Abstract
对1例在临床中诊治的以自发、反复鼻出血、肝动脉-肝静脉畸形所致的高血容量综合征和心功能不全为主要症状的遗传性出血性毛细血管扩张症患者，使用贝伐珠单抗治疗的结局进行了随访，以期为临床诊治提供借鉴。
Keywords: 遗传性出血性毛细血管扩张症, 肝血管畸形, 高输出量心衰, 贝伐珠单抗, 治疗
一、. 病例资料
患者女性，42岁，因“反复鼻衄40年，肝区痛20年，活动耐量下降10余年”于2023年7月26日收住北京大学人民医院肝病科。患者自幼反复发生自发性鼻出血，最严重时发作频率为4～6次/d，鼻衄可自行缓解。患者20年前无明显诱因出现肝区隐痛，偶伴反酸、烧心及间断下肢轻度可凹性水肿，未予特殊治疗。患者自觉近10余年来，晨起约2 h后即感疲惫、体力下降，自诉快走或上二层楼即感憋气，休息时无上述症状。10个月前就诊于当地医院，实验室检查：肝肾功能未见异常，甲、乙、丙、戊型肝炎病毒标志物均阴性。3周前患者于当地医院行腹部彩色多普勒超声检查示肝实质回声不均，进一步完善腹部MR平扫提示肝顶异常信号，考虑血管瘤、肝内多发异常灌注灶、肝S6、S7多发异常信号。既往长期口服“中草药”40余年治疗鼻衄。自诉30余年前跑步时（体测）曾发生晕厥（具体不详）。剖宫产史10年。否认吸烟、饮酒史。父亲亦有反复鼻衄病史，4年前因慢性阻塞性肺疾病去世。
体格检查：生命体征平稳。发育正常、营养良好。双侧眼睑下方皮肤呈暗青色，皮肤巩膜未见黄染，无肝掌、蜘蛛痣，唇、口腔、舌、大腿两侧可见扩张毛细血管（图1）。颈动脉和锁骨下动脉未闻及血管杂音，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心前区无隆起，心尖搏动正常，位于左侧第5肋间锁骨中线内侧0.5 cm，触诊心尖搏动正常，位置同上，无震颤，无心包摩擦感，叩诊双侧浊音界正常，心界不大，心律齐，心音S1正常，S2正常，无杂音，无心包摩擦音。腹部平坦，无腹壁静脉曲张，肝区无压痛，无反跳痛及肌紧张，墨菲征阴性，肝脾未触及，移动性浊音阴性。双下肢无水肿。
图1. 遗传性出血性毛细血管扩张症患者唇、口腔、舌、大腿扩张毛细血管.
辅助检查：血常规检测结果示，白细胞计数4.05×109个/L，血红蛋白111 g/L，血小板计数289×109个/L；生物化学指标检测结果示，丙氨酸转氨酶16 U/L，天冬氨酸转氨酶18 U/L，γ-谷氨酰转移酶35 U/L，乳酸脱氢酶151 U/L，碱性磷酸酶63 U/L，总胆红素8.3 μmol/L，直接胆红素2.7 μmol/L，白蛋白38.9 g/L；凝血功能检测结果示凝血酶原活动度92%，凝血酶原国际标准化比值1.05；贫血相关指标检测结果示，铁蛋白10.8 ng/mL，铁4.79 μmol/L；NT端-B型钠尿肽前体134.3 pg/mL；肌红蛋白、高敏肌钙蛋白I、肌酸激酶-MB均正常；免疫球蛋白IgA、IgG、IgM均正常；抗核抗体、抗线粒体M2亚型抗体、抗平滑肌抗体、抗点状蛋白100抗体、抗糖蛋白210抗体、抗肝肾微粒体1型抗体、抗肝细胞溶质抗原1型抗体、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体等均阴性；抗Sm、抗U1RNA、抗SSA、抗SSB、抗髓过氧化物酶抗体、抗蛋白酶3抗体等均阴性；甲状腺功能正常；病毒性肝炎血清标志物、人类免疫缺陷病毒标志物、梅毒抗体均阴性；胸部CT检查示双肺支气管血管束增重，双肺多发实性结节，大者位于右肺中叶，大小约6 mm×4 mm，考虑肺血管畸形可能，C1、C2椎体后方多发迂曲小血管（图2）；上腹部MR增强扫描示肝内弥漫异常信号并异常强化，考虑多发血管畸形及动静脉畸形（图3）；头颅MRI未见明确血管畸形；超声心动图示左心房扩大，二尖瓣轻度反流，心输出量7.20 L/min，心脏指数4.83（2.8～4.2）L·min-1·（m2）-1；右心声学造影阳性，考虑存在肺内分流，静息状态下，3个心动周期内左心房、左心室可见造影剂回声数量10～20个，Valsalva动作后，3个心动周期内可见造影剂回声数量>30个。