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. 2024 Oct 20;32(10):893–903. [Article in Chinese] doi: 10.3760/cma.j.cn501113-20240807-00366

延长或转换至艾米替诺福韦治疗慢性乙型肝炎患者的安全性：一项Ⅲ期、多中心、随机对照研究

Safety profile of tenofovir amibufenamide therapy extension or switching in patients with chronic hepatitis B: a phase Ⅲ multicenter, randomized controlled trial

Liu Zhihong 1,#, Jin Qinglong 2,#, Zhang Yuexin 3, Gong Guozhong 4, Wu Guicheng 5, Yao Lvfeng 6, Wen Xiaofeng 7, Gao Zhiliang 8, Huang Yan 9, Yang Daokun 10, Chen Enqiang 11, Mao Qing 12, Lin Shide 13, Shang Jia 14, Gong Huanyu 15, Zhong Lihua 16, Yin Huafa 17, Wang Fengmei 18, Hu Peng 19, Zhang Xiaoqing 20, Gao Qunjie 20, Xia Peng 20, Li Chuan 20, Niu Junqi 2,✉, Hou Jinlin 1,通信作者：; TMF Study Group21
Editor: 金 生
PMCID: PMC12898939  PMID: 39528324

Abstract

Objective

In chronic hepatitis B (CHB) patients with previous 96-week treatment with tenofovir amibufenamide (TMF) or tenofovir disoproxil fumarate (TDF), we investigated the safety profile of sequential TMF treatment from 96 to 144 weeks.

Methods

Enrolled subjects that previously assigned (2:1) to receive either 25 mg TMF or 300 mg TDF with matching placebo for 96 weeks received extending or switching TMF treatment for 48 weeks. Safety profiles of kidney, bone, metabolism, body weight, and others were evaluated.

Results

666 subjects from the initial TMF group and 336 subjects from TDF group with at least one dose of assigned treatment were included at week 144. The overall safety profile was favorable in each group and generally similar between extended or switched TMF treatments from week 96 to 144. In subjects switching from TDF to TMF, the non-indexed estimated glomerular filtration rate (by non-indexed CKD-EPI formula) and creatinine clearance (by Cockcroft-Gault formula) were both increased, which were (2.31±8.33) ml/min and (4.24±13.94) ml/min, respectively. These changes were also higher than those in subjects with extending TMF treatment [(0.91±8.06) ml/min and (1.30±13.94) ml/min]. Meanwhile, switching to TMF also led to an increase of the bone mineral density (BMD) by 0.75% in hip and 1.41% in spine. On the other side, a slight change in TC/HDL ratio by 0.16 (IQR: 0.00, 0.43) and an increase in body mass index (BMI) by (0.54±0.98) kg/m2 were oberved with patients switched to TMF, which were significantly higher than that in TMF group.

Conclusion

CHB patients receiving 144 weeks of TMF treatment showed favorable safety profile. After switching to TMF, the bone and renal safety was significantly improved in TDF group, though experienceing change in metabolic parameters and weight gain (NCT03903796).

Keywords: Chronic hepatitis B, Tenofovir amibufenamide, Tenofovir disoproxil fumarate, Therapeutic, Safety, Week-144

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是一个重要的全球公共卫生问题。据国际疾病负担合作组织预估，2019年全球范围内约有3.16亿慢性HBV感染者（全球一般人群的HBsAg流行率约为4.1%）［1］。近20年来，尽管HBV感染患病率呈现下降趋势，但与HBV感染相关的死亡人数仍持续增加；据估计，全球每年仍有超过55.5万例患者死于HBV感染相关疾病［1-2］。

既往已有大量证据表明，核苷（酸）类似物［nucleos（t）ide analogues，NAs］治疗慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）可以通过抑制病毒复制显著改善预后并延长生存期［3-4］。目前，我国最新指南《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》推荐的一线NAs主要包括恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）、富马酸丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide fumurate，TAF）和艾米替诺福韦（tenofovir amibufenamide，TMF）［5］。其中，恩替卡韦的安全性较好，但其耐药风险对于CHB长达数年的疗程来说，仍是不可忽视的［6-7］。相比之下，替诺福韦类是目前耐药屏障最高的药物，不过初代的替诺福韦前体药物——TDF，在上市后被发现具有一定的骨、肾风险。因此，目前大多数指南均建议谨慎使用或密切复查相关的安全指标［8-9］。TAF是通过磷酰胺酯化改造的替诺福韦前药，该技术能使TAF在血浆中的半衰期较TDF从不足1 min延长至约30 min，可以通过降低剂量从而减少安全性风险。值得注意的是，该药物在中国大陆的Ⅲ期注册研究中，受限于研究中心数量和样本量，其代表性存在一定不足，往往需要衔接其他国家和地区的研究人群来评价其安全性［10］。

