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. 2023 Apr 20;31(4):401–407. [Article in Chinese] doi: 10.3760/cma.j.cn501113-20210510-00229

Y-box结合蛋白1通过细胞外调节蛋白激酶信号通路介导肝癌细胞对索拉非尼耐药

Y-box-binding protein 1 mediates sorafenib resistance via the extracellular signal regulated-protein kinase pathway in hepatoma cells

Liu Ting 1, Xie Xiaoli 1, Chen Shengxiong 1, Wang Yijun 1, Jiang Huiqing 1,通信作者：
Editor: 朱 红梅
PMCID: PMC12814741  PMID: 37248979

Abstract

Objective

To investigate the effect and possible mechanism of Y-box-binding protein 1 (YB-1) on sorafenib resistance in hepatoma cells.

Methods

Lentiviralvectors with YB-1 overexpression and knockdown were constructed, respectively, to stimulate human hepatoma celllines (HepG2 and Huh7) alone or in combination with sorafenib.The overexpression part of the experiment was divided into four groups: overexpression control group (Lv-NC), YB-1 overexpression group (Lv-YB-1), overexpression control combined with sorafenib resistance group (Lv-NC+sorafenib),YB-1 overexpression combined with sorafenib resistance group (Lv-YB-1+ sorafenib). The knockdown part of the experiment was also divided into four groups: knockdown control group (Lv-sh NC), YB-1 knockdown group (Lv-sh YB-1), knockdown control combined with sorafenib resistance group (Lv-sh NC+ sorafenib), YB-1 knockdown combined with sorafenib resistance group (Lv-sh YB-1+ sorafenib). The occurrence of cell apoptosis was detected by TUNEL. The protein expression levels of phosphorylated (p)-ERK and ERK, key proteins in the extracellular regulatory protein kinase (ERK) signaling pathway, were detected by Western blot and quantified by Image J software. Subcutaneous tumorigenesis experiments were performed in nude mice. The effect of YB-1 on the efficacy of sorafenib was verified in vivo. The comparison between the two sets of data was carried out by an independent sample t-test. One-way ANOVA was used for comparisons between the three groups of data above.

Results

Sorafenib had accelerated the occurrence of apoptosis in hepatoma cells, while YB-1 overexpression had inhibited cell apoptosis, and at the same time also inhibited the apoptosis-accelerating impact of sorafenib. On the contrary, YB-1 knockdown accelerated cell apoptosis and amplified the induction effect of sorafenib on apoptosis. Furthermore, sorafenib resistance had down-regulated p-ERK levels (HepG2: Lv-NC 0.685±0.143, Lv-NC+sorafenib 0.315±0.168, P＜0.05; Huh7: Lv-NC 0.576±0.078, Lv-NC+sorafenib 0.150±0.131, P＜0.01), whereas YB-1 overexpression had inhibited sorafenib resistance p-ERK reduction (HepG2: Lv-NC+sorafenib 0.315±0.168, Lv-YB-1+sorafenib 0.688±0.042, P＜0.05; Huh7: Lv-NC+sorafenib 0.150±0.131, Lv-YB-1+sorafenib 0.553±0.041, P＜0.05). YB-1 knockdown further increased sorafenib-induced p-ERK downregulation (HepG2: Lv-sh NC+sorafenib 0.911±0.252, Lv-sh YB-1+sorafenib 0.500 ± 0.201, P＜0.05; Huh7: Lv-sh NC+sorafenib 0.577±0.082, Lv-sh YB-1+sorafenib 0.350±0.143, P＜0.05), which was further verified in naked mice (Lv-sh NC+sorafenib 0.812±0 .279, Lv-sh YB-1+sorafenib 0.352±0.109, P＜0.05).

Conclusion

YB-1 mediates the occurrence of sorafenib resistance via the ERK signaling pathway in hepatoma cells.

