Abstract
目的
评估100 mg或200 mg磷酸安泰他韦与英强布韦联合给药12周在各基因型、无肝硬化或有代偿期肝硬化的慢性丙型肝炎患者中的疗效和安全性。
方法
选取慢性丙型肝炎患者（无肝硬化或有代偿期肝硬化）按1∶1比例随机分配到磷酸安泰他韦100 mg+英强布韦600 mg组（100 mg组）或磷酸安泰他韦200 mg+英强布韦600 mg组（200 mg组）中，连续给药12周，每日1次，停药后观察24周，观察两组患者在停药后12周的持续病毒学应答（SVR12），同时评估用药安全性。尽可能完全并且接近包括所有随机化病例的意向性分析的思想，定义所有经随机化分组且至少接受过1次试验用药品的受试者构成本研究的全分析集。所有至少接受过1次试验用药品的受试者（无论是否参与随机化分组），构成本研究的安全集。所有疗效终点与安全性数据均采用描述统计量进行汇总。主要疗效终点为SVR12，在全分析集中进行主要分析。计算试验药物组（磷酸安泰他韦胶囊联合英强布韦片）实现“HCV RNA<定量下限”的受试者例数、百分比。安全性分析基于安全性分析集进行汇总。
结果
共纳入120例受试者，100 mg组59例，200 mg组61例。119例完成研究，1例受试者因失访提前退出研究；3例受试者发生病毒学复发。全分析集分析结果显示总体SVR12为96.7%（116/120），其中100 mg组为98.3%（58/59），200 mg组为95.1%（58/61）。代偿期肝硬化受试者总体SVR12为100%（14/14），无肝硬化受试者总体SVR12为96.2%（102/106），其中100 mg组无肝硬化受试者SVR12为98.1%（52/53），200 mg组无肝硬化受试者SVR12为94.3%（50/53）。共55.0%受试者发生治疗期不良事件（TEAEs），共33.3%受试者发生与试验药物相关TEAEs，两组TEAEs的发生率可比。发生率≥5%与试验药物相关的TEAEs为高尿酸血症与高胆固醇血症。未发生不良事件通用术语评价事件≥3级与试验药物相关TEAEs、与试验药物相关的严重TEAEs、导致试验药物暂停或停用TEAEs、导致终止治疗TEAEs、导致提前退出或导致死亡TEAEs。
结论
磷酸安泰他韦100 mg或200 mg联合英强布韦600 mg在各基因型、无肝硬化或代偿期肝硬化慢性丙型肝炎受试者中疗效显著，安全性良好。
Keywords: 慢性丙型肝炎, 治疗, 有效性, 安全性, 磷酸安泰他韦, 英强布韦
Abstract
Objective
To evaluate the efficacy and safety of antaitasvir phosphate 100 mg or 200 mg combined with yiqibuvir for 12 weeks in patients with various genotypes of chronic hepatitis C, without cirrhosis or compensated stage cirrhosis.
Methods
Patients with chronic hepatitis C (without cirrhosis or compensated stage cirrhosis) were randomly assigned to the antaitasvir phosphate 100 mg+yiqibuvir 600 mg group (100 mg group) or the antaitasvir phosphate 200 mg+yiqibuvir 600 mg group (200 mg group) in a 1∶1 ratio. The drugs were continuously administered once a day for 12 weeks and observed for 24 weeks after drug withdrawal. The drug safety profile was assessed concurrently with the observation of the sustained virological response (SVR12) in the two patient groups 12 weeks following the drug cessation. The intention-to-treat concept was used to define as closely as possible a full analysis set, including all randomized cases who received the experimental drug at least once. The safety set was collected from all subjects who received the experimental drug at least once (regardless of whether they participated in the randomization group) in this study. All efficacy endpoints and safety profile data were summarized using descriptive statistics. The primary efficacy endpoint was SVR12. The primary analysis was performed on a full analysis set. The frequency and proportion of cases were calculated in the experimental drug group (antaitasvir phosphate capsules combined with yiqibuvir tablets) that achieved "HCV RNA<lower limit of quantification." The safety profile analysis was summarized based on the safety analysis set.
