Abstract
目的
探讨经动脉插管化疗栓塞术（TACE）、免疫检查点抑制剂（ICIs）及酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）联合方案治疗乙型肝炎病毒（HBV）相关中晚期肝细胞癌患者继发胆汁淤积的临床特点及其对患者预后的影响。
方法
纳入2020年1月1日至2022年12月31日于徐州医科大学附属医院就诊的HBV相关中晚期肝细胞癌患者，所有患者均采用TACE+TKIs+ICIs联合治疗，分析患者经联合治疗后胆汁淤积的发生情况及其影响因素，进一步分析其对预后的影响。计量资料数据比较采用t检验、非参数秩和检验；计数资料比较采用χ2检验；不同组别生存率比较采用Log-rank法检验。
结果
共纳入106例HBV相关中晚期肝细胞癌患者，经TACE+ICIs+TKIs联合治疗后3、6个月及1年、2年、3年内继发胆汁淤积的概率分别为9.4%、12.3%、14.2%、24.5%、24.5%。继发胆汁淤积的患者症状多数持续存在，并快速进展。治疗过程中未继发胆汁淤积肝细胞癌患者的中位生存时间明显长于发生胆汁淤积患者（26.9个月与13.7个月，P＜0.05）。继发胆汁淤积、基线天冬氨酸转氨酶、凝血酶原活动度是影响联合治疗患者生存预后的独立危险因素。治疗过程中继发与未继发胆汁淤积两组患者的其他不良反应发生率差异无统计学意义（47.5%与43.3%，χ2=0.058，P=0.810）。
结论
TACE+ICIs+TKIs联合治疗HBV相关中晚期肝细胞癌患者继发胆汁淤积较为常见，并且病情进展较快，是影响患者生存预后的独立危险因素。
Keywords: 肝细胞癌, 胆汁淤积, 经动脉插管化疗栓塞术, 酪氨酸激酶抑制剂, 免疫检查点抑制剂
Abstract
Objective
To study the clinical features and prognostic impact of transarterial chemoembolization（TACE）, immune checkpoint inhibitors（ICIs）, and tyrosine kinase inhibitors（TKIs）combination therapy regimens in the treatment of patients with hepatitis B virus-related intermediate-and advanced-stage hepatocellular carcinoma with secondary cholestasis.
Methods
Patients with HBV-related intermediate-and advanced-stage hepatocellular carcinoma（HBV）who visited the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University between January 1, 2020, and December 31, 2022, were enrolled. TACE+TKIs +ICIs combination therapy was used to treat all patients. The occurrence and factors influencing cholestasis, as well as the impact on prognosis after combined therapy, were analyzed. The measurement data were compared using a t-test and a non-parametric rank sum test. The count data was compared using the χ2 test. The survival rates were compared using a log-rank test between different groups.
Results
A total of 106 cases with HBV-related intermediate-and advanced-stage hepatocellular carcinoma were enrolled. The probabilities of secondary cholestasis within 3 and 6 months, 1, 2, and 3 years after TACE+ICIs+TKIs combination therapy were 9.4%, 12.3%, 14.2%, 24.5%, and 24.5%, respectively. Patients with secondary cholestasis had persistent symptoms and rapid progression. During the treatment course, the median survival time was significantly longer in patients with hepatocellular carcinoma without secondary cholestasis than that of patients with cholestasis（26.9 months vs. 13.7 months, respectively, P<0.05）. Secondary cholestasis, baseline aspartate aminotransferase, and prothrombin activity levels were independent risk factors that affected the survival and prognosis of patients treated with combination therapy. There was no statistically significant difference in the occurrence of other adverse reactions between the two groups with secondary and non-secondary cholestasis during the treatment course（47.5% vs. 43.3%, χ2=0.058, P=0.810）.
Conclusion
TACE+ICIs+TKIs therapy combination is relatively common in the treatment of patients with HBV-related intermediate-and advanced-stage hepatocellular carcinoma with secondary cholestasis. Moreover, accelerated disease progression is an independent risk factor affecting the survival and prognosis of patients.