TMF是我国自主研发的替诺福韦前体药物，作为新一代经过磷酰胺酯优化的NAs药物，TMF在前期研究中已证实其在HBeAg阳性或阴性、高或低病毒载量、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）水平高于或低于正常值上限（upper limit of normal，ULN），以及经治或初治的CHB患者中，均具有非劣于TDF抑制病毒复制的能力，并在骨、肾安全性方面具有显著的优势［11-13］：TMF治疗较TDF对肾功能的影响更小，并且无论在髋部和腰椎，都具有更好的骨安全性［12］。因此，TMF已被《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》列为CHB患者NAs治疗的一线药物（I级推荐）［5］。在本研究中，我们将进一步研究分别接受TMF或TDF初始治疗96周的CHB患者，延长或转换为TMF治疗至144周的安全性情况，以进一步探索该药物的安全性特点。

资料与方法

1. 研究对象：本研究的第96周和第144周的数据分析沿用第48周研究定义的安全性分析集（SS集）、髋部双能X光吸收测量法（dual-energy X-ray absorptiometry）分析集和脊柱DXA分析集，即在随机入组的1 005例受试者中，除3例未接受研究药物治疗外，其他接受治疗的1 002例（99.7%）受试者全部纳入SS集；970例（96.5%）受试者纳入髋部DXA分析集；980例（97.5%）受试者纳入脊柱DXA分析集。

2. 主要纳排标准：（1）研究纳入筛选时HBeAg阳性或阴性，血清HBV DNA≥2×104 IU/ml，血清ALT在1～10×ULN之间；（2）研究纳入筛选时基于血清肌酐和体质量得出的肌酐清除率≥50 ml/min（基于Cockcroft-Gault公式）；（3）研究排除既往或现有临床肝功能失代偿（例如出现腹水、肝性脑病、食管胃底静脉曲张出血等）；（4）研究排除存在严重骨病的患者；其余详细的纳排标准已在既往研究中报道［13］。本研究获得主要研究单位南方医科大学南方医院和吉林大学第一医院伦理委员会批准（批号分别为NFEC-2018-046和18Y098-001）及所有参研单位伦理委员会的批准。所有患者均充分了解试验相关内容并签署知情同意书。

3. 总体研究设计和治疗方案：本试验为多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物平行对照、非劣效性Ⅲ期临床研究。符合条件的CHB患者将分别按2∶1比例随机分配到试验组（TMF 25 mg，1次/d）或对照组（TDF 300 mg，1次/d）。患者共计划接受144周的抗病毒治疗，在完成96周双盲期治疗后，所有患者都将接受48周开放的TMF治疗，包括TMF组延长治疗至144周及TDF对照组在96～144周期间转换为TMF治疗。本研究将着重分析该阶段的安全性数据。

4. 主要安全性指标及检测方法：由于既往研究［12-13］已经对TMF在第96周前的安全性指标和检测方法进行了详细报道，本研究主要报道TMF在第96～144周的安全性结果，安全性评估包括收集不良事件（adverse events，AE）和严重不良事件（serious adverse event，SAE）等信息。在肾脏安全性方面，关键性安全性评估指标包括通过CKD-EPI公式［14］计算未进行体表面积标准化的肾小球滤过率（non-indexed eGFR，采用该公式基于以下考量：常规CKD-EPI公式未纳入患者体质量作为参数，而前期研究结果提示，TMF和TDF治疗的患者在研究期间存在显著体质量变化，因此评估肾脏功能前后变化时，需要对体质量进行矫正，或根据体表面积进行逆标准化）。在骨安全性方面，第144周时髋关节和脊柱腰椎L1～L4的骨密度（bone mineral density，BMD）（通过DXA扫描测得）较基线变化百分比；采用世界卫生组织（World Health Organization，WHO）标准计算患者的T评分［骨量减少的定义：采用WHO标准BMD较同种族、同性别成人正常值低，且相差处于1～2.5个标准差之间，即-2.5＜T评分＜-1；骨质疏松的定义：采用WHO标准，BMD较同种族、同性别成人正常值相差≤2.5个标准差，即T评分≤-2.5］。本研究为确保检查的规范性和结果的准确性，仍保持DXA检查报告的第三方中心化质量控制（质控）。在对DXA检查结果进行第三方中心化质控过程中，如发现受试者的BMD数据质控不合格，则该受试者将被剔除。因此，髋部和脊柱DXA分析集的受试者例数通常少于SS集。本研究中肥胖的定义：体质量指数≥28 kg/m2。