Results
A total of 120 cases were enrolled, with 59 in the 100 mg group and 61 in the 200 mg group. 119 subjects completed the study, and one subject withdrew early due to a loss of follow-up. Three subjects had a virological recurrence. The results of the full analysis set showed that the overall SVR12 was 96.7% (116/120), with 98.3% (58/59) in the 100 mg group and 95.1% (58/61) in the 200 mg group. The overall SVR12 of subjects with compensated stage cirrhosis was 100% (14/14), while those without cirrhosis had 96.2% (102/106). Among them, the SVR12 of subjects without cirrhosis in the 100 mg group was 98.1% (52/53), and in the 200 mg group, it was 94.3% (50/53). A total of 55.0% of subjects had treatment-emergent adverse events (TEAEs). A total of 33.3% of subjects had TEAEs occurrences related to the experimental drug. The TEAE incidences in the two groups were comparable. Hyperuricemia and hypercholesterolemia were TEAEs associated with the experimental drug, with an incidence rate of ≥5%. There were no TEAEs occurrences with a CTCAE grade ≥3 and severity that were causing treatment suspension or cessation, termination, early withdrawal, or death with relation to the experimental drug.
Conclusion
Antaitasvir phosphate 100 mg or 200 mg combined with yiqibuvir 600 mg has apparent efficacy and a good safety profile in subjects with various genotypes of chronic hepatitis C, without cirrhosis or compensated stage cirrhosis.
Keywords: Chronic hepatitis C, Therapeutic, Efficacy, Safety, Antaitasvir phosphate, Yiqibuvir
近年来，直接抗病毒药（direct antiviral agents，DAAs）的应用为丙型肝炎治疗带来了革命性的变化，可以大大提高丙型肝炎治愈率，减少不良反应并缩短治疗时间［1-2］。磷酸安泰他韦和英强布韦分别是我国自主研发的新型丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）非结构蛋白5A［non-structural（NS）5A protein，NS5A］抑制剂和非结构蛋白5B［non-strustural（NS）5B protein，NS5B］抑制剂，临床前研究提示二者联用对各基因型HCV均具有强效的抗病毒活性。本研究主要目的为评估2种不同剂量磷酸安泰他韦与英强布韦联合给药12周对各基因型、无肝硬化或代偿期肝硬化的慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）患者的抗病毒活性和安全性。
资料与方法
1.研究对象：本研究在全国17家中心已完成各基因型、无肝硬化或有代偿期肝硬化的CHC患者招募，主要入选标准为年龄≥18岁、入组前确认慢性HCV感染、筛选时HCV RNA≥1×104 IU/ml、初治或接受过以干扰素为基础的治疗、无肝硬化（须满足下述条件之一：在筛选前的2年内或筛选期间肝活检提示Metavir纤维化评分≤3或Ishak纤维化评分<5，或筛选前的6个月内或筛选期间的Fibroscan评分≤12.5 kPa）或确诊代偿期肝硬化［Child-Pugh评分≤6且符合以下标准之一：肝活检诊断为肝硬化（如Metavir、Batts-Ludwig、Scheuer纤维化评分>3，Ishak纤维化评分≥5）；或Fibroscan评分≥14.6 kPa；Fibroscan评分在12.5～14.6 kPa范围内（不含界值）的受试者必须有合格的肝活检结果］。主要排除标准为目前或既往Child-Pugh B或C级或具有肝脏失代偿的临床病史、人类免疫缺陷病毒抗体阳性、HBsAg阳性、妊娠期女性。
2.研究设计：本研究为多中心、随机、平行、开放的Ⅱ期临床试验。以基因型（基因1、2、3、6型，其他基因型）和肝硬化状态（无肝硬化/代偿期肝硬化）为分层因素，按1∶1比例将受试者随机分配到磷酸安泰他韦胶囊100 mg+英强布韦片600 mg组（简称100 mg组）或磷酸安泰他韦胶囊200 mg+英强布韦片600 mg组（简称200 mg组）中，连续给药12周，每日1次，停药后观察24周。
3.有效性评估：在所有治疗期访视以及所有停药后访视时，采用Roche COBAS Taqman分析测定HCV RNA水平，检测下限为15 IU/ml。主要疗效终点为治疗结束后12周时实现“HCV RNA＜定量下限”（包括检出或未检出）的受试者百分比，即12周持续病毒学应答（sustained virological response，SVR12）率。
4.安全性评估：整个研究期间通过监测不良事件、体格检查、生命体征、安全性实验室检查和12-导联心电图等来评价试验药物的安全性。采用常见不良反应事件评价标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）对不良事件进行分级。
5.统计学方法：定义所有经随机化分组且至少接受过1次试验用药品的受试者构成本研究的全分析集（full analysis set，FAS）。所有至少接受过1次试验用药品的受试者（无论是否参与随机化分组），构成本研究的安全集（safety set，SS）。所有疗效终点与安全性数据均采用描述统计量进行汇总。主要疗效终点为SVR12，在FAS中进行主要分析。计算试验药物组（磷酸安泰他韦胶囊联合英强布韦片）实现“HCV RNA<定量下限”的受试者例数、百分比。安全性分析基于SS进行汇总。采用SAS®统计分析软件（版本号9.4）进行统计分析。
结果
1.人口资料学和基线情况：本研究共纳入120例患者，其中100 mg组59例，200 mg组61例。100 mg组和200 mg组的人口统计学特征和基线特征相似（表1）。120例受试者中位年龄54岁，男性比例（56.7%）偏多，14例受试者（11.7%）合并代偿期肝硬化，53例受试者（44.2%）为HCV基因型1，47例受试者（39.2%）为基因型2，12例受试者（10%）为基因型3，8例受试者（6.7%）为基因型6。
表1. 人口统计学与基线特征（全分析集）.