Keywords: Hepatocellular carcinoma, Cholestasis, Transcatheter arterial chemoembolization, Tyrosine kinase inhibitor, Immune checkpoint inhibitors
慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是我国肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）发生的最主要病因，而多数HCC患者被诊断时已处于中晚期阶段，错失手术等根治机会[1]。目前，对于中晚期HCC的治疗主要包括以介入治疗为代表的局部治疗和靶向药物及免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）为代表的系统治疗，但单一疗法对中晚期HCC患者的预后并不令人满意。研究发现，经动脉插管化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、ICIs及酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKIs）靶向药物中任何两种治疗方法的联合能给患者带来显著的生存获益[2, 3, 4, 5]。最新研究结果表明，TACE+ICIs+TKIs的三联疗法对中晚期HCC具有协同抗肿瘤作用[6, 7, 8]。目前，TACE联合TKIs及ICIs的三联疗法已成为中晚期HCC治疗的一种新策略。
由于HBV复制、肿瘤细胞繁殖以及靶免药物应用等因素，HCC患者常伴有肝内胆汁淤积等肝损害。既往有报道，经TACE治疗的HCC患者或以程序性细胞死亡受体-1（programmed cell death protein-1，PD-1）单克隆抗体（简称单抗）治疗的肿瘤患者均可发生肝脏损伤，其中一部分表现为胆汁淤积性肝损伤[9, 10, 11]。然而，目前以ICIs为基础的联合方案治疗HBV相关中晚期HCC患者发生胆汁淤积的情况及其对预后的影响少有报道。因此，本研究拟观察经TACE联合ICIs及TKIs的方案治疗HBV相关中晚期HCC继发胆汁淤积患者的临床特征及其预后情况。
资料与方法
1.研究对象：纳入2020年1月1日至2022年12月31日在徐州医科大学附属医院住院治疗的HBV相关中晚期HCC患者，所有患者均采用TACE+ICIs+TKIs联合治疗。TACE由该院经验丰富的介入科医师完成，患者均采用碘化油乳剂栓塞，碘化油的用量根据肿瘤的大小、数目和动脉血供的丰富程度决定碘油用量。TACE治疗次数依据患者肿瘤控制情况及肝功能情况决定。TACE治疗1周后开始联合靶免治疗。患者选用的ICIs PD-1单抗包括卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、信迪丽单抗等，每3周固定剂量200 mg。TKIs包括索拉非尼、仑伐替尼、阿帕替尼等，药物及剂量选择依据其病情及主治医师医疗决策选择决定。
纳入标准：（1）年龄18～75岁，性别不限；（2）依据原发性肝癌诊疗指南[12]确诊为HCC；（3）依据巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期为B级或C级；（4）HBV DNA或HBsAg血清阳性或既往HBV感染；（5）接受至少1个周期TACE、ICIs及TKIs联合治疗；（6）Child-Pugh分级A级或B级（≤7分）。排除标准：（1）其他病毒（丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒等）重叠感染；（2）生存时间＜3个月；（3）缺乏基线或治疗后相关随访数据；（4）基线即存在胆汁淤积。
2.数据收集及随访：患者临床资料来源于徐州医科大学附属医院电子病历系统，收集指标包括：HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、γ-谷氨酰转移酶（gamma-glutamyl transferase，GGT）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、总胆红素、白蛋白、总胆固醇、白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数、甲胎蛋白、凝血酶原时间等数据及影像资料，并随访患者不良反应。根据患者门诊记录或再次住院记录及电话随访记录，每3个月记录患者情况。胆汁淤积诊断标准依据欧洲肝病学会（EASL）提出的ALP＞1.5×正常值上限（upper limits of normal，ULN）和GGT＞3×ULN[13]。以患者首次联合治疗时间为起始时间，死亡、最后一次治疗结束、研究终点为终点评估患者生存情况，以不良事件通用术语评价标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）V5.0评价患者胆汁淤积等级（表1）及其余不良反应。
表1. GGT、ALP增高分级CTCAE V5.0定义.
