加速消除乙型肝炎病毒感染：扩大预防和治疗专家建议

Abstract

In order to achieve the early goal of "eliminating viral hepatitis as a public health threat by 2030" as proposed by the World Health Organization, the relevant issues that have not yet reached consensus on the aspects of hepatitis B prevention and treatment, including population-wide screening, adult hepatitis B vaccination, the evaluation of quantitative values of hepatitis B virus DNA, the alanine aminotransferase threshold for initiating antiviral therapy, the treatment of patients in the "indeterminate phase," the treatment of patients with co-infections and comorbidities, and others. Thus, experts have formulated recommendations to further expand hepatitis B prevention and treatment, with the aim of accelerating the elimination of hepatitis B virus infection.

目前，在全球范围内乙型肝炎仍然是严重危害人类健康的重大传染病之一。2023-2024年，国内外专家发表了许多有关慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）预防、诊断、治疗等方面的重要文献，其中包括我国中华医学会肝病学分会和感染病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》（简称《指南》）^[1]。这些学术成果不仅有助于进一步提高乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染人群的早期诊断率，而且也扩大了CHB抗病毒治疗的适应证。但是，HBV感染人群庞大、自然病程复杂、现有抗病毒药物的临床治愈率较低，且在不同人群中的疗效不尽相同，对一些特殊人群抗病毒治疗的临床研究证据尚不够充分。因此，对一些相关问题尚未形成共识，包括全人群筛查、成人乙型肝炎疫苗接种、HBV DNA定量值的评价、启动抗病毒治疗的丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）阈值、“不确定期”患者的治疗、合并感染及合并症患者的治疗等方面。过去一年来，在相关学术团队及学术期刊组织的各种活动中，我国预防医学、基础及临床领域里的相关专家针对这些亟待解决的热点、难点问题进行了热烈讨论。中华医学会肝病学分会肝炎学组邀请有关专家，在认真总结、仔细梳理有关证据和意见的基础上，形成了以下建议，旨在进一步扩大乙型肝炎的预防与治疗，争取尽早实现世界卫生组织（World Health Organization，WHO）提出的“2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生危害”的目标。

一、. 一般人群HBV感染筛查、检测和管理

对于HBV感染筛查，《指南》推荐意见8针对一般人群，在不涉及入托、入学和入职的健康体格检查时，应该进行乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBs Ag）筛查。重点强调特殊人群，包括人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者、男男性行为者、静脉药瘾者、HBV感染者的性伴侣和家庭接触者、接受免疫抑制剂或抗肿瘤药物治疗者、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染及接受直接抗病毒药物治疗者，以及孕妇和育龄期女性等应该进行HBV感染筛查。而2023年12月15日自WHO的Polaris报告指出，全球乙型肝炎诊断率仅为14%，相应的治疗率更低，仅为8%^[2]。导致乙型肝炎诊断率和治疗率非常低的原因是：绝大多数HBV感染者没有任何临床表现，且肝功能指标值也在正常参考值范围之内，加之既往对HBV感染者的歧视，使绝大多数人群未进行HBV感染筛查^[2]。因此，只有加大对一般人群HBV感染的筛查力度，才能提高乙型肝炎的诊断率和治疗率。2023年美国疾病控制中心发布了关于成人HBV感染筛查和检测的推荐意见，报告指出在美国约有58～240万HBV感染者，其中2/3感染者并不知道已感染HBV，因此，建议对≥18岁的成年人筛查HBV感染，一生中至少检测1次。而成人HBV感染筛查也是最具有成本效益比的方法。筛查时要检查HBV感染相关的3项指标，即HBs Ag、抗-HBs和抗-HBc^[3]。

此外，筛查后管理也同样至关重要，筛查与筛查后诊治结合也可产生更高的成本效益^[4]，而我国筛查与筛查后诊治还没能做到很好结合。在2023年全国肝病年会上，庄辉院士在报告中指出：2015年对56.7万例冠心病介入治疗患者和接受健康体检4.19亿人进行了筛查；2016年对1 847万孕妇、5 080万例接受外科手术患者进行了筛查；2017年对2.4亿例次住院患者和59.6万例血液透析患者，以及2 459万名献血员进行了筛查；每年合计筛查约7.6亿人次，但筛查后的管理却没有做好。例如孕妇筛查后，只是对HBs Ag阳性母亲的新生儿接种乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白，HBs Ag阴性母亲的新生儿只接种乙型肝炎疫苗，而对阳性或阴性的孕妇没有进一步管理，没有做进一步的诊断和治疗，或疫苗接种。献血员筛查也是如此，每年有2 000多万人次筛查HBV感染，但是对筛查后HBs Ag和/或HBV DNA阳性献血员，只是其血液不再使用，但对HBs Ag阳性献血员没有进行管理。因此，还要加强筛查后管理，不但要关注HBs Ag阳性人群，还要关注抗-HBs阴性和抗-HBc阳性人群，以及3项HBV标志物均阴性人群的管理。HBs Ag阳性者还要采用灵敏方法检测HBV DNA，即具有更低的定量下限（10 IU/ml或20 IU/ml）和更广的线性范围（10～10⁹ IU/ml），这对确定诊断、决定治疗时机和评价疗效至关重要，特别是可以及时发现治疗效果欠佳或低病毒血症（low-level viremia，LLV）患者并给予及时调整治疗策略。