Keywords: Hepatocellular carcinoma, Extracellular regulated protein kinases, Sorafenib, Drug resistance, Y-box binding protein 1

原发性肝癌是我国第4位常见的恶性肿瘤，在肿瘤致死病因中排在第2位，其中肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）约占75%～85%[1,2]。索拉非尼（sorafenib）可阻断由RAF/MEK/细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases, ERK）介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖[3,4,5]，中晚期HCC患者应用后具有明确的生存获益[6,7]。大多数HCC患者在确诊时已是中晚期[8]，而索拉非尼的耐药率也在逐渐增加，但是目前鲜见索拉非尼耐药的预测性分子标志物，因此，耐药基因的研究对晚期HCC患者的治疗具有重要意义。

Y-box结合蛋白1（Y-box binding protein 1, YB-1）是由324个氨基酸构成的相对分子质量为3.59×105的多功能蛋白[9]。目前关于YB-1与耐药性的相关研究越来越多，如YB-1在乳腺癌、肾癌、结直肠癌等多种癌症中通过激活多药耐药基因的表达而与耐药性密切相关[10]；YB-1在肝癌细胞中的表达显著增加，并且与多柔比星的耐药性显著相关[11]；YB-1高表达会降低顺铂对非小细胞肺癌的敏感性[12]；整合素β8通过YB-1依赖的信号通路增强膀胱癌对丝裂霉素C、羟基喜树碱的耐药性[13]；YB-1通过靶向主要拱顶蛋白激活Akt信号通路、促进上皮间质转化的发生，进而促进肺腺癌细胞对吉非替尼耐药[14]。但是目前关于YB-1在肝癌细胞中索拉非尼耐药的具体作用及其机制尚不明确，因此，本研究旨在阐明YB-1在介导肝癌细胞对索拉非尼耐药中的作用，并进一步探讨YB-1介导索拉非尼耐药的具体分子机制。

资料与方法

1.细胞株和主要试剂：人肝癌细胞株（HepG2、Huh7）购自中国科学院上海细胞库。DMEM培养基购自美国Gibco公司，胎牛血清（foetal bovine serum, FBS）购自美国Hyclone公司。插入过表达YB-1的慢病毒载体序列为Gene ID 4904的编码序列全长975bp，空载体慢病毒及过表达YB-1的慢病毒（分别为Lv-NC、Lv-YB-1）委托上海吉玛制药技术有限公司合成。筛选得到能有效敲低YB-1的sh RNA序列为：5′-CCACGCAATTACCGCAAA-3′，后续委托上海吉玛制药技术有限公司合成对照组慢病毒及敲低YB-1的慢病毒（分别为Lv-sh NC、Lv-sh YB-1）。索拉非尼购自美国MCE公司，RIPA裂解液由我们自行配制[50mmol/L三羟甲基氨基甲烷、1 mmol/L乙二胺四乙酸、150mmol/L氯化钠、0.1%十二烷基硫酸钠（sodium dodecyl sulfate, SDS）、1%曲拉通X-100、1%脱氧胆酸钠、1mmol/L苯甲基磺酰氟]，Bradford蛋白浓度测定试剂盒及一步法末端脱氧核苷酸转移酶介导的脱氧三磷酸尿苷缺口末端标记（terminal deoxynucleotidy transferrase UTP-nick end labeling, TUNEL）细胞凋亡检测试剂盒（红色荧光）均购自上海碧云天生物技术有限公司，磷酸化（p）-ERK、ERK抗体购自沈阳万类生物科技有限公司，甘油醛-3-磷酸脱氢酶（glyceraldehyde phosphate dehydrogenase, GAPDH）抗体购自上海Abways公司。

2.细胞培养：将肝癌细胞株从液氮罐中取出进行复苏，复苏后用含10%FBS的DMEM培养基于37℃、5%CO2的培养箱中培养。选取对数生长期细胞，0.25%胰酶消化制成单细胞悬液，以适当的密度接种于细胞培养板中培养。第二天待细胞贴壁后，进行过表达及敲低YB-1慢病毒感染，24h后开始用嘌呤霉素进行抗性筛选，筛选2周后收集各组细胞，提取细胞蛋白进行蛋白质印迹（western blot）实验检测过表达及敲低效率。过表达部分实验共计分为4组：过表达对照组（Lv-NC）、YB-1过表达组（Lv-YB-1）、过表达对照联合索拉非尼孵育组（Lv-NC+sorafenib）、YB-1过表达联合索拉非尼孵育组（Lv-YB-1+sorafenib）。敲低部分实验共计分为4组：敲低对照组（Lv-sh NC）、YB-1敲低组（Lv-sh YB-1）、敲低对照联合索拉非尼孵育组（Lv-sh NC+sorafenib）、YB-1敲低联合索拉非尼孵育组（Lv-sh YB-1+sorafenib）。根据预定的实验分组，将感染后的细胞以适当的密度接种于细胞培养瓶或预先放置了1cm×1cm盖玻片的细胞培养板中培养，在索拉非尼刺激组的HepG2、Huh7细胞中分别加入含5μmol/L、2.5μmol/L索拉非尼的无血清DMEM培养基，培养24h；相应的对照组中加入等量的二甲基亚砜孵育。根据后续的实验需要收集细胞，对细胞爬片进行TUNEL染色，提取细胞蛋白进行Western blot检测。