5. 统计学方法：除特殊说明外，总体安全性、肾安全性、骨安全性中的骨代谢生物标志物、代谢安全性、体质量安全性和肝脏安全性将基于安全集进行分析；骨安全性中的髋部BMD和髋部T评分将基于髋部DXA分析集进行分析，脊柱BMD和腰椎T评分将基于脊柱DXA分析集进行分析。对于连续型变量的组间比较，采用ANCOVA模型分析比较第48、96、144周较基线或144周较96周变化，该模型将以基线值或96周检测值作为协变量，以基线HBeAg状态（阳性和阴性）、随机分层因素（筛选期血清HBV DNA水平：≥8 log10 IU/ml和＜8 log10 IU/ml；口服抗病毒药物治疗状态：未接受过治疗与接受过治疗）和治疗组作为固定效应；对于连续型变量的组内比较，采用配对t检验进行分析。对于明显非正态分布的连续型变量，将同时采用Wilcoxon秩和检验对于两组的中位数进行组间比较，以及Wilcoxon符号秩和检验进行组内比较。对于二分类变量的组间比较，采用基于基线HBeAg状态、筛选时血清HBV DNA水平和口服抗病毒药物治疗状态进行调整的CMH检验计算组间率差、组间率差的95%置信区间（confidence interval，CI）和P值；对于二分类变量的组内比较，采用精确Mcnemar检验进行分析。对于缺失数据，除特殊说明外，采用末次观测转结（last observation carried forward，LOCF）法进行填补。

结果

1. 入组情况和疾病基线特征：本研究在全国49家研究中心共筛选1 361例受试者，其中随机入组1 005例，除3例未接受治疗外，其余1 002例均接受了至少一剂研究药物，包括试验组（TMF 25 mg，1次/d；以下称“TMF初治组”）666例，对照组（TDF 300 mg，1次/d；以下称“TDF转换组”）336例，均纳入安全性分析。在随机实施后，受试者的疾病基线特征在两组之间分布均衡，且在既往第48周研究已做了详细报告［13］。

2. 总体安全性：在第96～144周期间，TMF初治组和TDF转换组的AE发生率分别为68.6%和62.2%，两组间AE发生率相似，其中与研究药物相关AE发生率为34.8%与31.3%（表1）；SAE发生率为1.8%和4.2%，均与研究药物无关；常见不良事件评价标准（CTCAE）3级及以上AE发生率分别为3.3%和4.8%；导致暂停用药的AE仅在TMF初治组发生1例（关节痛）；两组均未发生导致永久停药的AE。在第96～144周期间，新发的最常见AE为高尿酸血症、低磷血症和血甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）升高。截至第144周，TMF初治组和TDF转换组累计分别有4例和3例患者最终进展为肝癌，包括TMF初治组在第0～96周和第96～144周各有2例；TDF转换组在第0～96周和第96～144周分别有2例和1例肝癌发生。

表1. TMF初治组和TDF转换组的不良事件发生率[例（%）].

类别

TMF初治组

（n=666）

TDF转换组

（n=336）
不良事件 457（68.6） 209（62.2）
与研究药物相关的不良事件 232（34.8） 105（31.3）
严重不良事件 12（1.8） 14（4.2）
与研究药物相关的严重不良事件 0 0
3级及以上不良事件 22（3.3） 16（4.8）
3级及以上与研究药物相关的不良事件 4（0.6） 0
导致暂停用药的不良事件 1（0.2） 0
导致暂停用药的与研究药物相关不良事件 0 0
导致永久停用研究药物的不良事件 0 0
任意一组不良事件发生率≥5% 226（33.9） 103（30.7）
各类检查 33（5.0） 15（4.5）
血甲状旁腺素升高 21（3.2） 10（3.0）
丙氨酸转氨酶升高 13（2.0） 6（1.8）
代谢及营养类疾病 49（7.4） 32（9.5）
高尿酸血症 30（4.5） 22（6.5）
低磷酸血症 24（3.6） 11（3.3）
感染及侵染类疾病a 114（17.1） 52（15.5）
上呼吸道感染a 50（7.5） 26（7.7）
肝胆系统疾病 39（5.9） 10（3.0）
肝脂肪变性 39（5.9） 10（3.0）
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注：如未经特殊说明，本表中所有不良事件的首位语和系统器官分类均指代患者在第96～144周期间新发的不良事件；a：该不良事件汇总的是第96～144周总体发生率，含新发和在第96周前既往发生的比例

3. 肾安全性：在完成144周治疗时，TMF初治组和TDF转换组的非参数CKD-EPI公式得出的肾小球滤过率（non-indexed eGFRCKD-EPI）均较基线稍有降低，分别为（1.33±9.57）ml/min和（1.48±9.81）ml/min，组间差异无统计学意义；其中，TDF转换组non-indexed eGFRCKD-EPI在完成第96周治疗时为（107.43±18.50）ml/min，第144周转换治疗结束后为（109.74±18.00）ml/min，较第96周显著升高（2.31±8.33）ml/min（P＜0.001）。与此相比，TMF初治组在第96～144周期间，显著升高（0.91±8.06）ml/min（P=0.004，图1）。肝硬化人群亚组的non-indexed eGFRCKD-EPI与总体人群趋势基本一致。在根据Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率（CrClCG）方面，TMF初治组及TDF转换组第144周较基线分别降低（1.35±17.61）ml/min和（1.85±17.34）ml/min；在接受转换治疗后，TDF转换组CrClCG较第96周升高（4.24±13.94）ml/min（P＜0.001），而TMF初治组升高（1.30±13.94）ml/min（P＝0.017），组间差异有统计学意义（P＝0.011）。基线时被诊断为肝硬化的亚组分析具有与上述相似的结果。

图1. TMF初治组和TDF转换组患者在第0～144周不同时间点non-indexed eGFR较基线变化——SS集.

