对慢性HBV感染者全部治疗策略的卫生经济学考量

Abstract

The World Health Organization (WHO) released the Global Health Sector Strategy 2016, which explicitly proposes a 90% reduction in the new hepatitis B virus (HBV) infection rate and a 65% reduction in HBV-related mortality by 2030. However, at present, there are still 296 million chronic hepatitis B virus-infected patients worldwide, and nearly 900,000 patients die every year from cirrhosis and liver cancer caused by HBV infection. Antiviral treatment for chronic hepatitis B virus infection can effectively inhibit HBV replication, reduce liver inflammation and necrosis, effectively block and reverse liver fibrosis, and even early cirrhosis, thereby lowering cirrhosis-related complications, liver cancer, and liver disease-related mortality. Although the domestic and foreign guidelines have gradually eased antiviral treatment indications for chronic hepatitis B, there are still a considerable number of chronic hepatitis B patients with nonconformity who cannot receive antiviral treatment because they do not meet the existing standards, resulting in the progression of more severe diseases. This study analyzed the prevalence of hepatitis B, the therapeutic effect of antiviral drugs, domestic and international guideline treatment standards, the assessment of key indicators changes in the guidelines,comprehensively considered the coverage rate and treatment standards for antiviral treatment, and explored the changes in disease burden and cost-effectiveness following increasing the coverage rate and reducing treatment thresholds in order to achieve the global strategic goal of eliminating hepatitis B as soon as possible as a public health threat.

据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）估算，全球超20亿人曾感染HBV，约2.96亿慢性HBV感染者，每年约有90万人死于HBV感染所致肝硬化及肝癌等^[1,2]。在WHO西太平洋区域和非洲区域，乙型肝炎流行率分别为6.2%和6.1%^[2]。乙型肝炎已经成为严重的公共卫生问题，全球HBV流行所造成的健康影响引起广泛关注^[3,4,5]。为遏制HBV的流行，WHO于2016年发布《全球卫生部门战略》，明确提出至2030年消除乙型肝炎作为公共卫生危害的全球战略目标，在2030年实现降低90%的HBV新发感染率和降低65%的HBV相关死亡率^[6]。

中国是全球乙型肝炎高疾病负担国家之一^[7,8]。为控制我国HBV流行态势，降低全国人民乙型肝炎疾病负担，我国从20世纪90年代初制定了以新生儿乙型肝炎疫苗免疫为主的综合干预措施^[9]。三十年间，随着中国乙型肝炎防控策略的不断完善和推进，尤其是新生儿HBV母婴阻断策略的不断完善和高质量实施，使得我国乙型肝炎防控取得显著效果^[10]。2006年全国人群乙型肝炎血清流行病学调查证实，我国成功从HBV高流行国家降为中等流行国家^[11]。模型估算1992-2014年出生队列人群中，我国预防了3000万人成为慢性HBV感染者，避免了近500万人死于HBV相关疾病^[10,12]。但是，由于我国既往人群HBV感染率高，据模型估算2016年全国仍有8600万慢性HBV存量感染者，其中约2800万为慢性乙型肝炎患者^[10,11,13]，因HBV感染而死亡的人数超过30万^[14,15]，占全球HBV相关死亡人数的40%～50%。因此，在实现《全球卫生部门战略》目标的过程中，中国的乙型肝炎防控进程会起到决定性作用。

1.抗病毒治疗与乙型肝炎疾病负担的相关性研究：原发HBV感染是导致肝硬化及原发性肝癌发生的主要原因。我国每年约有90万病毒性肝炎患者发展为肝硬化，30万患者发展为原发性肝癌，其中85%为HBV感染者。慢性乙型肝炎的疾病进展率高，肝硬化年发生率为2.1%～6.0%，而且进展为肝硬化后，其发生失代偿和并发肝癌的概率分别高达4.4%和3%^[16,17]。

抗病毒治疗可极大抑制HBV复制，延缓疾病进程。因此，全球对于降低HBV相关的死亡率的策略主要通过加强对现存慢性HBV感染者的发现并开展规范性的抗病毒治疗来实现。近20年来关于乙型肝炎的治疗发生了重大进展：从1991年开始使用干扰素、1995年发现核苷酸类似物拉米夫定后，这两大类药物广泛用于慢性HBV感染，前者包括：聚乙二醇干扰素α及普通于扰素α；后者除拉米夫定外还包括替比夫定、恩替卡韦（entecavir, ETV）、阿德福韦酯和替诺福韦酯（tenofovir disoproxil,TDF）。TDF、ETV、丙酚替诺福韦是目前WHO和中国慢性乙型肝炎防治指南中推荐的一线药物^[18]，长期规范用药HBV DNA阴转率可达90%，肝纤维化的逆转率可达52.5%^[19,20]。

未经抗病毒治疗慢性乙型肝炎患者的肝硬化年发生率为2%～10%，其中宿主因素[年龄较大、男性、（ALT）持续升高]，病毒载量（HBV DNA＞2000IU/ml、HBe Ag持续阳性、C基因型），合并丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒或人类免疫缺陷病毒感染，以及合并其他肝损伤因素都为危险因素^{[18,21,22,23]}。代偿期肝硬化进展为失代偿期的年发生率为3%～5%，失代偿期肝硬化5年生存率为14%～35%^[21]。

