大肝癌消融治疗的应用及其进展

Abstract

Primary liver cancer is one of the most common malignant tumors. Aliver tumor is defined as a large cancer when its diameter is ≥5 cm. Resection surgical therapy can be performed only on a small portion of large cancers because of its own features. As a result, non-resection surgical therapy has become a hot and difficult issue of widespread concern. In recent years, with the development of ablation technology, research on the use of ablation alone and ablation combined with other modalities for the treatment of large liver cancer has continued to deepen, and good clinical results have been achieved. Although there are many reports on ablation treatment for large liver cancer, there are currently no standardized treatment guidelines, and there are still controversies about treatment strategies. This article reviews the development of ablation therapy, the current status of single and combined ablation therapy, the prevention of related complications, and other aspects of large liver cancer.

原发性肝癌的发病率和病死率仍居高不下，2020年全球肝癌新发病例约90.57万例，死亡例数约83.02万例；近5年全球肝癌平均每年发病例数约99.5万例，我国有42.3万例，占全球的42.5%^[1,2]。当肿瘤直径＞5cm被定义为大肝癌，外科手术切除是大肝癌首选治疗方案，一些肿瘤学家认为，无论肿瘤分期如何，手术切除治疗的生存率均显著高于经动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）和热消融，但大肝癌侵犯较为广泛、创伤大，易出现肿瘤血管浸润、肝内或肝外远处转移，且患者多伴有严重的肝硬化，仅有少部分患者可以接受手术治疗^[3]。《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》^[2]指出Tlb期中单个长径＞5cm的肝癌主张单独消融或TACE联合消融。近年来，消融治疗由于其微创、高效、可重复治疗等特点快速发展，且随着布针方式的研究、多源天线的应用、消融与其他治疗方式的联合使得有效消融范围能够达到直径5cm甚至更大，为大肝癌治疗带来新的选择。但是由于肿瘤越大，消融时间越长，治疗的风险将越高，肝脏本身及人体承受的损伤也将越重，安全性难以有效管控，大肝癌的消融策略选择仍需进一步研究探讨。

一、. 大肝癌消融治疗的发展

较早报告治疗大肝癌的消融方式有超声引导下冷冻消融术（cryoablation, CRA）、经皮微波凝固疗法（percutaneous microwave coagulation therapy, PMCT）、经皮乙醇注射（puecuraneous ethanol injection, PEI）、激光热消融术（laser thermal ablation，LTA）、高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound, HIFU），虽报告的病例不多，但开启了消融治疗大肝癌的研究。随后射频消融（radiofrequency ablation, RFA）和微波消融（microwave ablation,MWA）作为单一方式治疗大肝癌的研究相继出现，成为近20年消融治疗大肝癌研究的重点。Busca rini等^[4]通过经导管动脉栓塞术（transcatheter arterial embolization, TAE）联合RFA治疗大肝癌，结果显示78%患者在一次疗程中获得肿瘤消融，是较早的消融联合其他治疗方式的研究。TACE作为大肝癌常见的非手术治疗方式，与消融联合，相互弥补二者在治疗方面的不足，提高肿瘤局部控制率，是近10年大肝癌非切除手术治疗研究的热点。肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy, HAIC）因其提供了持续的局部高浓度化疗药物，抗肿瘤效果更显著，且基于首过效应的全身毒性较低，被认为可能是一个有前途的治疗大肝癌的方式，且有研究报道HAIC序贯消融在大肝癌治疗方面取得了较好的总生存期收益^[5]。近年来，三维可视化治疗平台的应用可辅助消融治疗，通过术前规划和术后评估，提高了单一型大肝癌的治疗效率^[6]；联合靶向药物在降低消融治疗后复发率方面及侵犯门静脉的大肝癌消融治疗方面均取得了较好的效果。随着免疫治疗的快速发展，为多数恶性肿瘤的治疗带来了新的希望，免疫药物与消融联合治疗大肝癌也将成为未来研究的热点。

