629 | 0.099 |
| 24 | 21.00（16.00，34.00）a | 20.00（15.00，34.00）a | 24.00（17.00，34.00）a | 2.790 | 0.248 | |
| 48 | 20.00（15.00，32.00）a | 17.00（13.00，27.75）a | 24.00（17.00，32.50）ac | 12.856 | 0.002 | |
| Z | 36.033 | 29.316 | 24.546 | |||
| P | < 0.001 | < 0.001 | < 0.001 | |||
| LSM（kPa） | 基线 | 9.31（7.60，12.60） | 8.60（7.10，12.91） | 8.70（7.30，12.98） | 0.664 | 0.717 |
| 24 | 6.22（3.06，12.96） | 7.47（5.03，10.57） | 8.94（6.00，14.65） | 1.343 | 0.511 | |
| 48 | 5.10（4.35，8.55）a | 7.30（4.50，10.90） | 8.35（5.50，13.28） | 2.920 | 0.232 | |
| Z | 8.799 | 5.273 | 0.592 | |||
| P | 0.012 | 0.072 | 0.744 |
注：TAF：富马酸丙酚替诺福韦；TDF：富马酸替诺福韦二吡呋酯；ETV：恩替卡韦；Alb：白蛋白；ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶；TBil：总胆红素；GGT：γ-谷氨酰转移酶；LSM：肝脏硬度值；a： P < 0.001，与比基线比较；b： P < 0.001，与TAF组比较；c： P < 0.001，与TDF组比较
4.TAF、TDF和ETV治疗24、48周，抗病毒治疗改善肝纤维化：抗病毒治疗前后LSM分析显示，TAF、TDF、ETV治疗48周LSM分别降低4.21、1.30和0.35kPa，TAF治疗48周显著降低LSM水平，与基线相比P=0.022，TDF及ETV组LSM变化不显著，见表3。
5.TAF、TDF和ETV治疗48周血脂水平变化：TAF、TDF、ETV对血脂均有一定的的影响，变化幅度约为0～0.33mmol/L，差异均无统计学意义。其中，TAF治疗24周血清TC、TG轻度上升，之后呈下降趋势，至48周较基线升高分别为0.11mmol/L及0.02mmol/L；TDF治疗组TC呈逐步降低趋势，48周较基线降低0.24mmol/L，而TG在轻度上升后逐步下降，至48周降低0.23 mmol/L，TAF与TDF治疗48周TC水平分别为4.71mmol/L和4.07mmol/L,P=0.031,TG、HDL-C及LDL-C差异均无统计学意义。ETV治疗患者血脂各项指标无明显变化。
6.肾功能及钙磷代谢变化：肾脏安全性分析经24至48周治疗，TDF组血清肌酐水平上升，eGFR降低，P=0.041、P＜0.001；TAF组及ETV治疗组均维持稳定，48周时TAF组eGFR显著高于TDF及ETV,P＜0.001、P=0.015。血清钙、磷水平分析显示，治疗24及48周，3组间血磷水平差异有统计学意义，TAF显著高于TDF及ETV组，P＜0.001、P=0.001及P＜0.001、P=0.002, TDF及ETV组随治疗时间延长血钙、磷水平逐渐降低，尤以TDF组明显，见图2。
图2. TAF、TDF、ETV组患者在治疗前后血脂、肾功能变化.
注：TAF：富马酸丙酚替诺福韦；TDF：富马酸替诺福韦二吡呋酯；ETV：恩替卡韦；eGFR：估算肾小球滤过率；CREA：血清肌酐；TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白；LDL-C：低密度脂蛋白；A：3组患者在基线、24、48周eGFR变化；B：3组患者在基线、24、48周CREA变化；C：3组患者在基线、24、48周TC变化；D：3组患者在基线、24、48周TG变化；E；3组患者在基线、24、48周HDL-C变化；F：3组患者在基线、24、48周LDL-C变化；a：P＜0.05，与TAF组比较差异有统计学意义；b：P＜0.05，与TDF组比较差异有统计学意义
讨论
自1999年10月拉米夫定在我国上市及应用，长期NAs抗病毒治疗一直为慢性HBV感染人群的首要治疗手段，在多种NAs应用过程中，药物的安全性包括耐药的发生、肌酶的增高、肾脏及骨骼安全性问题的发现，促进新型抗病毒药物的研发与更迭，由于拉米夫定及替比夫定高耐药率及/或肌炎等不良影响，已不被指南推荐，TAF、TDF及ETV的临床应用份额也随着药物抗病毒效果及安全性的不同发生变化，特别是我国现存HBV感染人群年龄逐步增长，合理选择抗病毒药物及方案、及时发现及处理可能的不良反应，是保障有效治疗和长期获益的关键。2018年11月TAF在中国上市及应用于临床，为具有骨骼及肾脏安全性风险的人群提供了新的抗病毒选择，在获得良好抗病毒效果及骨骼、肾脏安全性的同时，其对血脂的影响受到关注。