一项系统综述^[24]分析显示，治疗组的肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）发病率（2.8%, 109/3881）显著低于未治疗组（6.4%,34/534）（P=0.003），但治疗组仍有HCC发生，提示这些患者应更早接受抗病毒治疗。一项欧洲研究结果显示前5年HCC发病率显著高于后5年，提示CHB患者应更早启动抗病毒治疗^[25]。

近年来，为减轻乙型肝炎患者疾病负担，2010年我国医保报销目录开始纳入抗HBV药物^[26]，随后国家通过对药品谈判、集中采购等方式降低乙型肝炎抗病毒药品价格。目前我国乙型肝炎抗病毒药品价格已从2016年以前的1500元/月降到2020年的18元/月。乙型肝炎抗病毒药物价格的下降，提高了药品的可获得性，有助于HBV感染人群的抗病毒治疗率。孔媛媛等^[27]基于中国消除乙型肝炎临床科研平台数据库分析显示，从2010年至今，ETV使用率由39.7%增至83.7%，TDF由2.2%增至9.1%。

在为期10年的国际多中心队列研究中，仅0.2%使用ETV治疗的受试者报告了严重不良反应^[28]；在初治慢性乙型肝炎患者中，5年累积耐药发生率为1.2%^[29]。TDF能有效抑制病毒增殖，持续治疗可显著改善肝脏组织状况，并减少HCC的发生率^[30,31]。对于已对拉米夫定耐药、阿德福韦酯耐药、ETV耐药或多药物耐药的患者，TDF的抗病毒疗效仍保持在70%至98%，并且随着治疗时间的延长，这一效果有所提升^[32,33]。

WHO将患者遵照既定时间与剂量服药的情况，及与医疗建议相符的行为定义为药物依从性。作为慢性乙型肝炎患者诊疗过程中重要的一环，药物依从性对于提供循证医学支持具有重要意义，包括患者护理与教育。研究对于慢性乙型肝炎患者在此方面的表现存在差异。据我国数据，这类患者的药物依从率大致在50%至90%之间。一篇涵盖23823例欧洲患者的30项研究荟萃分析显示，依从率平均为74.6%（67.1%～82.1%）^[34]。以药物可获得性作为衡量标准，对这些患者进行2至5年的随访后发现，其服药依从性从基线水平分别下降至84.7%、77.3%、78.5%和65.9%^[35]。

服药的依从性受到多种因素的影响，其中包括治疗药物的复杂性、交流障碍以及对于不良反应的担忧。较高的服药依从性通常与城市居民、年龄、家人支持、教育程度和健康教育呈正相关^[35,36]，而根据计划行为理论，主观规范和家人的支持与社会支持正相关，教育水平和健康教育也与态度紧密相关。在农村居住、药品成本、忘记用药、药物潜在的不良反应以及对于隐私泄露的忧虑都与较低的服药依从性有关^[37]。特别是在中国农村地区，对于那些社会经济地位较低、患有肝纤维化并且需要多种药物同时治疗的患者，进行健康干预可以有效提升他们服药的依从性^[37]。

2.各国指南治疗适应证的异质性及治疗覆盖率：目前的治疗标准依赖于血清ALT是否正常，但是由于血清ALT水平可能无法准确反映肝细胞是否存在损伤及其损伤的程度，并且在反映肝组织水平的病理学方面可能不太理想，因此在这种情况下使用血清ALT水平会低估可能受益于抗病毒治疗的显著肝纤维化患者的比例。

现有国际上的指南提供的建议不一致，WHO指南中，年龄＞30岁，ALT持续异常者，HBV DNA＞20000 IU/ml时，进行治疗，使用TDF或者ETV进行治疗；HBV DNA＜20000IU/ml时，延迟治疗并进行持续监测^[38]。

指南中的标准随着治疗方案的进步而逐渐扩大。《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》^[18]中也提出对于血清HBV DNA阳性者，无论ALT水平高低，只要年龄＞30岁或有乙型肝炎肝硬化家族史或HCC家族史，都建议进行抗病毒治疗；而《慢性乙型肝炎防治指南（2019版）》中^[39]，ALT正常时，符合下列5项之一时，才进行治疗，（1）肝脏组织学G≥2和/或S≥2；（2）有乙型肝炎肝硬化或乙型肝炎HCC家族史且年龄＞30岁；（3）年龄＞30岁，肝纤维化无创判断技术或肝组织学检查，提示明显肝脏炎症或纤维化；（4）HBV相关肝外表现；（5）代偿期肝硬化。新指南中扩大了慢性HBV感染人群治疗的适应证，使更多的慢性HBV感染者接受治疗，从而提高治疗的覆盖率，进而降低HBV相关疾病及死亡。