图1

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注：TMF：艾米替诺福韦；TDF：富马酸替诺福韦酯；eGFRCKD-EPI：使用CKD-EPI公式计算得出的肾小球滤过率；non-indexed eGFR：对体质量进行校正或根据体表面积进行逆标准化后的肾小球滤过率；SS集：安全性分析集；a：该访视点较基线的组内差异有统计学意义；b：该访视点的组间差异有统计学意义。第96周较第48周，TMF初治组和TDF转换组的组内差异有统计学意义（P＜0.001）；第144周较第96周，两组的组内差异均有统计学意义（P值分别为0.004和＜0.001）；TMF初治组n=666，TDF转换组n=336

本研究也进一步统计了慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）等级比例在治疗期间的变化情况（基于标准化的eGFRCKD-EPI，图2）：基线时，TMF初治组和TDF转换组分别有6.5%和7.1%的患者eGFRCKD-EPI为CKD 2级，而TMF初治组在后续第48、96周及第144周均未显著增加；而TDF转换组在第96周时，CKD2级患者比例增加至14.0%，而在转换治疗结束后降至10.7%；两组中eGFRCKD-EPI低于60 ml·min-1·(1.73 m2)-1的患者均罕见。肝硬化人群亚组分析结果与总体人群的趋势基本一致。

图2. 第0～144周不同访视点indexed eGFR的分类占比情况——SS集.

图2

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注：TMF：艾米替诺福韦；TDF：富马酸替诺福韦酯；eGFRCKD-EPI：使用CKD-EPI公式计算得出的肾小球滤过率；SS集：安全性分析集；Indexed eGFR：直接使用CKD-EPI公式计算得出的肾小球滤过率

本研究也分析了研究期间血尿、蛋白尿、低磷血症、PTH升高及肾小管功能障碍的情况：关于血尿，基线时，TMF初治组和TDF转换组分别有6.6%和5.4%的患者存在血尿，TMF初治组和TDF转换组在后续第48、96周及第144周均未显著增加。关于蛋白尿，基线时，TMF初治组和TDF转换组分别有4.4%和5.4%的患者存在蛋白尿，TMF初治组在后续第48周、第96周及第144周均未显著增加，而TDF转换组在第96周时，蛋白尿患者比例降至4.5%，在转换治疗结束后轻度降至3.0%。肝硬化人群亚组第144周较第96周新发蛋白尿和蛋白尿恢复比例与总体人群的趋势基本一致。关于低磷血症，基线时，TMF初治组和TDF转换组的比例分别为4.8%和5.1%，在完成第96周治疗后，两组低磷血症患者的比例分别增加至10.8%和11.0%，在接受48周TMF开放治疗后，两组比例分别下降至9.3%和8.9%，两组在各时间点的差异无统计学意义。在既往分析中，我们发现PTH升高是一项比低磷血症更敏感、更不容易受到维生素D不足影响的指标。在本次分析中，我们发现TMF初治组和TDF转换组中PTH升高的患者比例在两组间差异有统计学意义：TDF转换组在第0～96周期间，比例从13.1%显著升高至23.2%，并在第96～144周期间，下降至18.8%；而TMF初治组的比例则在第48、96周及第144周差异均无统计学意义。除了以低磷血症和PTH升高作为肾小管损伤标志物的变化，本研究中符合肾小管功能障碍临床诊断的患者罕见：仅TDF转换组有1例患者在第96周前符合，并在转换至TMF治疗后恢复。肝硬化人群亚组分析结果与总体人群的趋势基本一致。

4. 骨安全性：BMD变化是评价骨安全性的核心指标，我们分别对髋部和脊柱（腰椎）进行了BMD的评估和监测。截至第144周，TMF初治组和TDF转换组的髋部BMD分别较基线下降了0.47%±5.02%和1.78%±5.12%，组间差异有统计学意义（图3A）；在第96～144周期间两治疗组的变化情况差异有统计学意义，TDF转换组BMD显著升高0.75%±3.89%，而TMF初治组则无明显提高，较第96周变化为-0.02%±3.57%；腰椎处BMD分析结果与上述趋势相同：第144周时两组较基线变化分别为0.28%±5.36%和-0.81%±4.59%，组间差异有统计学意义（图3B）；而在第96～144周期间，TDF转换组显著升高1.41%±3.76%，而TMF初治组仅有轻度升高。肝硬化人群亚组BMD变化情况未见异常趋势。同时，我们也进一步统计了患者发生BMD显著下降（定义为较基线下降＞5%）的情况。在髋部：在第144周时，TMF初治组仍较TDF转换组有更少的患者存在BMD显著下降（分别为12.7%和20.1%，P＝0.003）；不过与已报告的第96周情况相比，TDF转换组有41.7%的BMD存在显著下降的患者获得了恢复。在腰椎：在第144周，TMF初治组及TDF转换组分别有9.7%和15.5%的患者仍存在BMD显著下降（P＝0.007），而TDF转换组有41.4%的患者在第96～144周期间获得了恢复。

