Abstract
报道1例阿托伐他汀致急性肝细胞型肝损伤，探讨有机阴离子转运多肽1B1基因多态性在药物性肝损伤中的作用及发病机制，并从冠心病合理用药角度提出他汀类药物治疗方案调整意见。
Keywords: 药物性肝损伤, 有机阴离子转运多肽, 基因多态性, 阿托伐他汀
一、病例资料
患者女性，68岁，因突发持续心慌、胸闷半天，于2019年5月23日14∶50急诊就诊。入院检查：体温37℃，心率62次/min，呼吸16次/min，血压85/55mmHg（1mmHg＝0.133kPa）。双肺呼吸音粗，无其他阳性体征。辅助检查：肌钙蛋白13.65ng/ml，肌酸激酶同工酶67.61ng/ml，肌红蛋白150000ng/ml，N末端脑钠肽原11235pg/ml，D二聚体1.79mg/L。肝脏生物化学指标：丙氨酸转氨酶（ALT）59U/L、天冬氨酸转氨酶（AST）74U/L、碱性磷酸酶（ALP）153U/L、总胆红素（TBil）10.6 μmol/L、直接胆红素（DBil）3.6 μmol/L。血常规、肾功能均正常。心电图提示高度房室传导阻滞，急性下壁心肌梗死。诊断为急性ST段抬高型心肌梗死，冠状动脉粥样硬化性心脏病。立即予以阿司匹林300mg、替格瑞洛180mg嚼服后行经皮冠状动脉介入治疗。术后当晚20∶00左右口服阿托伐他汀钙片20mg，次日调整医嘱为阿司匹林片（100mg，1次/d），氯吡格雷片（75mg，1次/d）抗血小板治疗。术后医嘱调整为阿司匹林片（100mg，1次/d），氯吡格雷片（75mg，1次/d）抗血小板治疗，并于20∶00左右口服阿托伐他汀钙片20mg。患者既往有高血压病史5年，平时口服缬沙坦胶囊80mg，1次/d，否认糖尿病及其他慢性病史，否认肝炎、结核等病史。无烟酒嗜好，有青霉素、头孢类药物过敏史，父母有高血压病史。
5月24日生物化学指标检测结果示ALT 225 U/L、AST 359U/L、ALP 142U/L、TBil 8.2 μmol/L、DBil 4.3 μmol/L（05∶54采血）。考虑转氨酶异常升高可能与阿托伐他汀有关，停用阿托伐他汀钙片。完善甲、乙、丙型肝炎病原学、梅毒螺旋体抗体、人类免疫缺陷病毒抗体及自身免疫性肝炎免疫学检查，结果均为阴性。5月25日复查转氨酶进一步升高，ALT 983U/L、AST 896U/L、ALP 135U/L、TBil 9.0 μmol/L、DBil 4.4 μmol/L。继续停用阿托伐他汀，并予静脉滴注谷胱甘肽（2.4g，1次/d）保肝治疗。6月1日复查ALT 151U/L、AST 31U/L，3d后患者出院，1周后复查ALT 60U/L、AST 26U/L。整个住院期间患者无发热、皮疹、乏力等肝损伤临床表现。发生肝损伤后经患者知情同意，行SLCO1B1 c.388A＞G（rs2306283）和c.521T＞C（rs4149056）基因检测。检测结果为c.388A＞G GG纯合突变型，c.521T＞C TT纯合野生型。
图1. 患者肝脏酶水平的动态变化.
