白蛋白治疗在肝性脑病中的研究进展

Abstract

Hepatic encephalopathy (HE) is one of the severe complications of decompensated stage cirrhosis that causes cerebral dysfunction due to hepatic insufficiency and/or portosystemic shunts, and it usually manifests as a wide spectrum of neurological or psychiatric abnormalities ranging from subclinical alterations to coma. The pathogenesis of HE is complex, although ammonia toxicity, oxidative stress, inflammation, intestinal dysbiosis, and others among them mainly play an important role. The treatment for HE lacks specific drugs, and the current available drugs include non-absorbable disaccharides (lactulose), antibiotics (rifaximin), and other therapies (oral branched-chain amino acids, intravenous injection of L-ornithine-L-aspartic acid, probiotics). Recent research has shown that human albumin is a safe and effective treatment for HE, improving not only cognitive function but also enhancing patients' quality of life.

肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）是发生在肝功能严重受损患者中的一种可逆症候群，表现为不同程度的神经精神异常，是肝硬化失代偿期间的严重并发症之一^［1-2］。30%～40%的肝硬化患者会发生肝性脑病，疾病负担严重^［3-4］。肝性脑病是终末期肝病患者的主要死因之一，早期识别、及时治疗是改善肝性脑病预后的关键。肝性脑病发病机制复杂，与高氨血症、全身性炎症（包括败血症、细菌易位和胰岛素抵抗）等密切相关，随着对肝性脑病病理生理机制的深入了解，发现氧化应激是引起肝性脑病的机制之一^［5］。

巯基是血液中最主要的抗氧化基团，半胱氨酸34（Cys34）基团上的巯基占血液中所有巯基的80%^［6］。白蛋白分子结构中含有Cys34基团，因此白蛋白具有抗氧化应激作用。在2022年国际立场声明中明确提出对于显性肝性脑病（overt hepatic encephalopathy，OHE）患者，尤其合并低白蛋白血症时，可考虑输注人血白蛋白^［7］，使用人血白蛋白治疗和预防肝性脑病已成为临床关注的热点问题^［8］。

本文通过总结近十年来白蛋白在肝性脑病治疗学上的进展，旨在为临床治疗和预防肝性脑病提供新思路。

一、. 白蛋白治疗肝性脑病的有效性

白蛋白输注治疗肝性脑病的有效性在多项研究中得到证实。

1. 白蛋白输注治疗肝硬化患者肝性脑病：Simón-Talero等^［9］的一项双盲、安慰剂对照的随机临床研究中，最终纳入56例肝性脑病急性发作期（Ⅱ～Ⅳ级）的肝硬化患者，在乳果糖联合利福昔明治疗的基础上，随机分为白蛋白组（n=26）和安慰剂组（n=30），白蛋白组分别输注2次20%白蛋白（第1天1.5 g/kg和第3天1.0 g/kg），对照组予以等量等渗盐水，关注的主要终点是第4天肝性脑病消退的患者比例，结果显示白蛋白组和安慰剂组差异无统计学意义（57.7%比53.3%，P>0.05），但患者90 d生存率有显著改善（69.2%比40.0%，P=0.02）。

Sharma等^［10］开展的一项前瞻性随机对照试验中，在给予抗感染、纠正电解质紊乱、控制消化道出血等标准治疗的基础上，将120例肝硬化合并OHE患者随机分为2组：A组接受乳果糖（30～60 ml，3次/d）联合白蛋白（1.5 g·kg^-1·d^-1）治疗（n=60），B组接受乳果糖（30～60 ml，3次/d）单独治疗（n=60）。A组45例（75%），B组32例（53.3%）患者在10 d内肝性脑病完全逆转（P=0.03），且A组患者住院时间更短。A组死亡11例（18.3%），显著低于B组（死亡19例，占31.6%）。结果显示连续使用白蛋白治疗的患者10 d内肝性脑病完全逆转率明显优于单药组，且有效降低了病死率。

Bai等^［11］的一项回顾性研究中，纳入182例合并OHE的肝硬化患者，在基本药物治疗（包括乳果糖、精氨酸等）的基础上，分为白蛋白组（n=91），对照组（n=91），分析白蛋白在治疗OHE中的作用。结果显示白蛋白组OHE显著改善（84.60%比68.10%，P=0.009），住院病死率明显下降（7.70%比19.80%，P=0.018）。

