肝硬化合并肝性脑病患者的营养不良评估和管理

Abstract

Hepatic encephalopathy and malnutrition due to hyperammonemia often interact with each other, forming a vicious circle in patients with cirrhosis. In addition, hepatic encephalopathy and malnutrition have a high incidence in patients with cirrhosis, which seriously affects the quality of life and prognosis. Therefore, identifying whether malnutrition is present in patients with cirrhosis combined with hepatic encephalopathy is crucial for providing appropriate interventions.This article reviews the pathogenesis, nutritional assessment methods, and nutritional management of malnutrition in patients with liver cirrhosis combined with hepatic encephalopathy.

肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）是指由肝脏疾病引起的以代谢紊乱为基础，以神经、精神症状为主要表现的一系列中枢神经系统功能障碍综合征，严重影响患者的生活质量及预后^［1］。值得注意的是，在肝硬化患者中，营养不良的发生率也明显增加，其表现通常为骨骼肌减少，即肌肉减少症^［2-3］。这一病理状态与HE的发生和发展存在密切关联。骨骼肌是人体非肝脏清除氨的重要场所，肝硬化患者合并营养不良后出现的肌肉减少症会加重氨代谢异常，导致高氨血症，进而增加发生HE的可能；而高氨血症反过来会进一步损害肌肉功能并导致肌肉减少，加重营养不良，从而形成一个恶性循环^［4-12］。因此，早期识别肝硬化合并HE患者是否营养不良并提供适当的干预措施对于肝硬化的治疗至关重要。现探讨肝硬化合并HE患者营养不良的发病机制，并阐述该人群营养状况的筛查和评估方法以及营养管理方案，以期为临床实践提供参考。

一、. 机制关系

（一）. 肝硬化患者HE与肌肉减少之间的机制关系

有研究结果显示，随着慢性肝病的发生和发展，超过50%的肝硬化患者会出现以营养不良、肌肉减少症为特征的临床表现，这类患者相较于营养状态正常的肝硬化患者具有更高的死亡风险及更差的生活质量^［3］。值得注意的是，肌肉减少症不仅是肝硬化患者HE发生的独立危险因素^［13］，二者更可通过异常氨代谢形成恶性循环，其潜在机制主要涉及以下几个方面。

1.氨代谢与HE：患者在肝硬化状态下，除肝脏功能本身受损导致对血液中氨代谢效率减弱外，肝硬化导致的门静脉高压，使更多的氨不经过肝脏代谢而直接通过侧支循环进入体循环。这些过量氨可突破血脑屏障进入中枢神经系统，在星形胶质细胞基质内通过谷氨酰胺合成酶的催化，与谷氨酸结合形成谷氨酰胺。而过多的谷氨酰胺形成会增加星形胶质细胞内活性氧含量，导致细胞肿胀影响星形胶质细胞的功能，进而导致HE^［14-15］。同时，氨还可直接通过增加静息膜电位和抑制神经元细胞膜上氯离子外流的离子泵等机制干扰神经元电生理活动，进一步增加HE发生的可能^［16］。

2.氨代谢与肌肉减少症：（1）氨介导肌生长抑制素调控异常：Dasarathy^［4］的一项研究表明，肝硬化患者骨骼肌中的血氨水平增加和肌肉生长抑制素生成增加，两者之间存在相关性。有机制研究结果显示，在骨骼肌中，氨可以通过核因子-κB依赖性途径激活肌肉生长抑制素表达，同时还经5'-腺苷单磷酸蛋白激酶依赖性途径直接抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，进而抑制细胞生长和增殖的信号通路^［5］。动物实验进一步验证，乙酸铵暴露可剂量依赖性上调小鼠骨骼肌生长抑制素mRNA‍及蛋白表达^［6］。在国外一项临床研究表明，Child-Pugh‍分级和血氨水平越高的肝硬化合并肌肉减少症患者，其血清肌生长抑制素水平与肌肉减少程度显著相关^［7］。所以异常升高的血氨浓度可抑制肌肉细胞的生长增殖，从而导致肌肉减少症的发生。（2）氨介导肌肉自噬：虽然血氨升高生成的肌肉生长抑制素也有激活细胞中泛素-蛋白酶体通路和细胞自噬的作用^［8］。但是在肝硬化实验模型中，尽管随着肌肉生长抑制素浓度增加，肌肉自噬的发生也增加，可并未发现泛素介导的蛋白水解通路被明显激活^［9］。因此有学者提出，激活自噬的其他机制可能包括氨介导的线粒体功能障碍和活性氧的产生^［8］。（3）氨介导的肌肉蛋白质合成抑制：氨可通过激活GCN2激酶抑制mRNA翻译，直接削弱骨骼肌中的蛋白质合成^［10］。此外，在骨骼肌线粒体中，氨可以通过与三羧酸循环中关键的中间体—α-酮戊二酸结合转化为谷氨酸，随后进一步转化为谷氨酰胺并通过载体交换转出骨骼肌细胞，该过程可逐渐消耗α-酮戊二酸^［11］。最终在肝硬化患者的骨骼肌细胞中三羧酸循环通量降低，线粒体功能受损，三磷酸腺苷合成减少，影响蛋白质的合成过程，导致肌肉减少、肌肉质量和功能受损^［12］。