二、. 目前常用大肝癌消融治疗方式

1.射频消融：RFA是在影像引导下将电极针精准穿刺至肿瘤组织内，肿瘤组织在高频电流作用下离子振动、摩擦产热，可导致蛋白变性、细胞发生凝固性坏死，温度超过100℃可引起组织内水分沸腾蒸发，直至炭化。RFA较早应用于大肝癌的消融治疗，单一的RFA较难获得对肿瘤的完全控制，易残留复发，是大肝癌射频消融治疗中的难题。陈敏华等^[7]根据数学模型及临床治疗经验，制定了长径＞3.5cm肿瘤的治疗方案。Seror等^[8]在超声引导下使用3个独立的双极线性内部冷却电极对长径为5.0cm或更大（中位直径为5.7cm）的肿瘤进行了射频消融手术。Schullian等^[9]认为立体定向RFA对长径＞8cm的原发和转移性肝癌是一种可行有效的治疗策略。

2.微波消融：MWA可使细胞中蛋白质发生凝固性坏死，达到肿瘤原位灭活的目的。同时借助高温热量滞留，可切断肿瘤周围血液供应；另外高温还可诱导机体免疫反应。MWA相对于RFA具有消融区域更大、速度更快、时间更短、穿透力更强、对热沉积效应相对不敏感、消融次数和应用穿刺少等优势，更利于大肝癌的治疗^[10]。目前MWA在长径3～5cm的肝癌治疗应用广泛，其完全消融率为83.3%～92.6%，局部肿瘤进展率为10.5%～22%^[11]。在一项多中心对1289例患者的回顾性研究中得出，MWA可作为继腹腔镜肝切除术（laparoscopic liver resection, LLR）之后的另一种治疗单发长径3～5cm肝癌的一线治疗方法，且具有微创、住院和手术时间更短，住院花费低等优势，尤适用于高龄、合并症多、严重肝硬化不适合LLR的患者^[12]。在一项牛离体实验中证实，使用915MHz双天线在70W功率下同时作用10min，天线间距为2.0cm时可获得较理想的混凝几何形状，长轴和短轴消融直径分别为（6.95±0.32）cm和（5.30±0.22）Cm^[13]。同时在临床使用中得到验证，与2450MHz天线相比，915MHz天线在治疗大型肝细胞癌中是安全的，可获得较高的技术效率，且插入次数较少，915MHz和2450MHz2种天线可根据病灶情况选择单独使用和同时使用，可提高对大肝癌消融的覆盖率^[14]。

三、. 联合治疗

1.消融联合TACE：《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》^[2]指出，对于直径≥5cm的病灶推荐TACE联合消融治疗，效果优于单纯的消融治疗。消融联合TACE治疗大肝癌可以克服各自局限性发挥互补增益作用，既可清除残余病灶，又可防止侧支循环形成，显著提高肿瘤完全坏死率，有效延长生存期，以TACE联合RFA和MWA较为常见。目前临床有2种TACE联合消融治疗方式，即序贯消融和同步消融，大多数临床医生建议采用序贯消融，而在多个以消融为导向的联合治疗研究中采用了TACE后1～3d内完成消融的治疗方式，也取得了不错的效果。关于TACE联合消融治疗的时机选择，尽管现阶段还存在争议，但目前以序贯治疗方式最为常用，通过2～3次TACE治疗，待肿瘤缩小后再行消融治疗，有助于提高肿瘤的完全坏死率和临床根治率、改善术后的无瘤生存状况，提高患者的生存率^[15]。由于客观因素的影响，很多患者在完成TACE治疗后无法在30d内完成消融治疗，对治疗效果产生了影响。Liu等^[16]的研究结果提示对于较大的单发肝肿瘤（长径＞5.0cm），TACE完成后30d内行RFA是有效的，也是必要的。