Is等^［12］的一项荟萃分析中，经严格筛选最终纳入2篇文献，共纳入176例肝硬化合并OHE患者，白蛋白组86例（其中60例接受白蛋白联合乳果糖治疗，26例在标准药物治疗的基础上接受白蛋白输注），对照组90例（60例仅接受乳果糖治疗，30例接受标准药物治疗），关注结局为肝性脑病的完全逆转率。结果显示白蛋白组显著改善了肝性脑病（RR=0.60；95%CI=0.38～0.95，P=0.03），同时白蛋白输注与病死率下降有关（RR=0.54；95%CI=0.33～0.90，P=0.02）。

Leache等^［13］的一项荟萃分析中最终纳入63篇文献，对应50个不同的研究，在4项评估肝性脑病患者白蛋白疗效的研究中，共纳入306例患者，其中3项研究为白蛋白与等渗盐水比较，1项研究为白蛋白与乳果糖比较。结果显示白蛋白输注与肝硬化合并肝性脑病患者的病死率降低有关（RR 0.53，95%CI 0.34～0.83；低确定性）。

Fagan等^［14］的一项双盲、安慰剂对照的随机临床试验中，纳入48例在入组前至少接受过2个月乳果糖或利福昔明治疗的肝硬化合并OHE的患者，入组时存在轻微肝性脑病（minimal hepatic encephalopathy，MHE）且血清白蛋白<40 g/L，随机分为白蛋白组（n=24）和安慰剂组（n=24）。白蛋白组按1.5 g/kg（最大给药剂量为100 g）静脉输注25%白蛋白，每周1次，连续5周，安慰剂组予以等量等渗盐水输注。结果显示白蛋白组在包括肝性脑病心理学评分（PHES）、斯特鲁普试验（Stroop test）、临界视觉闪烁频率等方法评估的MHE逆转率均显著优于安慰剂组，证明白蛋白输注能改善肝硬化患者的MHE。

2. 白蛋白透析治疗肝衰竭患者肝性脑病：体外人工肝支持系统是治疗肝衰竭的重要手段，白蛋白是多种人工肝的置换液之一。分子吸附再循环系统（molecular adsorbent recirculating system，MARS），使用富含白蛋白的透析液，清除与白蛋白结合的毒性分子^［15］，替代部分肝功能，清除血浆中的毒素和废物，可能具有改善肝性脑病患者脑功能的潜在作用。

Bañares等^［16］的一项前瞻性随机对照试验中，189例急性肝衰竭患者被随机分为标准治疗联合MARS组（n=95）和标准治疗组（n=94）。标准治疗联合MARS组纳入试验后的前4 d行1～4次MARS治疗，后每周3次MARS治疗，直到持续改善，在最初的21 d内最多进行10次MARS治疗。调整混杂因素影响后发现，标准治疗联合MARS组生存率和标准治疗组相似，但在第4天，标准治疗联合MARS组肝性脑病的改善更显著（62.5%和38.2%，P<0.07）。

Holle等^［17］的一项儿童肝衰竭的回顾性研究纳入了19例采用单通道白蛋白透析（single-pass albumin dialysis，SPAD）治疗肝衰竭的患儿，结果显示总胆红素（P<0.001）和氨（P=0.02）在SPAD处理后显著降低，肝性脑病显著改善（P=0.001）。

二、. 白蛋白能预防肝性脑病的发生

Di Pascoli等^［18］的一项非随机前瞻性研究中，共计纳入70例肝硬化伴顽固性腹水患者，45例患者接受标准治疗联合人血白蛋白的长期治疗，白蛋白剂量为20 g/次，每周2次，连续24个月；对照组（25例）仅接受标准治疗，结果显示联用白蛋白治疗组的病死率明显下降（41.6%比65.5%），且该组患者因肝性脑病的入院率降低（64.5%比26.9%，P=0.016）。Bai等^［11］的一项回顾性研究中分析了白蛋白输注预防肝性脑病的疗效，该项研究中，纳入了2 577例无OHE的肝硬化患者，白蛋白组728例，对照组1 849例，结果显示输注白蛋白显著降低了OHE的发生率（4.20%比12.70%，P<0.001）和院内病死率（1.70%比5.40%，P=0.008）。上述2项研究证明输注白蛋白能预防OHE的发生，但其具体作用机制尚未阐述清楚，有待于进一步探究。