| 不良事件分级 | GGT（×ULN） | ALP（×ULN） | ||
|---|---|---|---|---|
| 基线正常 | 基线异常 | 基线正常 | 基线异常 | |
| 分级1 | 1.0～2.5 | 2.0～2.5 | 1.0～2.5 | 2.0～2.5 |
| 分级2 | 2.5～5.0 | 2.5～5.0 | 2.5～5.0 | 2.5～5.0 |
| 分级3 | 5.0～20.0 | 5.0～20.0 | 5.0～20.0 | 5.0～20.0 |
| 分级4 | ＞20.0 | ＞20.0 | ＞20.0 | ＞20.0 |
注：GGT：γ-谷氨酰转移酶；ALP：碱性磷酸酶；CTCAE：不良事件通用术语评价标准；ULN：正常值上限
3.伦理学审查：本研究方案获徐州医科大学附属医院伦理委员会审批，批号：XYFY2022-KL085-01。该研究为回顾性研究，故患者的知情同意书可免除。
4.统计学方法：采用SPSS 26.0统计软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（
±s）表示，比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数（百分位数）[ M（Q1，Q3）]表示，比较采用非参数秩和检验；计数资料以例（%）表示，比较采用χ2检验。通过Kaplan-Meier法评估总生存情况、绘制生存曲线，不同组别生存率比较采用Log-rank法检验。预后死亡的危险因素采用多因素Cox比例风险回归模型分析。所有统计学检验以P＜0.05为差异有统计学意义。
结果
1.患者基线情况：研究共纳入183例采用TACE+ICIs+TKIs联合方案治疗的HBV相关中晚期HCC患者，除外生存期小于3个月的16例，缺少基线或随访数据的患者27例，8例合并丙型肝炎病毒抗体阳性，并除外基线时存在胆汁淤积患者26例，最终106例患者纳入研究。3年内继发与未继发胆汁淤积患者的基线资料见表2。
表2. TACE+ICIs+TKIs联合治疗3年内继发与未继发胆汁淤积患者的基线特征资料[例（%）].
| 特征 | 总计 （n=106） |
继发胆汁淤积 （n=26） |
未继发胆汁淤积 （n=80） |
统计量 χ2/Z/t值 |
P值 |
|---|---|---|---|---|---|
| 年龄（岁） | 1.193 | 0.275 | |||
| ＜60 | 68（64.2） | 19（27.9） | 49（72.1） | ||
| ≥60 | 38（35.8） | 7（18.4） | 31（81.6） | ||
| 性别 | 1.058 | 0.304 | |||
| 男 | 94（88.7） | 25（26.6） | 69（73.4） | ||
| 女 | 12（11.3） | 1（8.3） | 11（91.7） | ||
| TACE次数a（次） | 2（1，3） | 3（2，4） | 2（1，3） | -1.284 | 0.199 |
| 吸烟史 | 0.645 | 0.422 | |||
| 无 | 72（67.9） | 16（22.2） | 56（77.8） | ||
| 有 | 34（30.1） | 10（29.4） | 24（70.6） | ||
| 饮酒史 | 0.055 | 0.815 | |||
| 无 | 86（81.1） | 22（25.6） | 64（74.4） | ||
| 有 | 20（18.9） | 4（20.0） | 16（80.0） | ||
| Child-Pugh分级 | 0.732 | 0.392 | |||
| A | 91（85.8） | 21（23.1） | 70（67.9） | ||
| B | 15（14.2） | 5（33.3） | 10（66.7） | ||
| BCLC分级 | 0.043 | 0.835 | |||
| B | 63（59.4） | 15（23.8） | 48（76.2） | ||
| C | 43（40.6） | 11（25.6） | 32（74.4） | ||
| 门静脉栓子 | 1.376 | 0.241 | |||
| 有 | 23（21.7） | 3（13.0） | 20（87.0） | ||
| 无 | 83（78.3） | 23（27.7） | 60（72.3） | ||
| AFP（μg/L） | 2.514 | 0.113 | |||
| ＜200 | 51（48.1） | 9（17.6） | 42（82.4） | ||