作者团队针对上述问题，开展真实世界临床观察及对比研究，选择基线生化学、血清学、病毒学及肝纤维化程度匹配的CHB人群，平均年龄37.00（31.00～47.00）岁，TAF治疗组患者年龄显著高于TDF及ETV组，中位年龄依次为40、34及36岁，用药人群年龄的差异可能与临床选择药物安全性，与长期用药需要考虑肾脏与骨骼安全性有一定关系。男女之比约为2:1，提示我国CHB患病人群男性为多，尤其青年男性为多，ETV组74.84%为男性，高于其余2组，可能与ETV上市较早及部分患者倾向选择价格低廉的国产集采药物有关。随着治疗时间的延长，各组病毒学应答率均逐渐升高，经TAF、TDF及ETV治疗24及48周，病毒学应答率达73.95%、66.09%、67.19%和82.22%、72.48%、70.49%，以TAF治疗组应答率最高，48周达82.22%，HBsAg水平变化以TAF、TDF治疗48周显著降低，P=0.013及P＜0.001[9]。生化学应答率呈现一致的趋势，治疗48周ALT复常率TAF组85.33%、TDF组80.56%、ETV组78.64%，3组间差异无统计学意义，有待进一步扩大病例数研究[10, 11]。上述结果提示，我国成人慢性乙型肝炎采用一线NAs治疗48周以上可获得约70%～82%病毒学应答率，尤以TAF治疗病毒学应答率为高，伴随肝脏炎症逐步缓解，ALT及AST、GGT及TBil等生化学指标逐步复常，可实现降低肝纤维化发生及疾病进展的风险。
研究证实，LLV可增加CHB患者肝纤维化进展、发生肝硬化及肝细胞癌的风险[12]。我们对采用精准检测（HBV DNA检测下限20IU/ml）病例的分析结果显示，CHB患者接受TAF、TDF、ETV治疗48周，LLV发生率依次为16.67%、21.70%和23.08%，进一步证实TAF的强效、快速抑制HBV DNA复制效果，该部分人群应结合患者首选药物，进一步优化治疗方案。中华医学会肝病学分会发布《关于扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家意见》[13]，建议正在接受抗病毒治疗的CHB患者，应采用高灵敏实时定量PCR检测HBV DNA（检测下限为10～20IU/ml），抗病毒治疗1年以上低病毒血症的CHB患者，建议换用或加用强效低耐药核苷类似物治疗，或者联合聚乙二醇干扰素治疗。
为了进一步证实长期抗病毒治疗可减轻或逆转肝纤维化，我们选择基线LSM≥6kPa人群对比分析，结果证实，TAF治疗至48周时LSM降低4.21 kPa（P=0.022），而TDF及ETV组LSM无显著变化。TAF快速改善肝纤维化的效果考虑与TAF小剂量、低血浆浓度、高细胞内浓度、强效、快速抑制HBV DNA复制有关，包括高病毒学应答率、高ALT复常率及低LLV发生率等治疗应答有关[14]。
慢性乙型肝炎抗病毒治疗过程中，在获得治疗应答的同时，尚须关注药物治疗的安全性。针对近年来关于TAF对血脂影响的热点问题，我们分析了TAF、TDF、ETV治疗24、48周血脂水平的变化，结果显示，3种一线药物治疗前后血清胆固醇及甘油三酯水平波动幅度仅为0～0.33mmol/L，差异均无统计学意义。TA F治疗24周前TC、TG呈上升趋势，24周后逐渐回复至接近基线水平，至48周TC、TG分别较基线升高0.11mmol/L及0.02 mmol/L；TDF治疗组血清TC、TG呈下降趋势，至48周分别降低0.24和0.23mmol/L；TAF及TDF组HDL-C、LDL-C及ETV治疗组各种血脂指标均无显著变化。TA F、TDF和ETV治疗48周TC水平分别为4.71、4.07和4.38mmol/L,P= 0.031；TG水平依次为1.26、0.98和1.20mmol/L；HDL-C为1.20、1.17和1.14mmol/L；LDL-C为2.79、2.42和2.69mmol/L。依据《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》[15]，合适血脂水平依次为TC＜5.20mmol/L、TG＜1.70mmol/L、HDL-C≥1.00mmol/L,LDL-C＜3.40mmol/L,上述患者的血脂虽有波动，但均符合合适血脂水平，未出现血脂异常及相关风险。
通过临床试验及真实世界研究均已证实了核苷（酸）类似物的强效抗病毒效果，但由于TDF的肾脏及骨骼安全性问题，TA F为分子结构优化、肾脏及骨骼安全性改善的新一代核苷酸类似物。我们的研究结果显示，TA F及ETV治疗24至48周患者血清肌酐及eGFR持续稳定，TDF组血清肌酐水平上升（P=0.041）、eGFR降低（P＜0.001），TAF组eGFR水平显著高于TDF及ETV组，P＜0.001、P=0 .015。血清钙、磷水平分析显示，TA F、TDF及ETV治疗24、48周，各组血钙均无显著变化。TAF组血磷水平显著高于TDF、ETV组（P＜0.001、P=0.002），随着TDF及ETV治疗时间延长，血钙、血磷水平均有一定程度降低，尤以TDF治疗48周血磷降低明显（对比基线，P=0.032）。上述研究进一步证实TAF的肾脏及骨骼安全性，为临床抗病毒药物的安全性选择提供了参考依据。
综上所述，一线HBV药物TAF、TDF及ETV的治疗效果存在一定差异，TAF治疗48周LLV发生率最低，肾脏、骨骼及血脂安全性好。为提供更加精准的治疗方案选择，将进一步延长疗程及随访研究。
引用本文：
常楚笛，董晨，赵素贤，等.慢性乙型肝炎一线抗病毒药物治疗效果及其安全性的真实世界研究[J].中华肝脏病杂志，2023,31（8）:855-861.DOI:10.3760/cmaj.cn501113-20230322-00124.
利益冲突
所有作者均声明不存在利益冲突
作者贡献声明
常楚笛：实施研究、采集及分析数据、撰写论文；董晨、赵素贤、苑喜微、张潇潇、赵丹丹、豆瑶：分析数据、协助论文撰写；南月敏：指导研究设计及论文撰写
Funding Statement
基金项目：2019年河北省重点研发计划项目（19277779D）;河北省引进国外智力项目
Fund program: The Key Research and Development Program of Hebei Province（19277779D）；The Program of Introduce International Intelligence of Hebei Province
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