经颈静脉肝内门体静脉分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）可有效治疗肝硬化患者出现的静脉曲张出血和腹水等并发症，肝性脑病是术后主要并发症，发病率高达10%～50%。最近，人们开始尝试使用药物预防TIPS术后发生肝性脑病。Riggio等^［19］的一项队列研究纳入78例接受PTFE覆膜支架TIPS治疗的肝硬化患者，前瞻性随访（19.9±20.6）个月，结果显示78例患者中35例（44.8%）至少发生了1次肝性脑病（其中55%为Ⅲ～Ⅳ级）。多因素分析中发现低白蛋白水平是导致TIPS术后发生肝性脑病的一个独立危险因素。因此输注白蛋白能否预防TIPS术后患者发生肝性脑病成为大家讨论的话题^［20］。

Riggio等^［20］的一项随机对照研究纳入23例接受TIPS术的患者，TIPS术后前2 d接受了1 g/kg白蛋白治疗，第4天和第7天接受0.5 g/kg白蛋白治疗，之后每周1次，持续3周。以之前的一项随机对照试验作为历史对照，结果提示2组在随访期间的OHE发病率无差异，白蛋白组2例和历史对照组3例患者因持续性肝性脑病需要缩小支架直径，2组患者静脉血氨水平和心理测试的变化也相似，生存率也相似。该研究表明输注白蛋白在预防TIPS术后肝性脑病发生方面没有明显作用。一项荟萃分析比较了TIPS术前或术后立即给予利福昔明、乳果糖及白蛋白等药物治疗后肝性脑病的发生率，结果显示，包括白蛋白在内的绝大多数单药预防性治疗并不能减少TIPS术后肝性脑病的发生率或患者病死率，但是利福昔明和乳果糖的联合用药降低了TIPS术后的肝性脑病发生率^［21-22］。

三、. 白蛋白输注治疗肝性脑病的安全性

目前的研究中只有Simón-Talero等^［9］和Caraceni等^［23］的2项独立的研究分别报道了白蛋白输注相关的严重不良反应（severe adverse events，SAEs）；但SAEs的发生率与未使用白蛋白组相似，进一步分析均排除了白蛋白输注与不良事件的因果关系。

四、. 结论

上述研究结果提示：连续使用白蛋白输注治疗可以明显提高肝硬化患者的OHE的逆转率并降低患者病死率，对肝硬化合并MHE也具有明显改善作用，能够预防肝硬化患者OHE的发生，且安全性良好，但间断短时间使用可能疗效不佳。白蛋白透析治疗对于肝衰竭患者改善肝性脑病也有一定作用，但目前的研究暂不支持白蛋白输注预防TIPS术后肝性脑病。

五、. 展望

现有的证据证明白蛋白治疗肝性脑病安全有效，但由于样本量较小、临床方案设计的局限性，肝性脑病患者从白蛋白治疗中的获益还需要更高等级的证据进行论证，需要更多的研究和临床实践来进一步验证其疗效和安全性。白蛋白在失代偿期肝硬化中使用的高成本也引起了人们的关注^［24］。现有的药物经济学研究主要关注肝硬化导致的顽固性腹水、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征等并发症治疗过程中白蛋白使用的性价比^［25］，但针对白蛋白输注在治疗和预防肝硬化患者肝性脑病的药物经济学研究较少，有必要开展更多的相关研究。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

引用本文：

周志玲, 张大志. 白蛋白治疗在肝性脑病中的研究进展[J]. 中华肝脏病杂志, 2024, 32(9): 861-864. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20240427-00232.

作者贡献声明

周志玲：文献收集、文章撰写；张大志：研究指导、论文审阅

Funding Statement

基金项目：重庆医科大学附属第二医院卓越创新临床研究项目；重庆市公共卫生重点专科（学科）建设经费资助

Fund program: Excellent Innovative Clinical Research Project of the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University; Construction Funds for Key Public Health Specialties (Disciplines) in Chongqing