建议1：≥18岁人群一生至少检测1次；对持续暴露危险因素的高危人群应定期检测。检测HBsAg、抗-HBs和抗-HBc 3项指标。

建议2：筛查结果为HBsAg阳性者应进一步评估和治疗。抗-HBs和抗-HBc同时阳性或单项抗-HBc阳性者也需进一步评估，特别是在使用免疫抑制剂等药物治疗前，评估其再激活的风险。对3项HBV标志物均阴性者，建议接种乙型肝炎疫苗。

二、. 成人乙型肝炎疫苗接种

接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染最有效的方法。我国自2002年开始，全部新生儿免费接种乙型肝炎疫苗，使新发的HBV感染人数大大降低。但我国《指南》对于成人是否应该接种乙型肝炎疫苗，没有给出具体的推荐意见。

2022年4月，美国免疫实践咨询委员会（Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP）发布成人乙型肝炎疫苗接种推荐意见^[5]，建议对19～59岁的未感染HBV人群接种乙型肝炎疫苗；60岁以上有高危因素的人群也应接种乙型肝炎疫苗；无高危因素的60岁以上人群也可接种乙型肝炎疫苗。越南于2023年建议扩大易感成人乙型肝炎疫苗免疫，助力消除乙型肝炎^[6]。目前我国估计急性乙型肝炎发病率为4.6/10万，以31～45岁组最多，占35.3%^[7]。2020年全国乙型肝炎血清流行病学调查显示，成人对HBV易感率在20%以上，55～59岁以上人群可高达27.54%，也建议应积极接种乙型肝炎疫苗。鉴于乙型肝炎疫苗安全有效，且价格低、可及性高，我国也应该积极推荐HBs Ag、抗-HBs和抗-HBc均阴性的成人接种乙型肝炎疫苗。无乙型肝炎疫苗接种史、对HBV易感的18～59岁和有乙型肝炎高危因素的≥60岁人群应接种乙型肝炎疫苗。成人在接种乙型肝炎疫苗前不需要筛查，但对HBV流行率较高的地区或人群，接种前筛查符合成本效益。一般成人在完成乙型肝炎疫苗全程接种后，无需检测抗-HBs。但对高危人群，应在接种最后1剂乙型肝炎疫苗后1～2个月检测抗-HBs。

建议3：无乙型肝炎疫苗接种史但对HBV易感的18～59岁、有乙型肝炎高危因素的≥60岁人群，应接种乙型肝炎疫苗。无高危因素的60岁以上人群也可接种乙型肝炎疫苗。

建议4：成人接种乙型肝炎疫苗的剂量为20 μg/剂，0、1、6月程序。有高危因素的成人应于接种第3剂乙型肝炎疫苗后1～2个月后检测抗-HBs。如仍无应答，可再接种3剂20 μg乙型肝炎疫苗，并于完成第2次接种程序后1～2个月检测抗-HBs；如仍无应答，可再接种1 剂60μg重组酵母乙型肝炎疫苗。

三、. HBV DNA定量检测结果评价

CHB是由HBV引起的慢性进展性疾病，抗病毒治疗是阻止肝炎发作和疾病进展的关键，而血清HBV DNA是启动抗病毒治疗和评价抗病毒治疗疗效最重要指标。《指南》的推荐意见9指出：对HBs Ag阳性者，包括正在接受抗病毒治疗的CHB患者，应尽可能采用高灵敏且检测线性范围大的HBV DNA检测方法（定量下限为10～20 IU/ml）。HBV DNA阳性是指其水平＞10 IU/ml或20 IU/ml。