| ≥200 | 55（51.9） | 17（30.9） | 38（69.1） | ||
| HBsAgc | 1.000 | ||||
| 阴性 | 5（4.7） | 1（20.0） | 4（80.0） | ||
| 阳性 | 101（95.3） | 25（24.8） | 76（75.2） | ||
| HBeAg | 0.388 | 0.533 | |||
| 阴性 | 92（86.8） | 24（26.1） | 68（73.9） | ||
| 阳性 | 14（13.2） | 2（14.3） | 12（85.7） | ||
| HBV DNA | 1.266 | 0.260 | |||
| 阴性 | 51（48.1） | 15（29.4） | 36（70.6） | ||
| 阳性 | 55（51.9） | 11（20.0） | 44（80.0） | ||
| ALTa（U/L） | 32.5（23.0，51.0） | 32.0（25.8，59.3） | 32.5（21.3，49.5） | -0.823 | 0.411 |
| ASTa（U/L） | 37.5（28.0，52.5） | 39.5（27.5，72.3） | 36.0（28.0，51.5） | -0.768 | 0.443 |
| GGTa（U/L） | 74.5（42.7，126.8） | 86.0（48.8，152.8） | 73.0（42.3，125.8） | -1.201 | 0.230 |
| ALPa（U/L） | 97.0（76.0，122.3） | 105.5（80.3，125.0） | 94.5（71.3，118.8） | -1.098 | 0.272 |
| TBila（μmol/L） | 16.4（12.8，24.5） | 19.4（12.4，25.7） | 16.0（12.9，23.1） | -0.980 | 0.327 |
| Albb（g/L） | 39.57±5.04 | 39.32±4.96 | 40.37±5.31 | -0.925 | 0.357 |
| PTa（s） | 12.1（11.6，12.9） | 11.9（11.6，13.4） | 12.1（11.6，12.9） | -0.558 | 0.577 |
| WBCa（×109/L） | 4.9（3.7，6.2） | 5.4（4.3，7.0） | 4.8（3.5，6.0） | -1.304 | 0.192 |
| NLRa | 3.1（1.7，4.8） | 3.4（2.5，6.7） | 2.8（1.5，4.7） | -1.505 | 0.132 |
| PLTa（×109/L） | 115.0（81.0，174.5） | 133.0（81.0，169.0） | 113.0（75.0，182.0） | -0.286 | 0.775 |
注：TACE：经动脉插管化疗栓塞术；ICIs：免疫检查点抑制剂；TKIs：酪氨酸激酶抑制剂；AFP：甲胎蛋白；HBsAg：乙型肝炎表面抗原；HBeAg：乙型肝炎e抗原；HBV：乙型肝炎病毒；ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶；GGT，γ-谷氨酰转移酶；ALP：碱性磷酸酶；TBil：总胆红素；Alb：白蛋白；PT：凝血酶原时间；WBC：白细胞计数；NLR：中性粒细胞与淋巴细胞比值；PLT：血小板计数；a：数据形式为中位数（百分位数）[M（Q1，Q3）]；b：数据形式为均数±标准差（±s）；c：用的Fisher确切概率法检验，无统计量值
2.经联合治疗后患者继发胆汁淤积情况：经TACE+ICIs+TKI联合治疗3、6个月及1年和2年时，累计继发胆汁淤积的患者比例分别为9.4%（10/106）、12.3%（13/106）、14.2%（15/106）和24.5%（26/106），而在第3年未出现新增的胆汁淤积患者。胆汁淤积发生中位时间为6.0（3.0～18.0）个月。依据CTCAE 5.0评价胆汁淤积等级，8例（30.8%）患者达到3～4级胆汁淤积（表3）。胆汁淤积时GGT、ALP变化情况见图1。26例胆汁淤积患者中，4例患者经熊去氧胆酸、异甘草酸镁和丁二磺酸腺苷蛋氨酸等药物治疗，胆汁淤积消失，而其余22例患者在胆汁淤积出现后持续存在，在随访结束时共有17例患者观察到结局事件，其中13例患者在出现胆汁淤积后3个月内观察到结局事件。
表3. TACE+TKIs+ICIs联合方案治疗后继发胆汁淤积患者基线及出现胆汁淤积的情况.