图3. 第0、48、96、144周髋部（A）以及腰椎（B）BMD较基线变化百分比——髋部和腰椎DXA分析集.

图3

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注：TMF：艾米替诺福韦；TDF：富马酸替诺福韦酯；BMD：骨密度；DXA：双能X光吸收测量法；a：表示该访视点较基线的组内差异有统计学意义；b：表示该访视点的组间差异有统计学意义；TDF转换组髋部和腰椎BMD第144周较第96周的组内差异均有统计学意义（P值均＜0.001）；髋部：TMF初治组n=646，TDF转换组n=324；腰椎：TMF初治组n=652，TDF转换组n=328

在第96～144周期间，除了比较患者BMD较基线变化以外，我们根据BMD的T评分标准将患者分为骨量减少症（-2.5＜T评分＜-1）或骨质疏松症（T评分≤-2.5）人群。在髋部：TMF初治组与TDF转换组在基线时分别有23.2%和21.5%的患者存在骨量减少，无患者存在骨质疏松；在第96周，两组分别有25.2%和27.1%的患者存在骨量减少，其中TDF转换组增加了5.6%（P＜0.001），而TMF初治组则仅增加了2.0%；在第144周，两组骨量减少的患者分别下降至23.0%和26.2%；整个治疗期间存在骨质疏松的患者均罕见（图4）。

图4. 第0、48、96、144周髋部T评分的分类占比情况——髋部DXA分析集.

图4

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注：TMF：艾米替诺福韦；TDF：富马酸替诺福韦酯；DXA：双能X光吸收测量法；TMF初治组n=646，TDF转换组n=324

腰椎处BMD的T评分似乎较髋部能诊断更多骨质疏松的患者，其中TDF转换组的比例在第0～96周期间存在显著增加（基线：1.5%；48周：3.4%；96周：4.9%，与基线相比组内P=0.003），在接受TMF转换治疗后，比例则仅有轻度下降（144周：3.4%，与第96周相比组内P=0.180）；而对于骨量减少患者的比例，其整体趋势与腰椎相同。肝硬化人群亚组髋部和腰椎T评分定义的骨量减少和骨质疏松的比例及变化情况与总体人群基本一致。

骨代谢生物标志物的结果分析适用于验证骨量的变化情况，其中血清骨吸收标志物β-胶原特殊序列（β-CTX）测定结果显示：TMF初治组和TDF转换组第144周较基线均降低（0.09±0.21）ng/ml；在接受转换治疗后，TDF转换组β-CTX较第96周显著降低（0.23±0.19）ng/ml，而TMF初治组显著降低［（0.10±0.16）ng/ml］，同时两组的变化差异有统计学意义（P＜0.001）。血清骨形成标志物总Ⅰ型前胶原氨基端延长肽（tP1NP）测定结果显示：第144周两组tP1NP较基线分别降低（10.15±25.24）ng/ml和（10.58±22.56）ng/ml；在接受转换治疗后，TDF转换组tP1NP较第96周降低（10.00±16.96）ng/ml，而TMF初治组升高（1.66±15.81）ng/ml，同时两组变化差异有统计学意义（P＜0.001）。

5. 代谢安全性：前期研究结果提示TDF治疗存在显著降低血脂水平的作用，而TMF则不存在该效应。关于血清总胆固醇（total cholesterol，TC）的水平：在第144周，TMF初治组及TDF转换组TC高于正常值的患者比例分别有5.9%和4.2%，较基线分别增加0.5%和0.3%，差异均无统计学意义；在第96～144周期间，TDF转换组出现TC升高的患者比例增加了4.2%（P＜0.001），而TMF初治组则保持平稳（-0.2%）。关于血清甘油三酯（triglyceride；triacylglycerol，TG）的水平：在第144周，两组分别有3.0%和2.4%的患者出现TG升高，较基线分别增加1.7%（P＝0.027）和0.9%；在第96～144周期间，两组TG升高的比例均不显著（分别增加0.3%和0.9%）。关于血清低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）的水平，在第144周，TMF初治组及TDF转换组分别有6.6%和5.1%的患者出现升高，较基线分别增加2.6%（P＝0.014）和0.6%；在接受转换治疗后，TDF转换组发生LDL升高的患者比例较第96周增加4.8%（P＜0.001），而TMF初治组增加0.6%（组内差异无统计学意义）。

TC/高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）比值是综合评估血脂不良风险的关键指标，在完成144周治疗后，两组TC/HDL比值较基线均显著增加，分别为0.37（四分位数：-0.06，0.84）和0.39（四分位数：0.00，0.84）；在第144周，TDF转换组较第96周增加0.16（四分位数：0.00，0.43，P＜0.001），而TMF初治组仅增加0.01（四分位数：-0.17，0.31，P＜0.001），两组组间差异有统计学意义（图5）。

图5. 第0、48、96、144周血清TC/HDL比值较基线变化——SS集.