HBV DNA定量检测试剂有检测下限（lower limit of detection，LLOD）和定量下限（lower limit of quantitation，LLOQ）之分，所谓LLOD是指可检测到最低的扩增信号但无法定量，而LLOQ是指检测到最低的可定量下限。CHB诊断和疗效评价是以LLOQ而不是以LLOD为标准，如启动抗病毒治疗、自然史分期、功能性（临床）治愈和部分治愈、完全病毒学应答和维持病毒学应答的HBV DNA值，均以LLOQ而不是以LLOD为标准^[8]。LLV定义是HBV DNA水平为可检测到，但＜ 2 000 IU/ml，HBV DNA“可检测到”也是以LLOQ而不是LLOD为标准^[9,10]。很低病毒血症（very low-level viremia，VLLV）定义是HBV DNA水平为10～19 IU/ml^[11]，也是以LLOQ而不是LLOD为标准。

建议5：启动抗病毒治疗、自然史分期、功能性（临床）治愈和部分治愈、完全病毒学应答和维持病毒学应答的HBV DNA值，应以LLOQ而不是以LLOD为标准。

四、. ALT正常值上限与治疗阈值

《指南》推荐意见10提出：对于血清HBV DNA阳性，ALT持续异常，即超过正常值上限（upper limit of normal，ULN），且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗。ALT水平一直是CHB指南启动抗病毒治疗的焦点。目前，国外的大多数指南将ALT的ULN定为男性30 U/L、女性19 U/L^[12,13]。在2022年《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》^[14]中，已经将ALT的治疗阈值定义为男性30 U/L、女性19 U/L。ALT的ULN在近10年来持续下调，2015年的亚太肝病学会指南将正常高值ALT定义为（0.5～1.0）× ULN^[15]。正常高值ALT的CHB患者有以下5个特点：（1）肝组织学显著病变比例高^[16,17]；（2）肝硬化和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）发生率高^[18,19]；（3）并发症和肝炎再活动发生率高^[20]；（4）肝病死亡和肝移植风险高^[21]；（5）年龄较大，HBV DNA水平相对高、基本核心启动子A1762T/G1764A突变率较高^[22]。这些均是发生HCC的高风险因素。因此，以（0.5～1.0）× ULN作为ALT治疗阈值，建议对正常高值ALT的患者抗病毒治疗^[23]。抗病毒治疗阈值与ULN不同，我国可在不改变一般人群ULN的情况下，将CHB患者抗病毒治疗的ALT阈值下调。

建议6：在不改变目前各医院规定ALT的ULN情况下，以正常高值[（0.5～1.0）×ULN]作为ALT治疗阈值。

五、. HBs Ag阴性的乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗策略

《指南》推荐意见12提出：临床确诊为代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，无论其ALT和HBV DNA水平及HBe Ag阳性与否，只要HBs Ag阳性就抗病毒治疗。乙型肝炎肝硬化患者HBs Ag阴转后（自发清除或抗病毒治疗后阴转），是否还要进行抗病毒治疗，一直是临床医师讨论的热点^[24,25]。

HBs Ag阴性乙型肝炎肝硬化患者的三个主要来源是：一是经核苷（酸）类似物[nucleos（t）ide analogues，NAs]和/或聚乙二醇干扰素（pegylated interferon，PEG-IFN）α治疗获得HBs Ag阴转乙型肝炎肝硬化患者；二是隐匿性HBV感染引起的乙型肝炎肝硬化患者；三是HBV Pre-S/S突变株感染导致的乙型肝炎肝硬化患者。如果是后两种情况，血清或肝组织中HBV DNA阳性，均应该启动抗病毒治疗^{[26,27,28,29,30]}。对经NAs和PEG-IFNα治疗后HBs Ag消失的乙型肝炎肝硬化患者是否应继续抗病毒治疗，仍有争议。

近年来，有多项研究表明，HBs Ag阴性的乙型肝炎肝硬化患者发生HCC风险仍高于无肝硬化患者，且累计HCC、死亡、肝移植的发生率均高于无肝硬化患者^[31,32,33]。因此，对于HBs Ag阴性的乙型肝炎肝硬化患者，无论是何种来源，都应该继续抗病毒治疗，争取肝硬化逆转或再代偿。这也与WHO更新2024年慢性乙型肝炎防治指南^[34]提出HBs Ag阴性乙型肝炎肝硬化患者需要终身抗病毒治疗的意见一致。

建议7：确诊为初治HBsAg阴性乙型肝炎肝硬化患者，应启动抗病毒治疗。同时应注意寻找并治疗肝硬化的其他病因（如乙醇、肥胖、糖尿病、自身免疫或遗传代谢性肝病等）。

建议8：经NAs和/或PEG-IFNα治疗获得HBsAg消失的乙型肝炎肝硬化患者，应该继续接受抗病毒治疗，直至肝硬化逆转。

六、. 临床（功能性）治愈的优势人群

在新靶点药物上市之前，PEG-IFNα单药或NAs联合PEG-IFNα是临床（功能性）治愈的优选方案。鉴于现有药物达到临床治愈的比例相对较低，且PEG-IFNα仍有一些不良反应，最好选择优势人群采用NAs联合PEG-IFNα或PEG-IFNα单药治疗方案，以获得更高临床治愈率。