2.消融联合HAIC：HAIC作为一种肝癌动脉内化疗的介入治疗方式，同TACE一样较早应用于临床，不同于TACE在多个指南中有较高的证据等级被推荐应用于临床，其对于肝癌治疗的普适性仍存在争议。近几年随着技术的改良和药物的调整，HAIC的临床应用也日趋增多，目前常用的HAIC方案有以顺铂为基础的FP方案及以奥沙利铂为基础的FOLFOX方案。在多项不同的临床试验中证实了FOLFOX治疗方案在晚期、伴有微血管浸润、伴有严重门静脉癌栓等不同类型肝癌患者的有效性^[17,18]。《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》^[2]指出，mFOLFOX-HAIC对部分肿瘤最大径＞7cm，初始不适合外科手术切除的肝癌患者，有助于其转化，一般建议连续完成4次或以上的HAIC治疗才能达到转化治疗的机会，作为一种转化治疗方式，相信随着研究的深入，HAIC联合消融将为部分大肝癌患者治疗提供一种新的选择。

3.消融联合分子靶向治疗：自2007年索拉非尼被批准应用于临床之后，分子靶向治疗在晚期肝癌治疗中被广泛应用并占据了重要地位，消融与分子靶向的联合治疗大肝癌主要意义在于控制肿瘤的复发率。国内学者朱康顺团队将207例长径3.0～7.0cm的肝癌患者分为RFA序贯TACE联合（106例）和不联合索拉非尼（101例）2组，联合组在序贯治疗前使用索拉非尼，2组患者间中位生存时间分别为14个月和9个月，疾病进展时间分别为7个月和4个月；认为联合组的优势在于TACE-RFA减瘤作用能够提高索拉非尼效果，而索拉非尼可能通过抑制低氧诱导的TACE-RFA后血管生成达到局部控制肿瘤的目的，TACE-RFA联合索拉非尼达到了降低肿瘤复发率的目的^[19]。仑伐替尼于2018年9月获批在我国上市，在一项随机Ⅲ期劣效性研究显示，仑伐替尼在未经治疗的晚期肝细胞癌的总生存期内不劣于索拉非尼（13.6个月对比12.3个月），且无进展生存期明显优于索拉非尼（7.4个月对比3.7个月）^[20]。多纳非尼在一项Ⅲ期临床试验中显示出其几乎全方面优于索拉非尼的临床效果，特别是在安全性方面明显高于索拉非尼，不良反应也少于索拉非尼^[21]。此外，瑞戈非尼对于索拉非尼治疗后进展的肝癌患者可提供生存获益，阿帕替尼能显著改善一线全身化疗或靶向治疗难治或不耐受的晚期肝细胞癌患者总生存期且安全性可控^[2]。

4.联合免疫治疗：免疫治疗是近几年随着肝癌发病机制的深入研究而出现的可行性治疗方式，并取得了较好的临床效果。由于热消融自身就有激活机体免疫功能的机制，使得消融和免疫治疗相联合共同治疗肿瘤有了理论上的基础，并在动物实验中得到了证实。Behm等^[22]在兔VX2肝癌模型中比较单独使用RFA、Toll样受体9激动剂（CPG）B型寡核苷酸、CPG与RFA的联合抗肿瘤作用，结果显示RFA、CPG和联合治疗后2周抗肿瘤T细胞刺激、细胞毒性分别增加了26、16倍，32、17倍和50、38倍，同时联合治疗显著抑制肿瘤扩散到肺和腹膜。Shi等^[23]利用小鼠肿瘤模型证明RFA治疗肿瘤最初是通过增强肿瘤中T细胞介导的免疫反应，而肿瘤则通过抑制CD8⁺和CD4⁺T细胞的功能迅速克服了免疫反应，并上调程序性死亡蛋白-1及其配体（programmed death 1/programmed death-ligand 1, PD-1/PD-L1）表达，因而PD-L1/PD-1轴在抑制RFA诱导的抗肿瘤免疫反应中起着关键作用；并提出RFA和抗PD-1抗体的联合治疗可显著增强T细胞免疫反应，从而增强抗肿瘤免疫力并延长生存期。在一项全球开放标记的3期临床试验中，证实PD-L1免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗联合血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）单克隆抗体贝伐珠单抗效果显著优于索拉非尼^[24]，二者联合被批准用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝癌患者，最新的多个指南将其推荐为系统抗肿瘤的一线治疗方案。在我国进行的一项多中心（ORIENT32）Ⅲ期研究显示，对于中国不可切除的乙型肝炎病毒相关肝细胞癌患者，与索拉非尼相比，信迪利单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体类似物在一线治疗中显示出显著的总生存期和无进展生存期获益，且安全性尚可接受，这种联合方案可以为这些患者提供一种新的治疗选择^[25]。一项使用免疫治疗和局部区域治疗相结合作为局部晚期不可切除肝细胞癌转换治疗的多中心前瞻性试验取得了令人满意的效果^[26]。免疫和靶向的联合治疗中晚期肝癌作为未来的热点问题，研究将会进一步深入，消融联合靶免疫治疗肝癌的研究也会越来越多，相信在大肝癌治疗方面也将会取得突破。