鼻内镜检查示，鼻中隔前端、后端及后鼻孔顶部血管扩张。胃镜检查示：慢性浅表性胃炎，十二指肠球部局灶毛细血管扩张（图4）；肠镜检查示，大致正常结肠黏膜。经皮肤科Vplus智能皮肤分析系统检测示：颜面部未见明显扩张毛细血管。基因检测示，患者位于12号染色体的activin AⅡ型受体样1（ACVRL1）基因发生了c.1378-2A＞G变异，合子类型为杂合，其子基因检测亦为以上结果。
图2. 遗传性出血性毛细血管扩张症患者胸部增强CT图像.
注：双肺多发实性结节，大者位于右肺中叶，大小约6 mm×4 mm（箭头所示）
图3. 遗传性出血性毛细血管扩张症患者上腹部增强MR检查结果.
注：肝内弥漫异常信号并异常强化
图4. 遗传性出血性毛细血管扩张症患者胃镜下十二指肠球部图像.
注：十二指肠球部可见扩张毛细血管
诊疗经过：根据Curacao诊断标准，该患者遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）诊断明确。因患者存在反复自发鼻出血、高输出量心衰（HOCF），予血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂贝伐珠单抗5 mg/kg，每2周1次，共6次诱导治疗，辅以螺内酯利尿。患者经贝伐珠单抗治疗1次后鼻出血发作频率降至每2周1次、贫血得到纠正、肺内分流减少，患者的相关指标变化详见表1，鼻内镜检查示鼻腔内毛细血管扩张较前改善，腹部MRI和肺部CT较前无显著变化。完善诱导治疗后，与患者沟通，维持治疗方案暂定为贝伐珠单抗5 mg/kg，每4周1次。
表1. 遗传性出血性毛细血管扩张症患者经贝伐珠单抗治疗前后贫血、心输出量、心脏指数、心功能、肺内分流的改善情况.
| 治疗周期数 | 血红蛋白（g/L） | 心输出量（L/min） | 心脏指数［L·min-1·（m2）-1］ | NYHA分级 | 右心声学造影 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 回声数量a | 回声数量b | |||||
| 0（基线） | 111 | 7.20 | 4.83 | Ⅲ | 10～20 | >30 |
| 1 | 128 | 7.12 | 4.78 | Ⅲ | — | — |
| 2 | 143 | 5.80 | 3.89 | Ⅱ | — | — |
| 3 | 141 | 5.84 | 3.92 | Ⅱ | — | — |
| 4 | 133 | 5.93 | 3.98 | Ⅱ | — | — |
| 5 | 131 | 5.56 | 3.73 | Ⅱ | — | — |
| 6 | 146 | 5.60 | 3.76 | Ⅱ | 10～20 | 10～20 |
注：NYHA为纽约心脏病学会；a 静息状态下，3个心动周期内左心房、左心室可见造影剂回声数量；b Valsalva动作后，3个心动周期内可见造影剂回声数量；“—”为阴性结果
二、. 讨论