有研究表明，NAs经治的基线HBs Ag≤500 IU/ml CHB患者，联合PEG-IFNα治疗至48周，HBs Ag清除率可达42.9%^[35]。PEG-IFNα单药治疗或联合NAs治疗，对初治CHB患者的临床（功能性）治愈率相似^[36]。一项全国多中心的PEG-IFNα单药和联合NAs治疗HBe Ag阴性、ALT正常CHB患者的中期结果显示，如果基线HBV DNA和HBs Ag低水平（HBV DNA＜1 000 IU/ml且HBs Ag＜500 IU/ml）患者临床治愈率可高达52.4%^[37]。

建议9：NAs经治CHB患者：HBV DNA定量＜LLOQ，特别是HBsAg低水平患者，联合PEG-IFNα可以获得较高的临床治愈率。具体方案：治疗24周后，若HBsAg下降1 log₁₀ IU/ml，继续NAs联合PEG-IFNα治疗至48～96周；治疗24周后，若HBsAg仍≥200 IU/ml，可考虑停用PEG-IFNα，继续NAs治疗。

建议10：CHB初治患者：HBeAg阴性CHB患者，特别是HBV DNA ＜ 1 000 IU/ml且HBsAg ＜ 500 IU/ml，应用PEG-IFNα治疗，可以获得较高的临床治愈率。

七、. “不确定期”的定义及其治疗策略

慢性HBV感染主要发生在婴幼儿人群，由于机体免疫功能不健全，不能及时有效地清除病毒，从而成为慢性HBV感染状态。因此，对于CHB患者，如果不符合《指南》推荐的抗病毒治疗人群，可以用免疫分期指导临床诊断和治疗。尽管免疫分期的指标包括病毒学（HBV DNA定量）、血清学（HBs Ag定量和HBe Ag阳性与阴性）、肝脏生物化学（ALT）和肝组织病理学4类指标，但国际指南在免疫学分期指标中HBV DNA、HBsAg和ALT的界值不完全一致，使临床上仍然有一些HBV感染者，特别是在未做肝组织病理学检查之前，不能确定为真正的免疫耐受期和免疫控制期，即为所谓的不确定期患者。

越来越多的研究显示，此类患者肝脏可能存在显著炎症坏死和纤维化，且疾病进展的风险高于真正的HBe Ag阳性慢性HBV感染（既往称为免疫耐受期）或HBe Ag阴性慢性HBV感染（既往称为免疫控制期），包括发生HCC的风险较高^{[38,39,40,41,42]}。对慢性HBV感染不同阶段的外周血和肝脏配对样本进行单细胞测序，深度剖析了HBV感染不同阶段的肝脏和外周免疫微环境特点，发现免疫细胞互作网络促进HBV持续感染及肝组织病变^[43]。有研究显示，免疫耐受期不确定期患者中的HBV DNA低水平者和免疫控制期不确定期患者中的HBV DNA高水平者发生HCC风险均较高^[44]。同时对于这些所谓不确定期的慢性HBV感染者进行抗病毒治疗，可显著降低HBV相关HCC的风险^[45,46,47]。一项针对不确定期患者的随机双盲安慰剂对照研究结果显示，抗病毒治疗组肝纤维化进展的比例显著低于安慰剂组。美国和欧洲、亚洲国家的14个中心对855例不确定期CHB患者抗病毒治疗10年随访研究结果显示，未经抗病毒治疗的不确定期患者10年HCC发生率为15%，而经抗病毒治疗患者10年HCC发生率为4%^[48]。

建议11：对不符合《指南》自然史分期标准的ALT持续正常的免疫耐受不确定期患者，建议做肝活检，根据组织学改变或无创检查评估决定是否抗病毒治疗。

建议12：对不符合《指南》自然史分期标准的ALT持续正常的免疫控制不确定期患者，只要HBV DNA阳性，可以抗病毒治疗。

八、. 合并感染和并发症患者的抗病毒治疗

WHO更新2024年慢性乙型肝炎防治指南中指出：HBV合并其他病毒感染，如HCV、丁型肝炎病毒和HIV，可导致肝病快速进展为肝硬化和HCC，肝病相关的死亡率高、自发清除率低，可引起乙型肝炎的再激活和隐匿性乙型肝炎^[49,50,51]，应积极启动抗病毒治疗。