根据美国肝病学会的指南^[40]，ALT的阈值定义为男性为30U/L，女性为19U/L。最新的欧洲肝病学会指南、中国慢性乙型肝炎防治指南和国家卫生与保健院研究所指南更具进步性，建议对HBV DNA升高和ALT升高（男性和女性均＞40 IU/L）或ALT异常（男性＞30 IU/L，女性＞19 IU/L）的患者开始抗病毒治疗^[41,42]。

全球慢性HBV感染者的治疗率偏低，部分原因是现行的治疗指南设定的治疗标准过于严格。研究人员Wong等^[43]对美国实验室数据库中记录了两轮HBV检测结果的89259例CHB患者进行了分析，在排除了同时感染人类免疫缺陷病毒和急性乙型肝炎的患者后，剩下54942例CHB患者，根据美国肝病学会、欧洲肝病学会、亚太肝病学会指南以及美国亚裔CHB管理专家的共识^{[40,42,44,45]}，符合治疗标准的患者比例分别达到6.7%、6.2%、5.8%和16.4%。

韩国Sinn等^[46]研究者对3624例慢性HBV感染者进行了为期多年的多中心回顾性队列研究发现，累计有161例患者（4.4%）发展成了HCC。结果显示，不符合亚太肝病学会、美国肝病学会和欧洲肝病学会指南^[42,44,45]的患者比例分别为64.0%、46.0%和33.5%。这一发现指出，未达标的患者需要接受抗病毒治疗，以降低HCC发生的风险。

3.中国实施抗病毒治疗的卫生经济学评价：为了探索抗病毒治疗的有效策略，实现WHO提出的到2030年HBV相关的死亡率降低65%的目标。我们评估了基于调整ALT治疗阈值进行抗病毒治疗，且在4个治疗覆盖率，3个年龄组人群，3个启动扩大抗病毒治疗时间的策略下，不同的抗病毒治疗策略的组合减少的HBV相关死亡和并发症，并进行成本效益分析，以确定最佳的治疗策略。采用决策树马尔可夫动态模型评价扩大抗病毒治疗策略的成本-效果。根据当前ALT治疗起始不同阈值（男女均为40U/L；男性为35U/L，女性为25 U/L；男性为30U/L，女性为19U/L），对HBs Ag阳性人群全体（不考虑ALT阈值）和不同年龄组（18～80岁、30～80岁和40～80岁）、按照治疗覆盖率（20%、40%、60%和80%）下的实施期限（从2023年、2028年和2033年）进行模型的拟合。确定性和概率敏感性分析探讨模型的不确定性。在现状的基础上，我们基于ALT的不同治疗阈值、治疗覆盖率、人群年龄和实施时间的135种不同组合的治疗方案进行比较。结果发现，就当前现状而言，在2030年到2050年估计累计发生16038例和42691例HBV相关并发症，3116例和18428例相关死亡。当治疗阈值扩大到“男性ALT＞35，女性ALT＞25”时在不扩大治疗覆盖范围的情况下，到2023年将预防2554例HBV相关并发症和348例HBV相关死亡；与现状相比，整个队列的死亡人数将减少，费用将增加1.56亿美元获得2962个QALY。如果把ALT阈值扩大到男性ALT＞30女性ALT＞19，治疗覆盖率为目前的20%，到2030年将预防3247例HBV相关并发症和470例相关死亡；到2030年、2040年和2050年将分别花费2.42亿美元、5.83亿美元和6.06亿美元。治疗所有HBs Ag阳性者将预防最多的HBV相关并发症和死亡。比较4种不同策略，治疗18岁以上HBs Ag阳性者，覆盖率达到60%，在2030年之前实现目标是可行的。在所有的策略中，同时治疗所有的HBs Ag阳性者的花费也是最多的，但成本效益比也是最优的。当把男女ALT阈值分别为30U/L和19U/L，治疗18岁以上的慢性HBV感染者，且治疗覆盖率达到80%，有望到2043年实现目标。

研究结果显示，治疗18岁以上的慢性HBV感染者，覆盖率达到80%收益最佳，研究支持将对全部HBs Ag阳性者进行治疗能在2030年达到降低65%死亡率的目标。

4.对中国实施抗病毒治疗的政策建议：（1）需要迫切提高HBV感染者的诊断率和治疗率。中国是全球慢性乙型肝炎感染疾病负担最重的国家，如果不加快推进对慢性感染者的诊断和治疗，提高感染者的诊断率和适应证人群的治疗覆盖率，就不能预防因慢性HBV感染而导致的相关过早死亡，也无法实现2030年消除病毒性肝炎公共卫生危害的目标。（2）政策的实施需要考虑卫生经济学的效果，对全部感染者进行治疗似乎是符合最优成本收益比，应该是需要践行的最好策略。实施对慢性HBV感染者全部治疗策略，不仅需要考虑治疗的有效性，还需考量实施该策略的卫生经济学的成本收益。综合国内外研究和我国情况，实施对慢性HBV感染者全部治疗是有效的，也符合成本收益最大的原则，必须尽快实施。

作者贡献声明

张思慧，崔富强：撰写文章

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突