HHT是一种以出血和血管畸形为特征的常染色体显性遗传病。大多数患者是由位于9号染色体的endolin（ENG，又称为HHT1）基因变异或ACVRL1（又称HHT2）基因变异所致。其特点为广泛的皮肤、黏膜、内脏动/静脉畸形，受累的部位包括肺、脑、肝、胃、肠等。HHT在普通人群中的患病率为（1～2）/10 000。HHT患者中有44%～74%存在肝脏血管畸形［1-2］。根据Curacao诊断标准：（1）反复、自发性鼻出血；（2）多处，特征性部位：嘴唇、口腔、手指、鼻部毛细血管扩张；（3）内脏受损：胃、肠毛细血管扩张，肺、肝、脑或脊髓动静脉畸形；（4）家族史：一级亲属罹患符合上述标准的HHT；当符合≥3项标准时可明确诊断，当符合2项标准时为疑诊，当符合≤1项标准则可能性不大［3］。该患者既往长期反复、自发鼻出血，有唇、口腔、下肢毛细血管扩张和十二指肠、肺、肝动/静脉畸形，其父亦有鼻出血病史，结合基因检测证实ACVRL1基因存在杂合突变，考虑患者HHT 2型诊断明确。
HHT患者中肝脏血管异常的患病率差异取决于HHT的基因型，该患者携带的HHT2基因造成肝脏血管异常的患病率更高。结合患者腹部MRI影像学表现考虑患者的肝脏血管异常为肝动脉-肝静脉分流型。此型因大量血液经肝静脉直接回流心脏，易发生HOCF，评估该患者纽约心脏病学会（NYHA）分级为Ⅲ级、心脏指数升高，考虑患者存在HOCF。患者胸部CT提示动脉期异常强化结节、右心声学造影结果阳性均提示患者存在肺血管，包括肺动/静脉畸形，同时患者尚存在十二指肠血管畸形和反复自发鼻出血，为防止心功能不全进一步进展和治疗其他脏器血管畸形及反复自发鼻出血，结合HHT指南对于肝动/静脉畸形的治疗推荐意见，考虑静脉注射贝伐珠单抗治疗因肝血管畸形引起有症状的HOCF且一线治疗效果欠佳的患者，非对照研究表明，静脉注射贝伐珠单抗可改善80%的严重肝功能不全患者的心输出量或临床症状，主要是HOCF患者［4］。
贝伐珠单抗是一种可结合并中和循环VEGF重组人源化单克隆IgG1抗体［5］。贝伐珠单抗是一种新型靶向抗血管生成药物，用于治疗HHT中因肝动、静脉畸形引起的HOCF。我们按照HHT治疗指南推荐，在缺乏针对不同适应证的剂量研究和基于已发表数据的情况下，根据公布的数据，以5 mg/kg的剂量给药，静脉输注建议间隔14～21 d，初始剂量应为90 min静脉输注。如果第1次输注耐受性良好，第2次输注可在60 min内进行，如果60 min的输注耐受性良好，所有后续输注均可超过30 min。贝伐单抗诱导治疗的推荐持续时间为6次输注，间隔14～21 d，因此诱导时间为2.5～4个月。如果在3次输注后出血得到控制，患者可以转而接受维持治疗［6］。在诱导治疗期间每2周使用5 mg/kg剂量的贝伐珠单抗，共6次。经治疗后患者的心脏功能较前明显改善，心脏指数由治疗前4.83 L·min-1·（m2）-1降至3.76 L·min-1·（m2）-1，心脏功能明显改善，此外右心声学造影提示肺内分流也有所改善。复查肝脏MRI提示血管畸形较前无进展。完成诱导治疗后，患者进入维持治疗，目前指南对于维持治疗的方案尚无定论，可采用连续维持策略，即定期给予贝伐珠单抗维持剂量，不考虑心输出量/心脏指数或HOCF症状的变化，也可采用间歇维持策略，即根据心输出量/心脏指数增加或HOCF症状复发的需要给予维持剂量，大多数接受治疗的患者在心脏指数和HOCF症状方面取得了显著改善［7］。迄今，尚缺乏维持治疗的前瞻性研究，也缺乏贝伐珠单抗治疗HHT的长期结果，因此不能排除终身治疗的可能［6］。