3.TUNEL染色：将细胞爬片用磷酸盐缓冲液（phosphate buffer saline, PBS）洗3次，4%多聚甲醛固定细胞30min；PBS洗3次，0.3%曲拉通X-100通透5min；PBS洗3次，在每个样品上滴加50μl TUNEL染色液（Td T酶1 μl，荧光标记液49μl），于37℃避光孵育60min；PBS洗3次，用抗荧光淬灭封片剂封片后在共聚焦显微镜下进行观察、拍照，呈现红色荧光的即为发生凋亡的细胞。

4.Western blot分析：用RIPA裂解液在冰上裂解细胞30min提取细胞总蛋白，采用Bradford蛋白浓度测定试剂盒进行蛋白质定量，每个样本取100μg蛋白上样。用10%SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳分离蛋白质，采用湿转恒流300m A、100 min将蛋白质转至聚偏二氟乙烯（polyvinylidene difluoride, PVDF）膜上，以5%脱脂奶粉在室温下封闭1h；加入第一抗体[p-ERK（1∶200）、ERK（1∶300）]于4℃孵育过夜；次日将PVDF膜充分洗涤后加入相应的第二抗体，在室温孵育1h，充分洗涤后进行扫描显影。以GAPDH（1∶1000）作为内参照。

5.裸鼠皮下成瘤实验：4～6周龄、16～20g、雄性BALB/c裸鼠24只，随机分为4组：Lv-sh NC组、Lv-sh YB-1组、Lv-sh NC+sorafenib组、Lv-sh YB-1+sorafenib组，每组6只。每只裸鼠均在右侧腋下皮肤注射2×106个Huh7细胞以构建裸鼠皮下成瘤模型。每2d测量肿瘤的体积和质量，肿瘤体积=（长×宽2）/2。当肿瘤平均体积达到约100 mm3时，Lv-sh NC+sorafenib组和Lv-sh YB-1+sorafenib组的裸鼠开始给予索拉非尼灌胃，30mg·kg-1·d-1，连续14d。造模结束后处死裸鼠，收集各组的瘤组织进行western blot分析。

6.统计学方法：应用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，数据以均数±标准差Inline graphic表示，2组数据之间的比较采用独立样本t检验；3组及以上数据间的比较应用单因素方差分析，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

结果

1.成功构建过表达及敲低YB-1的慢病毒：感染过表达YB-1的慢病毒后，Western blot结果显示YB-1的蛋白表达水平在感染Lv-YB-1的HepG2及Huh7细胞中分别升高了2.059、1.958倍（P＜0.05，图1）。此外，与感染含无关对照序列慢病毒载体（Lv-sh NC）的细胞相比，感染Lv-sh YB-1的HepG2、Huh7细胞中YB-1蛋白分别降低了61.4%、54.6%（P＜0.05，图1）。表明Lv-YB-1及Lv-sh YB-1在HepG2和Huh7肝癌细胞中分别成功地过表达及抑制了YB-1的表达。

图1. 肝癌细胞中YB-1过表达及敲低效率的检测.

图1

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注：1：Lv-NC；2：Lv-YB-1；3：Lv-sh NC；4：Lv-sh YB-1；YB-1：Y-box结合蛋白1；GAPDH：甘油醛-3-磷酸脱氢酶；Lv：慢病毒；Lv-NC：过表达对照组；Lv-YB-1：过表达YB-1组；Lv-sh NC：敲低对照组；Lv-sh YB-1：敲低YB-1组；A：western blot法检测HepG2细胞中YB-1过表达及敲低的效率；B：western blot法检测Huh7细胞中YB-1过表达及敲低的效率；a：P＜0.05