二、讨论
患者老年女性，因急性心梗服用阿司匹林300mg、替格瑞洛180mg及阿托伐他汀20mg，次日肝转氨酶升高至正常上限值5倍以上。患者服药前肝生物化学指标正常，排除其他疾病因素，考虑为药物性肝损伤。阿司匹林和阿托伐他汀是引起肝损伤的潜在药物。其中阿司匹林的肝毒性程剂量相关，肝损伤多见于大剂量使用（1800～3200mg/d）。该患者于5月23日术前当天服药后，次日转氨酶显著升高，第3日（5月25日）达到顶峰。结合两药半衰期（低剂量阿司匹林2～3h，阿托伐他汀14h）可排除阿司匹林，考虑肝损伤由阿托伐他汀所致。替格瑞洛是CYP3A4代谢酶弱抑制剂。本身无肝毒性，联合用药可使阿托伐他汀血药浓度升高23%，曲线下面积增加36%，但参数增加无显著临床意义[1]。综上考虑，患者诊断为阿托伐他汀导致的急性肝损伤，肝细胞损伤型，急性，RUCAM 8分（很可能），严重程度1级[2]。
药物性肝损伤（DILI）的发病机制复杂，药物代谢酶系、跨膜转运蛋白、有机阴离子转运多肽1B1（0ATP1B1）及人类白细胞抗原基因多态性可增加宿主对DILI的易感性[2]。OATP1B1是位于肝细胞窦状隙膜的质膜转运蛋白，主要介导肝细胞膜转运胆红素、他汀、甲氨蝶呤等内、外源性物质[3]。SLCO1B1基因多态性可影响细胞膜OATP1B1的表达，从而影响肝细胞对底物的摄取。目前已发现190种SLCO1B1基因突变，其中388A＞G和521T＞C是较常见的非同义突变，并构成的4种不同单倍型：*1a（338A/521T）、*1b（338G/521T）、*5（338A/521C）和*15（338G/521C）[4]。*1a和*1b为正常表型，而*5和*15为突变型，后者肝脏转运活性下降，肌病风险增高[5]。细胞研究结果显示，c.521T＞C突变可降低肝细胞膜OATP1B1表达，降低底物转运速率，增加血药浓度，导致药物的全身暴露增加。而c.388A＞G突变可增加OATP1B1的表达，增加肝细胞对阿托伐他汀的摄取能力。本例患者基因型为SLCO1B1*1b（338G/521T），其肝细胞OATP1B1表达增加，肝细胞膜摄取阿托伐他汀能力增强，导致肝细胞内阿托伐他汀浓度过高，从而产生肝毒性。
根据冠心病二级预防原则，患者应长期接受他汀类药物治疗以预防心血管事件再发生。因此，建议患者出院后暂时停用他汀类药物，待肝功能恢复正常后改服瑞舒伐他汀10mg/d。瑞舒伐他汀仅10%经肝脏代谢，且有报道SLCO1B1 c.388A＞G突变并不增加瑞舒伐他汀的肝脏摄取。患者于6月28日复诊并开始服用瑞舒伐他汀，7月26日复查ALT 35U/L、AST 37U/L、ALP 145U/L、TBil 6.6 μmol/L、DBil 3.2 μmol/L。
SLCO1B1基因目前主要用于预测他汀类药物的肌毒性风险，也有少量研究报道DILI与SLCO1B1基因多态性有关。SLCO1B1 c.388A＞G（rs2306283）基因多态性可影响肝细胞膜的摄取功能，未来或可用于DILI风险预测。
利益冲突
所有作者均声明不存在利益冲突
作者贡献声明
茅蕾蕾、张子兰：采集数据，分析/解释数据，起草文章；刘佳、徐冰：对文章的知识性内容作批评性审阅，指导；陆强：采集数据，支持性贡献
Funding Statement
基金项目：扬州市科技计划社会发展项目（YZ2020074）；江苏省研究型医院学会精益化用药-石药专项科研基金（JY202121）
Fund program: Yangzhou Science and Technology Bureau for Social Development (YZ2020074);Jiangsu Research Hospital Association for Precision Medication (JY202121)
参考文献
- [1].Teng R,Mitchell PD,Butler KA.Pharmacokinetic interaction studies of co-administration of ticagrelor and atorvastatin or simvastatin in healthy volunteers[J].Eur J Clin Pharmacol, 2013,69(3):477-478.DOI: 10.1007/s00228-012-1369-4. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- [2].中华医学会肝病学分会药物性肝病学组 .药物性肝损伤诊治指南[J].中华肝脏病杂志, 2015,23(11):810-820.DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2015.11.004. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- [3].Ieiri I,Higuchi S,Sugiyama Y.Genetic polymorphisms of uptake (OATP1B1, 1B3) and efflux (MRP2, BCRP) transporters: implications for inter-individual differences in the pharmacokinetics and pharmacodynamics of statins and other clinically relevant drugs[J].Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2009,5(7):703-729.DOI: 10.1517/17425250902976854. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- [4].Oshiro C,Mangravite L,Klein T,et al.PharmGKB very important pharmacogene: SLCO1B1[J].Pharmacogenet Genomics, 2010,20(3):211-216.DOI: 10.1097/fpc.0b013e328333b99c. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- [5].Ramsey LB,Johnson SG,Caudle KE,et al.The clinical pharmacogenetics implementation consortium guideline for SLCO1B1 and simvastatin-induced myopathy: 2014 Update[J].Clin Pharmacol Ther,96(4):423-428.DOI: 10.1038/clpt.2014.125. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]