| 基线情况 | 胆汁淤积情况 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 序号 | 年龄（岁） | 性别 | 基线时GGT（U/L） | 基线时ALP（U/L） | 胆汁淤积时间（月） | 胆汁淤积时GGT（U/L） | 胆汁淤积时ALP（U/L） | CTCAE分级 |
| 1 | 60 | 男 | 65 | 37 | 15 | 222 | 219 | 2 |
| 2 | 66 | 男 | 85 | 83 | 15 | 358 | 545 | 2 |
| 3 | 48 | 男 | 26 | 44 | 21 | 250 | 205 | 3 |
| 4 | 59 | 男 | 93 | 110 | 18 | 138 | 221 | 1 |
| 5 | 43 | 男 | 87 | 111 | 18 | 275 | 273 | 2 |
| 6 | 53 | 男 | 72 | 88 | 18 | 623 | 286 | 3 |
| 7 | 51 | 男 | 42 | 81 | 6 | 195 | 271 | 2 |
| 8 | 56 | 男 | 29 | 50 | 18 | 367 | 204 | 3 |
| 9 | 55 | 男 | 35 | 77 | 15 | 330 | 196 | 3 |
| 10 | 43 | 男 | 218 | 179 | 3 | 269 | 247 | 0 |
| 11 | 57 | 男 | 76 | 159 | 3 | 212 | 214 | 1 |
| 12 | 55 | 男 | 155 | 123 | 3 | 248 | 212 | 1 |
| 13 | 49 | 男 | 100 | 97 | 18 | 201 | 352 | 1 |
| 14 | 18 | 女 | 84 | 122 | 3 | 145 | 211 | 1 |
| 15 | 55 | 男 | 145 | 118 | 9 | 587 | 267 | 2 |
| 16 | 68 | 男 | 51 | 54 | 6 | 1099 | 383 | 4 |
| 17 | 65 | 男 | 203 | 103 | 9 | 198 | 271 | 1 |
| 18 | 52 | 男 | 338 | 180 | 3 | 399 | 215 | 0 |
| 19 | 42 | 男 | 52 | 148 | 18 | 562 | 309 | 3 |
| 20 | 65 | 男 | 143 | 108 | 3 | 528 | 208 | 2 |
| 21 | 70 | 男 | 40 | 78 | 21 | 284 | 477 | 3 |
| 22 | 51 | 男 | 152 | 125 | 3 | 287 | 201 | 1 |
| 23 | 50 | 男 | 309 | 185 | 3 | 320 | 232 | 0 |
| 24 | 70 | 男 | 92 | 125 | 3 | 130 | 233 | 1 |
| 25 | 63 | 男 | 26 | 103 | 3 | 233 | 225 | 3 |
| 26 | 49 | 男 | 183 | 102 | 6 | 430 | 338 | 2 |
注：TACE：经动脉插管化疗栓塞术；ICIs：免疫检查点抑制剂；TKIs：酪氨酸激酶抑制剂；GGT，γ-谷氨酰转移酶；ALP：碱性磷酸酶；CTCAE：不良事件通用术语评价标准
图1. TACE+ICIs+TKIs联合治疗后胆汁淤积患者GGT、ALP的变化情况（n=26）.
注：GGT：γ-谷氨酰转移酶；ALP：碱性磷酸酶；TACE：经动脉插管化疗栓塞术；ICIs：免疫检查点抑制剂；TKIs：酪氨酸激酶抑制剂；A：GGT基线与发生胆汁淤积时的变化；B：ALP基线与发生胆汁淤积时的变化
3.继发胆汁淤积对联合治疗患者预后的影响：TACE+ICIs+TKIs联合治疗过程中未发生胆汁淤积HCC患者的中位生存时间显著长于发生胆汁淤积患者（26.9个月与13.7个月，P = 0.048），见图2。多因素Cox回归分析基线资料（表4），继发胆汁淤积、基线时凝血酶原活动度、天冬氨酸转氨酶水平为影响患者生存期的独立危险因素。
图2. TACE+TKIs+ICIs三联方案治疗患者的生存分析.