| 项目 | 100 mg组（n=59） | 200 mg组（n=61） | 总数（n=120） |
|---|---|---|---|
| 年龄（岁） | |||
| 均值（标准差） | 53.6（10.58） | 52.2（9.69） | 52.9（10.12） |
| 中位数 | 54.0 | 52.0 | 54.0 |
| 性别［n（%）］ | |||
| 男 | 29（49.2） | 39（63.9） | 68（56.7） |
| 女 | 30（50.8） | 22（36.1） | 52（43.3） |
| 基因型［n（%）］ | |||
| 基因型1 | 26（44.1） | 27（44.3） | 53（44.2） |
| 基因型1a | 1（1.7） | 0 | 1（0.8） |
| 基因型1b | 25（42.4） | 27（44.3） | 52（43.3） |
| 基因型2 | 24（40.7） | 23（37.7） | 47（39.2） |
| 基因型3 | 6（10.2） | 6（9.8） | 12（10.0） |
| 基因型3a | 4（6.8） | 1（1.6） | 5（4.2） |
| 基因型3b | 2（3.4） | 5（8.2） | 7（5.8） |
| 基因型6 | 3（5.1） | 5（8.2） | 8（6.7） |
| 基因型6a | 1（1.7） | 5（8.2） | 6（5.0） |
| 其他 | 2（3.4） | 0 | 2（1.7） |
| 肝硬化状态［n（%）］ | |||
| 代偿期肝硬化 | 6（10.2） | 8（13.1） | 14（11.7） |
| 无肝硬化 | 53（89.8） | 53（86.9） | 106（88.3） |
| 基线HCV RNA（log10 IU/ml） | |||
| 均值（标准差） | 5.84（0.813） | 6.03（0.824） | 5.93（0.821） |
| 中位数 | 6.08 | 6.23 | 6.13 |
注：HCV：丙型肝炎病毒
2.病毒学应答：120例受试者总体SVR12率为96.7%（116/120），其中1例受试者由于失访未完成治疗，3例受试者病毒学复发。100 mg组和200 mg组SVR12率分别为98.3%（58/59）、95.1%（58/61），按基因型总结，100 mg组中除基因型3受试者SVR12率为83.3%（5/6）外，其他基因型受试者（基因型1、基因型2和基因型6）SVR12率均为100%；200 mg组中基因型1、基因型2、基因型3和基因型6受试者SVR12率分别为92.6%（25/27）、100%（23/23）、83.3%（5/6）、100%（5/5）。代偿期肝硬化和无肝硬化受试者SVR12率分别为100%（14/14）、96.2%（102/106），其中100 mg组中代偿期肝硬化和无肝硬化受试者SVR12率分别为100%（6/6）、98.1%（52/53），200 mg组中代偿期肝硬化和无肝硬化受试者SVR12率分别为100%（8/8）、94.3%（50/53），见表2。
表2. 总体和各基因型HCV感染者SVR12总结（全分析集）.