四、. 巨大肝癌的消融治疗

肝癌最大直径≥10cm则为巨大肝癌，以往对于巨大肝癌的治疗，主要以手术或TCAE为主，但是由于巨大肝癌侵犯范围广，手术切除面临切除率低和复发率高的问题，而TACE同样无法实现对肿瘤的完全控制。因而在临床上，综合治疗在巨大肝癌中得到了广泛应用，消融作为非手术治疗主要方式在巨大肝癌治疗中发挥了重要作用。Wu等^[27]的研究结果提示TACE-索拉非尼联合热消融治疗可能是巨大肝癌患者更好的选择。一项多中心回顾性研究结果提示对于TACE难治的肝细胞癌患者，在被认为是TACE难治后，推荐使用索拉非尼，但因其效率低，不良反应发生率高在我国还没有得到广泛的应用，采用MWA分步减积，可以认为是一种有效的局部治疗方法^[28]。

五、. 大肝癌消融治疗相关并发症及其对策

肝癌消融治疗过程中主要并发症有：出血、胆漏、消化道瘘、肿瘤种植、皮肤灼伤、肝脓肿和脓胸、肝肾衰竭需胸腔穿刺的胸腔积液^[29]，大肝癌消融治疗过程中，因消融体积大、治疗时间长、治疗方式复杂等客观原因，也有其特殊并发症，需要在治疗过程中加以重视，以提高治疗的安全性。

1.严重肝功能损伤：肝功能损伤主要表现为治疗后24h后出现肝功能指标明显升高，个别指标甚至高于正常值几倍甚至十几倍，对于出现的肝功能指标异常可通过多联对症药物治疗，1周后基本能够恢复正常。一方面这是因肿瘤体积较大需要相对较长的消融时间或需要多电极或多次进针消融，另一方面消融联合TACE治疗中，过量使用碘化油会对肝细胞造成损伤，通常大肝癌治疗需要多次TACE，增加了化学药物的使用，加重了肝细胞损伤的累积。针对联合TACE治疗，国内学者提出了一种纯“物理联合治疗模式”：TAE同期联合多源同步热消融，其优势是TAE避免了化疗药物的不良反应，同时相对于单源重叠消融，多源同步消融具有时间短、效率高、范围大的优势^[30]。