2.YB-1介导肝癌细胞对索拉非尼耐药的发生：TUNEL染色结果显示索拉非尼刺激组较未刺激组细胞凋亡数明显增加，表明索拉非尼可诱导肝癌细胞凋亡；过表达YB-1组的细胞凋亡数较空载体感染组明显减少；并且与空载体感染组给予索拉非尼刺激的细胞相比，在Huh7细胞中过表达YB-1后，再用索拉非尼刺激，细胞凋亡数减少（图2）。相反，敲低YB-1后的细胞凋亡数增加，再用索拉非尼刺激，凋亡细胞进一步增加（图3）。这些结果表明YB-1在肝癌细胞中可抵抗索拉非尼诱导的细胞凋亡，进而介导肝癌细胞对索拉非尼的耐药。

图2. 过表达YB-1对索拉非尼诱导的细胞凋亡的影响TUNEL×100.

图2

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注：YB-1：Y-box结合蛋白1；Lv：慢病毒；Lv-NC：过表达对照组；Lv-YB-1：过表达YB-1组；DAPI：4'，6-二脒基-2-苯基吲哚；TUNEL：末端脱氧核苷酸转移酶介导的脱氧三磷酸尿苷缺口末端标记

图3. 敲低YB-1对索拉非尼诱导的细胞凋亡的影响TUNEL×100.

图3

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注：YB-1：Y-box结合蛋白1；Lv：慢病毒；Lv-sh NC：敲低对照组；Lv-sh YB-1：敲低YB-1组；DAPI：4'，6-二脒基-2-苯基吲哚；TUNEL：末端脱氧核苷酸转移酶介导的脱氧三磷酸尿苷缺口末端标记

3.YB-1通过ERK信号通路介导肝癌细胞对索拉非尼耐药：为验证ERK信号通路及YB-1在索拉非尼耐药中的作用，本研究通过western blot分析对HepG2及Huh7细胞中ERK信号通路的关键蛋白ERK、p-ERK水平进行了检测，结果显示索拉非尼可以抑制ERK的磷酸化，过表达YB-1可上调p-ERK水平，同时抵消索拉非尼引起的p-ERK水平的减少（图4）。同时，敲低YB-1及索拉非尼治疗均可抑制ERK信号通路的活化，而敲低YB-1可进一步增强索拉非尼对ERK磷酸化水平的抑制作用（图5）。以上结果表明YB-1可能通过ERK信号通路参与了肝癌细胞的索拉非尼耐药。

图4. YB-1对索拉非尼耐药的肝癌细胞中ERK信号通路的影响.

图4

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注：1：Lv-NC；2：Lv-YB-1；3：Lv-NC+sorafenib；4：Lv-YB-1+ sorafenib；p-ERK：磷酸化的细胞外调节蛋白激酶；GAPDH：甘油醛-3-磷酸脱氢酶；YB-1：Y-box结合蛋白1；Lv：慢病毒；Lv-NC：过表达对照组；Lv-YB-1：过表达YB-1组；A：western blot法检测YB-1过表达及索拉非尼刺激后HepG2细胞中p-ERK、ERK的蛋白表达；B：western blot法检测YB-1过表达及索拉非尼刺激后Huh7细胞中p-ERK、ERK的蛋白表达；a：P＜0.05；b：P＜0.01

图5. 敲低YB-1对索拉非尼耐药的肝癌细胞中ERK信号通路的影响.

图5

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注：1：Lv-sh NC；2：Lv-sh YB-1；3：Lv-sh NC+sorafenib；4：Lv-sh YB-1+sorafenib；注：p-ERK：磷酸化的细胞外调节蛋白激酶；GAPDH：甘油醛-3-磷酸脱氢酶；YB-1：Y-box结合蛋白1；Lv：慢病毒；Lv-sh NC：敲低对照组；Lv-sh YB-1：敲低YB-1组；A：western blot法检测YB-1敲低及索拉非尼刺激后HepG2细胞中p-ERK、ERK的蛋白表达；B：western blot法检测敲低YB-1及索拉非尼刺激后Huh7细胞中p-ERK、ERK的蛋白表达；a：P＜0.05