| 项目 | SVR12率 | ||
|---|---|---|---|
| 100 mg组（n=59） | 200 mg组（n=61） | 总数（n=120） | |
| 所有基因型（%，n/N） | 98.3（58/59） | 95.1（58/61） | 96.7（116/120） |
| HCV基因型（%，n/N） | |||
| 基因型1 | 100（26/26） | 92.6（25/27） | 96.2（51/53） |
| 基因型1a | 100（1/1） | - | 100（1/1） |
| 基因型1b | 100（25/25） | 92.6（25/27） | 96.2（50/52） |
| 基因型2 | 100（24/24） | 100（23/23） | 100（47/47） |
| 基因型3 | 83.3（5/6） | 83.3（5/6） | 83.3（10/12） |
| 基因型3a | 100（4/4） | 100（1/1） | 100（5/5） |
| 基因型3b | 50.0（1/2） | 80.0（4/5） | 71.4（5/7） |
| 基因型6 | 100（3/3） | 100（5/5） | 100（8/8） |
| 肝硬化状态（%，n/N） | |||
| 代偿期肝硬化 | 100（6/6） | 100（8/8） | 100（14/14） |
| 无肝硬化 | 98.1（52/53） | 94.3（50/53） | 96.2（102/106） |
注：SVR12：12周持续病毒学应答;HCV：丙型肝炎病毒
3.安全性分析：本研究治疗期间出现的不良事件（treatment-emergent adverse events，TEAEs）的发生率为55.0%（66/120），与试验药物相关TEAEs的发生率为33.3%（40/120）。总体发生率≥5%的与试验药物相关的TEAEs为高尿酸血症（11.7%，14/120）与高胆固醇血症（5.0%，6/120），其中200 mg组高尿酸血症的发生率稍高于100 mg组。未发生CTCAE≥3级与试验药物相关TEAEs、导致试验药物暂停或停用的TEAEs，未发生导致终止治疗、导致提前退出或导致死亡的TEAEs。本研究严重不良事件（serious adverse event，SAE）的发生率为3.3%（4/120），发生的SAE分别为糖尿病（100 mg组）、阑尾炎（100 mg组）、伴有肾综合征出血热（100 mg组）、甲状腺乳头状癌（200 mg组）、甲状腺肿（200 mg组）。所有的SAE均判断与试验药物肯定无关。本研究CTCAE≥3级实验室检查异常的发生率为1.7%（2/120），包括100 mg组1例受试者出现3级的血肌酐升高与钾离子降低，考虑为SAE伴有肾综合征出血热的相关伴随改变，200 mg组1例受试者在停药后出现3级的甘油三酯升高。以上实验室检查异常均与试验药物无关，见表3。
表3. 不良事件与实验室检查异常（安全集）.
| 项目 | 100 mg组（n=59） | 200 mg组（n=61） | 总数（n=120） |
|---|---|---|---|
| TEAEs（n，%） | 35（59.3） | 31（50.8） | 66（55.0） |
| CTCAE≥3级TEAEs（n，%） | 3（5.1） | 2（3.3） | 5（4.2） |
| SAE（n，%） | 3（5.1） | 1（1.6） | 4（3.3） |
| 与试验药物相关TEAEs（n，%） | 19（32.2） | 21（34.4） | 40（33.3） |
| CTCAE≥3级试验药物相关TEAEs（n，%） | 0 | 0 | 0 |
| 与试验药物相关SAE（n） | 0 | 0 | 0 |
| 发生率≥5%与试验药物相关TEAEs（n，%） | |||
| 高尿酸血症 | 5（8.5） | 9（14.8） | 14（11.7） |
| 高胆固醇血症 | 4（6.8） | 2（3.3） | 6（5.0） |
| CTCAE 3级或4级的实验室异常（n，%） | |||
| 血肌酐升高（3级） | 1（1.7） | 0 | 1（0.8） |
| K+降低（3级） | 1（1.7） | 0 | 1（0.8） |
| 甘油三酯升高（3级） | 0 | 1（1.6） | 1（0.8） |
| 导致试验药物暂停/永久停药（n） | 0 | 0 | 0 |
| 导致退出试验（n） | 0 | 0 | 0 |
| 导致死亡（n） | 0 | 0 | 0 |
注：TEAEs：治疗期不良事件；CTCAE：不良事件通用术语评价标准；SAE：严重不良事件
讨论