图5

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注：TMF：艾米替诺福韦；TDF：富马酸替诺福韦酯；TC：总胆固醇；HDL：高密度脂蛋白；SS集：安全性分析集；a：表示该访视点的组内差异有统计学意义；第144周较第96周，TMF初治组和TDF转换组的组内差异均有统计学意义（P值均＜0.001）；TMF初治组n=666，TDF转换组n=336

我们同时分析了两组在治疗期间，空腹血糖升高以及超声诊断脂肪肝的情况。在第144周，两组分别累积有3.5%和2.1%的患者出现血糖升高，较基线均增加0.6%；在接受转换治疗后，两组比例差异无统计学意义。在基线时，两组脂肪肝患者比例分别为15.5%和13.4%；在第144周，脂肪肝比例分别为25.7%和19.0%（P＝0.019），分别较基线增加了10.2%和5.7%；在第96～144周期间，TDF转换组脂肪肝的患者比例增加了3.0%（P=0.064），而TMF初治组增加3.2%（P＜0.001）。肝硬化人群亚组的上述血脂、血糖以及脂肪肝变化比例与总体人群一致。

6. 体质量安全性：本次分析对两个治疗组的体质量指数（body mass index，BMI）及肥胖患者比例的变化情况进行了分析。在第144周，TMF初治组及TDF转换组的BMI较基线分别增加（0.51±1.45）kg/m2和（0.22±1.42）kg/m2，组间差异有统计学意义；在第96～144周期间，TDF转换组BMI增加（0.54±0.98）kg/m2（P＜0.001），而TMF初治组仅增加（0.05±0.94）kg/m2（P＞0.05），两组组间差异有统计学意义（P＜0.001）。

两组在基线时肥胖患者比例分别为9.6%和8.9%，完成144周治疗后，TMF初治组肥胖患者比例轻度增加（1.7%），在TDF转换组则保持不变；在第96～144周期间，TDF转换组肥胖患者比例增加了2.7%（P=0.022），而TMF初治组则仅增加1.4%（P＞0.05）。肝硬化人群的肥胖比例与整体人群一致。

7. 肝脏安全性：本研究对治疗期间的肝脏安全性事件进行了分析：对于ALT升高＞2倍基线的情况，TMF初治组及TDF转换组在第0～96周期间的患者比例分别为9.5%和12.2%，在96～144周期间比例分别为1.5%和1.8%；对于ALT升高＞5倍基线的情况，TMF初治组及TDF转换组在第0～96周期间的患者比例分别为1.2%和1.5%，在第96～144周期间比例分别为0.5%和0.3%。

对于ALT复常后再次异常的情况，TMF初治组及TDF转换组在第0～96周期间分别有5.0%和4.2%的患者曾反弹至2×ULN；而该比例在第96～144周期间分别为0.5%和0；反弹至5倍ULN的患者在治疗期间较少，在两组分别仅有3例患者。肝硬化人群中，两治疗组的肝脏安全性事件发生率略低于整体人群，趋势及组间差异则与总体人群基本一致。

8. 心脑血管安全性：既往研究提示TMF有增加体质量，而TDF治疗则有降低血脂的效应。我们在前96周中未见上述差异造成患者心脑血管相关事件的发生率差异。本次进一步更新了延长或转换至TMF治疗后，两组的心脑血管相关事件发生情况：在第96～144周期间，与第0～96周结果相比，TMF初治组及TDF转换组新发的≥3级的血脂异常或心脑血管相关不良事件分别仅有1例（分别是高甘油三酯血症和血肌酸磷酸激酶升高）；所有的血脂异常或心脑血管相关不良事件的发生率在两组中类似。

讨论

在较前节点的分析中，我们已发现在长达96周的治疗中，TMF在病毒学应答率方面均非劣于TDF，并在骨骼和肾脏安全性方面显著优于TDF。在本次研究中，我们进一步分析了TMF良好的长期安全性（144周），以及TDF经治患者转换至TMF治疗（48周）后获得了骨、肾安全性的显著改善。