4.敲低YB-1可增强索拉非尼在体内抗肿瘤的疗效：我们前期用稳定感染敲低YB-1慢病毒的Huh7细胞在裸鼠皮下构建异种移植肿瘤模型，结果显示单独敲低YB-1或索拉非尼处理均可抑制肿瘤细胞的生长，而敲除YB-1与索拉非尼治疗联合应用时显示出最显著的肿瘤生长抑制作用，结果表明抑制YB-1的表达可以减轻索拉非尼的耐药性，增强其在裸鼠体内的抗肿瘤功效[15]。我们进一步验证了YB-1及索拉非尼在体内对ERK信号通路的影响，结果显示单独YB-1敲低或予索拉非尼治疗均可引起ERK磷酸化水平显著下调，但并不影响ERK的表达；此外，敲低YB-1可进一步增加索拉非尼对ERK磷酸化的抑制作用（图6）。总之，这些结果在体内证实了敲低YB-1可以增强索拉非尼对ERK信号通路的抑制。

图6. 敲低YB-1对索拉非尼在体内抗肿瘤疗效的影响.

图6

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注：1：Lv-sh NC；2：Lv-sh YB-1；3：Lv-sh NC+sorafenib；4：Lv-sh YB-1+sorafenib；p-ERK：磷酸化的细胞外调节蛋白激酶；GAPDH：甘油醛-3-磷酸脱氢酶；YB-1：Y-box结合蛋白1；Lv：慢病毒；Lv-sh NC：敲低对照组；Lv-sh YB-1：敲低YB-1组；western blot法检测YB-1敲低及索拉非尼刺激后裸鼠瘤体内p-ERK、ERK的蛋白表达；a：P＜0.01

讨论

近几年，特别是对于晚期HCC患者，索拉非尼的疗效不稳定性已经引起越来越多研究人员的关注，“索拉非尼耐药性”也已成为描述索拉非尼疗效欠佳的热门术语[16]。

对于晚期诊断的HCC患者，索拉非尼是全身治疗的一线药物，而潜在的治愈性治疗方法（如手术切除、肝移植）可能仅适用于早期诊断的患者[17]。索拉非尼对肿瘤细胞的凋亡具有诱导作用。而关于索拉非尼耐药性的研究发现，当发生索拉非尼耐药时，其对肿瘤细胞凋亡的诱导作用会被抵消[17,18]。与以往的研究结果一致，本研究结果显示索拉非尼可以促进肿瘤细胞凋亡的发生，而过表达YB-1会抑制肿瘤细胞发生凋亡，同时还会阻碍索拉非尼对细胞凋亡的诱导作用；相反地，敲低YB-1可进一步增强索拉非尼的凋亡诱导作用。因此，我们推测YB-1可能介导肝癌细胞中索拉非尼耐药性的发生。

既往已有部分关于HCC与索拉非尼耐药的研究，如NIMA相关激酶2通过调控HCC中β-catenin的泛素化和定位来增强索拉非尼的耐药性[18]；癌胚肝白血病因子反式激活c-Jun以促进HCC的发展和索拉非尼的耐药性[19]；核因子Kappa B介导的CD47上调可促进索拉非尼耐药，而索拉非尼联合靶向CD47是治疗HCC患者的一种有前景的治疗方案[17]等。而索拉非尼发挥抗肿瘤治疗的作用之一为阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖[3]。本研究证实索拉非尼可以抑制ERK信号通路的活化，而过表达YB-1激活ERK信号通路，同时抑制索拉非尼对ERK信号通路的灭活作用；敲低YB-1可以增强索拉非尼对ERK信号通路的阻碍作用。

总之，YB-1可以通过ERK信号通路介导肝癌细胞对索拉非尼耐药性的发生。因此，YB-1是一个与索拉非尼耐药密切相关的基因，下调YB-1可能是晚期HCC治疗的一种新的潜在方法，并且有望提高索拉非尼对晚期HCC患者治疗的疗效。

作者贡献声明刘婷：设计实验研究，采集并分析数据，撰写文章；谢肖立：设计实验研究、指导撰写文章；陈圣雄、王一军：采集并整理数据；姜慧卿：研究设计指导及对全文整体修改

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

Funding Statement

基金项目：国家自然科学基金面上项目（81770601）;河北省研究生创新资助项目（CXZZBS2019121）

Fund program: National Natural Science Foundation of China (81770601);Post-graduate's Innovation Fund Project of Hebei Province (CXZZBS2019121)

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Articles from Chinese Journal of Hepatology are provided here courtesy of Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University

RESOURCES