本项多中心Ⅱ期临床试验数据显示，磷酸安泰他韦联合英强布韦在各基因型初治或以干扰素为基础经治失败的无肝硬化或代偿期肝硬化患者中，总体SVR12率为96.7%，其中100 mg组为98.3%，200 mg组为95.1%，两组疗效相当。代偿期肝硬化和无肝硬化受试者总体SVR12率分别为100%和96.2%，表明受试者肝硬化状态对疗效结果无影响。在以我国人群为主的亚洲临床试验结果显示，索磷布韦/维帕他韦治疗12周，总体SVR12率为96.5%（362/375），代偿期肝硬化受试者总体SVR12率为89.6%（60/67），在基因型2受试者中SVR12率为100%（64/64），在基因型6受试者中SVR12率为99%（97/98）［3］。可洛派韦联合索磷布韦的一项Ⅱ期临床试验［4］纳入初治的基因1、2、3或6型HCV感染者110例，10.9%的患者合并代偿期肝硬化，按意向性分析，总体SVR12率为98.2%（108/110），代偿期肝硬化受试者总体SVR12率为91.7%（11/12），在基因型2受试者中SVR12率为96.3%（26/27），在基因型6受试者中SVR12率为85.7%（6/7）。该研究中磷酸安泰他韦联合英强布韦总体SVR12率与其他DAAs方案在各基因型丙型肝炎患者中的总体SVR12率相似，其中在代偿期肝硬化受试者中总体SVR12率更优；同时按各基因型人群分析，磷酸安泰他韦联合英强布韦在基因型2和基因型6患者中SVR12率均为100%，与其他DAAs方案相似或更优［5-6］。但由于本Ⅱ期临床研究纳入受试者偏少，后续还需通过更多样本量来进一步验证。
对本研究治疗失败的4例受试者进行分析可知，1例受试者由于提前退出未能完成12周治疗而治疗失败，1例基因型1b受试者基线存在L31V+Y93H相关耐药突变，可能为难治型受试者，1例基因型3b受试者治疗失败可能与其新增的S282T耐药相关突变有关。本研究共55.0%受试者发生TEAEs，共33.3%受试者发生与试验药物相关TEAEs。与试验药物相关TEAEs均为1级或2级，且主要为高尿酸血症与高胆固醇血症，其中200 mg组受试者中高尿酸血症的发生率稍高于100 mg组，严重程度均为1级，且均未经药物干预，大部分受试者（35/40）均转归为已恢复/痊愈，3例受试者随访至稳定状态，2例受试者由于不愿意继续随访其转归未知。
临床前研究结果表明磷酸安泰他韦同时为P-糖蛋白与乳腺癌耐药蛋白的底物以及抑制剂，是有机阴离子转运多肽1B1的抑制剂，英强布韦对细胞色素P450 3A4酶（CYP3A4）具有抑制作用。健康志愿者药物-药物相互作用研究结果显示磷酸安泰他韦联合英强布韦不会显著增加咪达唑仑和其代谢物α-羟基咪达唑仑的暴露水平，因咪达唑仑是CYP3A4敏感底物，即磷酸安泰他韦联合英强布韦不会对人体CYP3A4产生显著抑制或诱导效应。本研究治疗期间受试者合并的伴随药物主要（>10%）包括高血压类药物，如氨氯地平、硝苯地平等；糖尿病类药物，如胰岛素、阿卡波糖等；抗菌类药物，如阿莫西林、头孢氨苄等，少数（4.2%）受试者在治疗期间合并使用他汀类药物（OATP1B1蛋白的底物），但上述伴随用药均未带来与药物相互作用相关的安全性事件。
综上所述，本研究结果提示100 mg与200 mg磷酸安泰他韦联合英强布韦在CHC受试者中的疗效显著，且安全性均良好，可支持选择100 mg磷酸安泰他韦联合600 mg英强布韦开展后续Ⅲ期临床研究。
志谢
本研究得到广东省抗病毒药物研发企业重点实验室（项目编号：2020B1212070003）资助
利益冲突
本研究由广东东阳光药业股份有限公司发起、设计、收集、分析数据
引用本文：
魏来, 朴红心, 金晶兰, 等. 磷酸安泰他韦联合英强布韦治疗成人慢性丙型肝炎的有效性和安全性——Ⅱ期临床研究[J]. 中华肝脏病杂志, 2024, 32(7): 637-642. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20240307-00116.
作者贡献声明
魏来：研究设计、研究监管、提供数据、论文修改、审阅定稿；朴红心、金晶兰、袁淑芬、安选、尚佳、张文华、常家宝、孙彤、关玉娟、宁博：研究监管、提供数据、论文审阅；朱晶、郭文涛、何卿玮、罗琳、庄玉磊、谢洪明、张英俊：研究设计、分析整理数据、论文起草、论文修改、论文审阅
Funding Statement
基金项目：北京市重大疫情防治重点专科项目（XKB2022B1001）
Fund program: Key Specialized Project for Major Epidemic Prevention and Control of Beijing (XKB2022B1001)
参考文献
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