在第96～144周期间，无论是TMF初治或是TDF经治的患者，接受TMF治疗的安全性和耐受性均良好。在第96～144周期间，两组最常见的AE为上呼吸道感染（7.5%～7.7%），发生率差异较大的AE为肝脏脂肪变性（两组分别为5.9%和3.0%）。我们在既往研究中曾报道初始接受48周TMF治疗发生与研究药物相关AE比例为46.2%，而在本研究中，TDF经治患者接受48周TMF治疗后，相应的AE比例为31.3%，提示经治患者不会较初治患者有更高的安全性风险。另外，本研究两组在基线分别有18.8%和19.6%患者处于肝硬化代偿期，但3年累计原发性肝癌的例数仅为4例（0.6%）和3例（0.9%），较既往乙型肝炎相关代偿期肝硬化患者年肝癌发生率3%～6%相比更低［15］，这是否与纳入患者的基线特征、抗病毒药物依从性更好或研究药物有关，值得未来进一步的探索。

患者在TDF转换治疗期间，骨、肾安全性均获得了显著改善。在肾脏安全性方面，我们采用了non-indexed eGFRCKD-EPI评估TMF对于肾脏滤过功能的影响［14］，这一方面是因为临床常用的血清肌酐清除率对于轻度肾功能损伤的评估不可靠，另一方面则是因为我们前期研究发现TMF和TDF对患者体质量有不同影响，而肾脏疾病专业常规推荐的eGFRCKD-EPI公式则不包括体质量的参数，直接使用则将存在偏倚。两治疗组的non-indexed eGFRCKD-EPI在144周较基线仅有轻度下降，约为1.3～1.5 ml/min，提示TMF治疗3年对于肾脏滤过功能的影响极小，而TDF经治组患者的non-indexed eGFRCKD-EPI则在第96～144周期间存在显著升高（2.3 ml/min）。治疗期间不同CKD等级患者的比例变化也能进一步反映研究药物对肾功能的影响：对于TDF转换组，前96周的TDF治疗使CKD 2级的患者比例增加了6.8%，而第96～144周转换至TMF治疗则使该比例下降了3.3%。PTH升高则是提示肾小管损伤的敏感指标［16-18］，96周的TDF治疗使PTH升高的受试者比例从基线的13.1%显著升高至23.2%，转换至TMF后，该比例则显著下降至18.8%，提示TMF也能改善TDF对于肾小管的损伤。

接受TDF治疗的另一个安全性顾虑是肾小管损伤导致的骨质流失。虽然年龄增长是导致生理状态下骨质流失的主要原因，但在前述96周的分析中，我们观察到TDF治疗组的骨量较TMF治疗组下降更多（约2.0%）。本研究结果显示，TDF经治患者换用TMF治疗后，髋部的BMD提高了0.7%，腰椎的BMD提高了1.4%，而此期间的骨代谢标志物变化情况也与该趋势吻合。另外，TDF转换组中骨量减少/骨质疏松的患者比例（根据T评分定义）、BMD显著降低事件（＞5%）的发生率也都存在下降。因此，上述结果均能支持TDF患者基于骨健康的考量，换用TMF治疗。

对于使用TMF的安全性顾虑，主要在于两种替诺福韦前体药物对于代谢因素的不同影响。既往研究提示，无论在CHB患者，还是在人类免疫缺陷综合征患者中，TDF均具有降低血脂（包括HDL水平）和体质量的效应［12-13］。但与之相比，TMF，或者同样经过磷酰胺酯化改造的TAF，均不具有这一特性。这导致了在头对头比较不同替诺福韦前体药物的研究中代谢指标的显著差异。在既往发表的分析结果中，我们发现TMF和TDF对于代谢指标的不同影响主要发生在初始治疗的前48周，而在第48～96周治疗期间则几乎趋于平缓。在本研究中，虽然TDF经治患者转换至TMF治疗后，各项血脂指标均有显著升高，但也同时证实了长达144周的TMF治疗对血脂的影响十分有限（TMF初治组第144周时TC、TG或LDL升高比例较基线增加仅为0.5%、1.7%及2.6%）。对于血脂异常导致的心脑血管事件风险，TC/HDL比值是更为可靠的指标。在本研究中，两治疗组各时间点的TC/HDL比值较基线均有显著提高，并不支持TDF具有减少相关终点事件发生的获益。同样，对TAF两项Ⅲ期注册研究中动脉粥样硬化性心血管事件亚组人群的事后分析也未发现两组患者发生动脉粥样硬化性心血管事件的比例存在显著差异［19］。近期，在台湾进行的一项前瞻性研究表明［20］，TDF经治患者转换至TAF治疗48周后，体质量和血脂指标显著增加，但动脉粥样硬化性心血管疾病的风险评分未见显著增加。新发脂肪肝的患者比例是两种替诺福韦前体药物在代谢方面的另一个重要差异。经过96周的对比治疗后，TMF初治组和TDF转换组的新发脂肪肝的组间率差达到了6.5%，较基线分别增加了7.1%和2.7%。而在第96～144周期间，TMF初治组和TDF转换组患者脂肪肝发生率则均增加约3%。不过，在本研究期间，未见有患者报告脂肪性肝炎，而两组患者在脂肪肝方面的差异，可能需要更长时间的随访进行评估。