2.急性肾功能损伤：大肝癌消融后的急性肾功能损伤多发生在术后24h后，表现为血红蛋白尿或少尿，主要是由于较大体积的肿瘤经热消融后，大量坏死物质经吸收入血流入大血管，大血管中细胞等物质遇到高温后发生破裂或降解，由此产生更多的坏死物质，而这些坏死物质经血液循环来到肾脏时极易堵塞肾小球动脉，造成急性肾损伤。特别是少尿性急性肾功能损伤通常伴有严重的临床症状，易发展为急性肾衰竭，其预防和治疗应加以重视。Ding等^[31]的研究结果提示急性肾功能损伤与红细胞血红蛋白损伤有关，使用双针消融是危险因素，术前高水平的红细胞、血红蛋白和白蛋白可能增加少尿性急性肾损伤的发生率。在干预措施方面，MWA术中快速补液、及时应用碳酸氢钠及利尿等处理可有效预防少尿急性肾功能损伤的发生，减少消融引起的肾损害。

六、. 讨论与展望

随着先进辅助技术如水隔离、术中导航、温度监控、三维可视化规划等出现和发展，消融对于长径＜3cm，甚至是3～5cm肝细胞癌治疗达到了与手术切除相媲美的效果，但是对于长径≥5cm的肝细胞癌单纯行消融仍面临着不彻底、易复发的难题。通过TACE、HAIC、分子靶向、免疫等对其进行降期转化治疗后再行消融治疗是被证实安全可靠的治疗方式。TACE通过向动脉内输注化疗药物和阻塞肿瘤滋养动脉而导致肿瘤坏死，而有研究者认为TACE实现的大部分抗肿瘤作用是通过阻塞肿瘤的血管供应引起的缺血，与TAE效果相当，仅起到缓解作用；HAIC主要还是基于化疗药物的持续灌注对肿瘤进行控制，二者降期转化能力有限，且对患者肝肾功能有一定损伤，对下一步的消融治疗会产生一定的影响^[32]。以索拉非尼为代表的基于肿瘤微环境和信号通路的分子靶向治疗在晚期肝细胞癌治疗方面效果显著，占据了重要地位，且近几年适应中国肝细胞癌患者特点的国产靶向药物也取得了较好的临床效果。近年免疫治疗的出现成为晚期肝细胞癌治疗的又一重大突破，但是单一免疫检查点抑制剂治疗效果还是有限的，已完成的多项研究表明其与分子靶向治疗相结合后协同效果显著，免疫检查点抑制剂从单药治疗的应答率15%～23%经联合治疗后增加到约30%，目前多项多中心临床研究正在进行中，不断证实联合治疗的有效性和安全性^[33]。但是我们不可否认的是因肝细胞癌表现出高度的分子和组织学异质性，不管是靶向还是免疫治疗，都要面临治疗的精准性不理想和易出现耐药性等问题。随着过去20多年对于肝细胞癌生物学理解的不断提升，相信未来随着对于其生物标志物的深入研究，相关的问题也会得到改善，靶免疫联合治疗也将取得突破，而局部治疗与靶免疫联合治疗也将成为未来研究的重点。消融治疗肝细胞癌本身具有激活机体免疫功能的优势，靶免疫联合降期转化治疗后序贯消融治疗既有理论上的基础又有实现的可行性，对于破解大肝癌单纯热消融不彻底、易复发的难题提供了新的方向，是一种有前景的联合治疗方式。

七、. 小结

相信未来随着肝癌消融治疗的发展，消融在大肝癌治疗中的应用将越来越广泛，消融联合TACE、HAIC治疗也越趋成熟，消融联合分子靶向、免疫及靶免疫联合治疗也将会不断突破。消融作为非手术治疗大肝癌方式必将随着研究的深入，发挥越来越重要的作用，为大肝癌患者治疗提供更多的选择^[34,35]。在消融治疗大肝癌时，使用各种先进辅助手段、优化治疗策略以提高有效性的同时，需要结合其治疗特点，重视其安全性，掌握适应证和禁忌证，有效防止并发症的发生。

作者贡献声明

王震：论文撰写；于晓玲、王震³：对文章的知识结构性内容作批判性审阅；王硕、张艺琼：论文审阅和修改

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

Funding Statement

基金项目：国家自然科学基金（82172027）

Fund program: National Natural Science Foundation of China (82172027)