注：TACE：经动脉插管化疗栓塞术；ICIs：免疫检查点抑制剂；TKIs：酪氨酸激酶抑制剂
表4. TACE+ICIs+TKIs联合方案治疗患者预后的影响因素分析.
| 因素 | 单因素分析 | 多因素分析 | ||
|---|---|---|---|---|
| HR（95%CI） | P | HR（95%CI） | P | |
| 性别（男/女） | 1.22（0.55～2.70） | 0.617 | ||
| 年龄（＜60/≥60，岁） | 0.82（0.47～1.42） | 0.478 | ||
| 继发胆汁淤积（无/有） | 1.75（1.01～3.05） | 0.050 | 1.90（1.03～3.18） | 0.041 |
| 吸烟史（无/有） | 0.83（0.47～1.47） | 0.532 | ||
| 饮酒史（无/有） | 0.57（0.27～1.20） | 0.141 | ||
| HBV DNA（阴/阳） | 1.89（1.11～3.22） | 0.019 | 1.61（0.90～2.89） | 0.112 |
| HBsAg（阴/阳） | 1.05（0.33～3.37） | 0.931 | ||
| HBeAg（阴/阳） | 1.01（0.48～2.14） | 0.973 | ||
| Child-Pugh分级（A/B级） | 1.32（0.67～2.60） | 0.430 | ||
| BCLC分级（B/C级） | 1.62（0.97～2.71） | 0.066 | ||
| 门静脉栓子（无/有） | 2.00（1.13～3.54） | 0.017 | 1.71（0.92～3.18） | 0.089 |
| AFP（＜200/≥200，μg/L） | 1.94（1.14～3.30） | 0.014 | 1.09（0.60～2.00） | 0.775 |
| ALT（U/L） | 1.01（1.00～1.02） | 0.102 | ||
| AST（U/L） | 1.01（1.01～1.01） | 0.000 | 1.01（1.00～1.01） | 0.006 |
| GGT（U/L） | 1.01（1.01～1.01） | 0.038 | 1.00（1.00～1.00） | 0.946 |
| ALP（U/L） | 1.01（1.01～1.02） | 0.002 | 1.01（1.00～1.02） | 0.220 |
| PTA（%） | 0.32（0.14～0.78） | 0.011 | 0.38（0.15～0.93） | 0.034 |
| WBC（×109/L） | 0.95（0.85～1.05） | 0.306 | ||
| NLR | 1.02（0.93～1.13） | 0.645 | ||
| PLT（×109/L） | 1.00（1.00～1.00） | 0.392 | ||
注：TACE：经动脉插管化疗栓塞术；ICIs：免疫检查点抑制剂；TKIs：酪氨酸激酶抑制剂；HBV：乙型肝炎病毒；HBsAg：乙型肝炎表面抗原；HBeAg：乙型肝炎e抗原；AFP：甲胎蛋白；ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶；GGT：γ-谷氨酰转移酶；ALP：碱性磷酸酶；PTA：凝血酶原活动度；WBC：白细胞计数；NLR：中性粒细胞与淋巴细胞比值；PLT：血小板计数
4.继发与未继发胆汁淤积患者的不良反应发生情况：在治疗过程中共有47例（44.3%）出现不良反应，不良反应发生率在发生和未发生胆汁淤积两组患者之间的差异无统计学意义（47.5%与43.3%，χ2=0.058，P=0.810）。不良反应包括乏力、纳差、腹泻、发热等，共有2例（2.3%）患者因腹泻发生3～4级不良反应，均发生在未继发胆汁淤积的患者中。见表5。
表5. TACE+ICIs+TKIs联合方案治疗患者的不良反应发生情况[例（%）].