脂肪性肝病在普通人群和CHB患者中的患病率在世界范围内有所增加。糖尿病、肥胖或血脂异常是代谢功能障碍相关脂肪性肝病的关键因素，也是CHB患者纤维化进展和HCC发展的公认危险因素^[52,53]。虽然积极纠正代谢功能障碍以及改变生活方式是改善临床结局的重点，但合并CHB患者应尽早开始抗病毒治疗。

建议13：HBV感染者合并HCV、丁型肝炎病毒和HIV感染，无论ALT是否升高都应该给予抗病毒治疗。

建议14：HBV感染者合并代谢功能障碍相关疾病，包括脂肪性肝病、糖尿病、肥胖、血脂异常等，都应该给予抗病毒治疗。

CHB治疗的基本目标是HBV DNA阴转、肝脏生物化学指标正常；在此基础上经过一个固定疗程治疗获得持久的HBs Ag消失、伴或不伴抗-HBs阳性，即获得临床治愈；最终实现彻底治愈，即肝组织中病毒和共价闭合环状DNA检测不到并清除整合的病毒基因，恢复机体对HBV的正常免疫。而临床上治疗的终极目标是逆转肝硬化、阻止肝衰竭和降低HCC发生率^[54]。为了实现这些目标，我们在抗病毒治疗的理念上应该更新，其中简化治疗理念非常重要，可以帮助新版指南在更广阔区域的医疗机构中得以践行。对于慢性HBV感染者是否启动抗病毒治疗，按照HBV DNA、年龄、家族史、ALT水平的顺序予以依次评估。如HBV DNA阳性且年龄＞ 30岁，立即治疗；但对于HBV DNA阳性但年龄＜ 30岁的患者，如有乙型肝炎肝硬化或HCC家族史，立即治疗；HBe Ag阳性、年龄＜30岁的患者建议肝活检或无创检查评估后决定是否立即治疗^[55]；如无家族史，但ALT ＞ ULN，同样应该启动抗病毒治疗。我们的最终目标是最大限度地让新版指南中关于积极启动抗病毒治疗的理念得以惠及更多患者，让符合适应证的患者尽早启动治疗。只有这样，才能尽早实现消除病毒性肝炎的目标^[56]。同时，一些患者，特别是肝组织炎症明显或进展性肝纤维化肝硬化人群，在抗病毒治疗同时，还要联合抗炎抗纤维化治疗药物，如异甘草酸镁、多烯磷脂酰胆碱、双环醇、还原型谷胱甘肽等；扶正化瘀胶囊/片、复方鳖甲软肝片或安络化纤丸等。

总之，目前在临床应用的抗病毒药物实现从病毒学阴转到临床治愈直至疾病治愈的目标仍然需要长期治疗，期待多靶点治疗新药上市后，与现有的药物联合，使更多的患者经过短期治疗即可获得临床或彻底治愈^[57]。2022年版《指南》积极扩大了对CHB治疗的适应证，向“全治”策略迈进了一大步，受到国际肝病学界一致的高度评价；随着医学证据的不断增多和积累，未来《指南》会针对上述问题进行修订，将使更多的CHB患者获得治疗，更接近全治策略。

撰写专家（按姓氏笔画排序）：

丁洋（中国医科大学附属盛京医院）、尤红（首都医科大学附属北京友谊医院）、王福生（解放军总医院第五医学中心）、关玉娟（广州医科大学附属市八医院）、任红（重庆医科大学附属第二医院）、孙亚朦（首都医科大学附属北京友谊医院）、孙剑（南方医科大学南方医院）、庄辉（北京大学医学部基础医学院）、张大志（重庆医科大学附属第二医院）、张梦阳（首都医科大学附属北京友谊医院）、南月敏（河北医科大学第三医院）、胡鹏（重庆医科大学附属第二医院）、徐小元（北京大学第一医院）、贾继东（首都医科大学附属北京友谊医院）、耿嘉蔚（云南省第一人民医院）、谢青（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、彭智（中华肝脏病杂志）、鲁凤民（北京大学医学部基础医学院）、魏来（清华大学附属北京清华长庚医院）、窦晓光（中国医科大学附属盛京医院）

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

Funding Statement

基金项目：国家重点研发计划（2023YFC2306900）;重庆市教委重点项目（KJZD-K202300404）;辽宁省科技厅应用基础研究计划项目（2022JH2101500009）

Fund program: National Key Research and Development Program of China (2023YFC2306900);Key Project of Chongqing Municipal Education Commission (KJZD-K202300404);Applied Basic Research Program of Liaoning Science and Technology Department (2022JH2101500009)