既往研究提示TDF治疗具有降低体质量的效应［21］，而TMF治疗期间则存在轻度的体质量增加，并主要发生在治疗的初期阶段。在第96～144周期间，TDF转换组的BMI增加了0.54 kg/m2，而TMF初治组则无显著变化，总体趋势符合预期。由于无法确认增加的是脂肪还是肌肉，因此该效应的临床意义目前仍不明确。与体质量增加不同，肥胖则可以被视为是不良安全性事件。基线时，本研究中肥胖患者分别为9.6%和8.9%，TMF初治组在接受治疗144周后肥胖患者的比例未见显著增加，未提示TMF具有导致患者肥胖的风险。与之相比，TDF转换组在第0～96周期间减少了2.6%的肥胖患者，而在96～144周期间增加了2.7%。

在本研究中，我们补充了研究中整体人群和肝硬化人群的肝脏安全性事件。两组中ALT升高＞2倍基线，或ALT复常后再次反弹至2倍ULN的患者比例均较低，且差异无统计学意义；而肝硬化人群中，上述事件发生率甚至更低。因此，我们可以认为TMF和TDF在整体人群及肝硬化人群中均具有良好的肝脏安全性。

本研究仍存在相应的不足：首先，本研究中TDF转换为TMF治疗的周期仅为48周，考虑到入选的患者相对年轻［22］，两个药物在安全性方面的差异，无论是TMF能减少骨、肾安全性的风险，亦或是TDF能降低血脂、降低体质量，似乎均需要更长时间的观察，才能予以相应的定论，而这也是本研究继续延长至10年的原因；其次，本研究中未对患者的瘦体质量变化进行测量，而瘦体质量的变化，一方面能帮助矫正肾滤过功能评价中的偏倚（肌肉增加导致的血肌酐水平升高），以及判断TDF治疗期间无论是治疗CHB人群还是人类免疫缺陷综合征人群体质量下降的临床意义；最后，本研究局限于前瞻性随机对照研究的设计，未能进一步开展回顾性分析，例如确定最需要接受TMF转换治疗的目标人群，哪些因素提示患者在基线时属于肾功能恶化，骨质疏松的高风险人群，而恰恰这对于临床中患者的治疗选择具有更加重要的意义。

综上所述，经过最长达3年的TMF治疗，CHB患者仍保持良好的长期安全性。TDF经治患者转换至TMF治疗后，可以看到有明显的骨、肾获益。已经发生肝硬化的患者，接受TMF或TDF治疗后的安全性与总体人群基本相似。

Acknowledgments

对所有的研究人员、工作人员、受试者及其家属在新冠肺炎疫情期间为完成这项临床试验所提供的帮助和支持表示衷心感谢和崇高敬意。感谢豪森的员工刘然、董逸潇、金超南对研究数据的仔细分析、核对和审查

利益冲突

刘智泓曾担任百时美施贵宝、吉利德和豪森公司的报告讲者。金清龙曾担任雅培、Amoytop Biotech、正大天晴、吉利德公司的报告讲者，并获得凯因、正大天晴、豪森、强生、百时美施贵宝、东阳光、太景、吉利德公司的研究资助。牛俊奇曾担任东阳光、新通、豪森、齐鲁、科伦、罗氏、强生、葛兰素史克、Assembly、吉利德、腾盛博药、华辉安健、挚盟、恒瑞、Aligos、贺普、歌礼、圣和、银杏树和寅盛公司的报告讲者，并获得研究资助。侯金林曾接受艾伯维、Arbutus、百时美施贵宝、吉利德、强生和罗氏公司的咨询费，并获得百时美施贵宝和强生公司的研究资助。高群杰、夏鹏、李川和张晓青当时是豪森的员工。其他作者均声明不存在利益冲突

引用本文：

刘智泓, 金清龙, 张跃新, 等. 延长或转换至艾米替诺福韦治疗慢性乙型肝炎患者的安全性：一项Ⅲ期、多中心、随机对照研究[J]. 中华肝脏病杂志, 2024, 32(10): 893-903. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20240807-00366.

作者贡献声明

刘智泓：负责数据分析，结果解读及文章稿件的审核；张晓青、高群杰、李川、侯金林、牛俊奇：负责研究设计和文章审校；夏鹏：负责数据分析和文章初稿的撰写；其他作者均参与了受试者的管理和数据的收集

Funding Statement

基金项目：国家重点研发计划（2022YFC2303600）；广州市科技基础与应用基础研究专题（2023A04J2288）

Fund program: National Key Research and Development Program of China (2022YFC2303600); Science and Technology Foundation and Application Foundation Research Project in Guangzhou (2023A04J2288)

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Articles from Chinese Journal of Hepatology are provided here courtesy of Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University

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