| 不良反应 | 未继发胆汁淤积（n=80） | 继发胆汁淤积（n=26） | ||
|---|---|---|---|---|
| 1～2级 | 3～4级 | 1～2级 | 3～4级 | |
| 发热 | 2（2.5） | 0（0） | 2（7.7） | 0（0） |
| 乏力 | 12（15.0） | 0（0） | 5（19.2） | 0（0） |
| 纳差 | 13（16.3） | 0（0） | 3（11.5） | 0（0） |
| 腹泻 | 14（17.5） | 2（2.5） | 4（15.4） | 0（0） |
| 红疹 | 2（2.5） | 0（0） | 2（7.7） | 0（0） |
| 瘙痒 | 2（2.5） | 0（0） | 2（7.7） | 0（0） |
| 高血压 | 4（5.0） | 0（0） | 1（3.8） | 0（0） |
| 脱皮 | 2（2.5） | 0（0） | 1（3.8） | 0（0） |
| 甲状腺功能减低 | 2（2.5） | 0（0） | 1（3.8） | 0（0） |
| 甲状腺功能亢进 | 2（2.5） | 0（0） | 0（0） | 0（0） |
| 心肌炎 | 0（0） | 0（0） | 2（7.7） | 0（0） |
注：TACE：经动脉插管化疗栓塞术；ICIs：免疫检查点抑制剂；TKIs：酪氨酸激酶抑制剂
讨论
肝内胆汁淤积是指肝内各种原因造成胆汁形成、分泌或排泄障碍，胆汁不能流入十二指肠而进入血液的病理状态。肝内胆管阻塞胆汁潴留时，在胆汁酸的刺激下肝细胞合成释放ALP、GGT增加。胆管损伤是TACE后较严重的并发症之一，TACE时栓塞供给胆管的动脉可造成胆管缺血坏死[14]，同时灌注化疗药物可直接损伤胆管细胞，引起胆汁淤积。TKIs在体内的代谢产物可改变体内生物大分子结构及功能或损害细胞器导致毒性作用[15]。近年来研究发现，ICIs诱导的肝损伤较为常见，其中以PD-1及其配体PD-L1抑制剂介导的肝损伤更多表现为胆汁淤积型[16, 17]。ICIs通过阻断肿瘤细胞免疫逃避发挥作用，但同时破坏机体免疫耐受平衡，从而引起免疫介导的肝细胞和胆管损伤[18]。
本研究纳入106例患者，在2年内累计继发胆汁淤积发生率为24.5%，第3年无新增胆汁淤积，大部分患者胆汁淤积持续存在，并且快速进展，多数患者在3个月内死亡。既往报道PD-1单抗不良反应相关病死率及暴发性肝炎发生率均较低[18]。然而，我们发现一旦出现胆汁淤积其病情进展较快，原因与在肝炎、肝硬化等基础上，TACE、ICIs及TKIs的联合治疗加速了肝脏损害等有关。此外，与治疗过程中未发生胆汁淤积患者相比，发生胆汁淤积患者的总生存时间明显缩短，继发胆汁淤积为影响患者生存的独立危险因素，提示继发于TACE+ICIs+TKIs三联方案相关的肝内胆汁淤积性肝损害对患者的生存期有明显影响。因此，HCC患者在治疗过程中出现胆汁淤积现象需引起重视，及早干预。但本研究对患者基线特征分析未能发现影响胆汁淤积发生的危险因素，考虑与胆汁淤积发生因素较多有关，今后需考虑纳入患者肿瘤自身相关临床特点，包括肿瘤大小、肿瘤为单发或多发、肿瘤位置等特征以进一步探究继发胆汁淤积的潜在危险因素。此外，本研究结果还显示，治疗过程中发生和未发生胆汁淤积两组患者的其他不良反应的发生率差异无统计学意义，提示肝内胆汁淤积独立于其他不良反应的发生。
本研究还存在一定局限性。首先，本研究为单中心回顾性研究，不能排除一些偏倚因素对结果的影响，将来还需要扩大样本进行多中心、前瞻性研究等进一步证实。此外，本研究在基线特征中没有发现与胆汁淤积发生相关的危险因素，今后还需增加更多的相关因素来进一步研究。
综上所述，本研究结果提示在中晚期HCC患者接受TACE+TKIs+ICIs三联方案治疗过程中发生胆汁淤积将预示着不良的生存预后，因此，在随访过程中应密切观察患者胆汁淤积指标如GGT、ALP等，同时关注天冬氨酸转氨酶和凝血酶原活动度等影响患者预后的指标，以早期识别高危患者，及早干预或调整治疗方案。
引用本文：
王柠柠，沈佳铭，李慧丽，等.经动脉插管化疗栓塞术联合靶免疗法治疗乙型肝炎病毒相关中晚期肝细胞癌患者继发胆汁淤积的临床特征及预后分析[J].中华肝脏病杂志，2023，31（11）:1149-1155.DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20230914-00105.
利益冲突
所有作者均声明不存在利益冲突
作者贡献声明
王柠柠：课题设计、数据收集、论文撰写与修改；沈佳铭、李慧丽：数据整理和分析；王霞、杨广德：研究指导和论文修改；潘修成、李婕：课题指导和论文修改
参考文献
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