该患者的鼻出血在贝伐珠单抗治疗1个周期后即显著改善。全身应用贝伐单抗治疗HHT所致难治性鼻出血的剂量，大多数文献均为5 mg/kg，最高剂量为10 mg/kg，最低剂量为1 mg/kg，注射间隔时间为2～3周［8］。研究方案在给药方案和给药途径方面有所不同，包括静脉注射、局部鼻腔喷雾和黏膜下注射［9］。在一项纳入18例严重肝脏受累的HHT患者的研究中，经6次贝伐珠单抗5 mg/kg诱导治疗，显著降低了鼻出血的平均持续时间，从221 min降至43 min［10］。然而，静脉注射贝伐珠单抗会带来全身不良反应的风险，包括静脉血栓形成、胃肠道穿孔、高血压、头痛、腹泻、肌肉疼痛和皮疹［11］。根据目前的文献，黏膜下贝伐珠单抗注射试验有望降低发病率并提高生活质量。这种方法可能比目前治疗HHT难治性鼻出血的方案更安全，侵入性更小，同时缩短了发作的持续时间和频率［12］。
HHT患者鼻黏膜（>95%的患者）和整个胃肠道（75%的患者）的脆弱黏膜毛细血管扩张导致严重的复发性鼻出血和慢性胃肠道出血，随后导致严重的缺铁性贫血。一项13例患者的病例研究结果显示，贝伐珠单抗均可有效减少HHT相关出血，在血红蛋白改善的同时，红细胞输注和铁输注需求急剧下降［5］。
综上所述，HHT在人群中的发病率并不算罕见，特别是对于有家族史的患者需高度警惕，一旦确诊应及时给予相应的治疗，对于存在HOCF的患者，贝伐珠单抗可以减轻患者心力衰竭的症状及鼻出血的频率，可以起到肝移植前的桥接作用。
关于贝伐珠单抗在HHT患者中的应用，仍存在一些关键问题亟待解决，包括：最佳的维持治疗策略、长期治疗可能引发的不良事件，以及贝伐珠单抗对HHT患者本已失调的血管生成环境的具体影响。目前尚不明确长期抗血管生成治疗是否能够改善已有的内脏动、静脉畸形，或者是否能有效预防新病变的形成。有证据表明，停用贝伐珠单抗后，大多数HHT患者最终会再次发生出血，但不同患者的无出血间隔时间存在明显差异［13-14］。目前，对HHT主要采用两种治疗策略：一种是计划性“持续”维持治疗（即无论症状如何，定期给予贝伐珠单抗），另一种是按需“间歇性”维持治疗（即在复发出血时再次进行治疗）。这2种方法各有其优势和局限性，需根据患者的具体情况权衡选择［15］。
本例HHT患者以反复鼻出血起病，患者典型的症状、体征、影像学及基因检测结果均符合该疾病诊断标准，经贝伐珠单抗治疗有效，以期为临床诊断和治疗提供参考。
利益冲突
所有作者均声明不存在利益冲突
引用本文：
晁文婷, 马慧, 李晓鹤, 等. 贝伐珠单抗治疗遗传性出血性毛细血管扩张症1例[J]. 中华肝脏病杂志, 2025, 33(4): 375-378. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20240129-00064.
作者贡献声明
晁文婷、黄睿：酝酿和设计实验，实施研究，起草文章，统计分析；马慧、李晓鹤、封波、王豪、吴寸草、饶慧瑛：对文章的知识性内容作批注性审阅；黄睿：获取研究经费，行政、技术或材料支持，指导
Funding Statement
国家重点研发计划（2022YFA1303804）；北京大学人民医院研究与发展基金（RDJ2022-21）
National Key Research & Development Program of China (2022YFA1303804); Research and Development Foundation of Peking University People's Hospital (RDJ2022-21)
参考文献
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