3.HE与肌肉减少症：在临床中，Merli等^［17］研究发现，有肌肉减少症的肝硬化患者与没有肌肉减少症的肝硬化患者相比，显性HE患病率和静脉血氨水平更高。国外一项荟萃分析结果显示，有肌肉减少症的肝硬化患者经颈静脉肝内门体分流术后发生HE和死亡风险较无肌肉减少症的肝硬化患者显著增加^［18］。这种临床表现源于病理生理的恶性循环：肌肉减少会减弱体循环中氨的去除，导致血氨进一步蓄积；而高氨血症不仅加重脑功能损害形成HE，还通过上述机制加剧肌肉消耗。这种相互促进作用最终导致HE、肌肉减少或营养不良的出现和加重。

（二）. 肠道微生物组失调是潜在因素

肠道微生物组失调在肝硬化营养不良的发生和发展中具有重要调节作用。有研究结果显示，肠道菌群可通过合成短链脂肪酸和支链氨基酸等营养信号分子参与营养代谢调控，而在营养不良儿童肠道中产生短链脂肪酸的微生物物种出现减少情况，提示特定菌群与宿主营养状态存在密切相关性。有学者认为，肠道微生物与肝脏可通过胆道、门静脉和体循环进行相互影响，即肠肝轴。在肠肝轴机制中，肝脏通过胆道和体循环将胆汁酸等生物活性介质输送至肠道调控菌群组成；与此同时，肠道微生物的代谢产物可经门静脉系统进入肝脏影响其功能，形成双向交互^［20］。除此之外，也有学者提出，肝硬化会出现免疫功能障碍如免疫缺陷、全身炎症等异常；尤其是晚期肝硬化患者几乎都并发肝硬化相关的免疫功能障碍，其结果可能导致肠道中出现菌群失调或微生物群改变^［21］。一项临床研究结果显示，在肝硬化患者中，随着Child-Pugh分级进展（B/C级较A级），患者肠道菌群呈现乳酸菌科、韦荣球菌科丰度升高而微球菌科降低的特征性改变^［22］。多项研究证实，肝硬化合并肌肉减少症患者的产短链脂肪酸菌群丰度明显下降^［23-24］。因此，随着患者肝硬化病程进展，通常伴随肠道菌群失调、营养信号分子减少，可能加剧营养不良及相关并发症（如HE、肌少症）的发生风险。

（三）. 不同病因在HE和营养不良方面的机制差异

除上述共性机制外，不同病因肝硬化患者在营养不良和HE的发生风险上存在显著差异。赵晓芳等^［25］通过“营养风险筛查2002”发现酒精性肝硬化组患者营养风险发生率（80%）显著高于非酒精性肝硬化组（56%）。其可能原因是酒精（乙醇）通过破坏在回肠水平肠道通透性并增加氧化应激，干扰肠道中锌稳态并影响锌的吸收^［26］；而锌作为尿素循环关键辅酶因子，其缺乏将直接影响肝脏对氨的解毒能力^［27］。此外，乙醇也进入骨骼肌细胞中代谢，诱发线粒体功能障碍，引起骨骼肌细胞发生一系列代谢紊乱；同时与氨诱导的代谢改变相结合，进一步加重肌肉减少的形成^［28］。因此，酒精性肝硬化患者较非酒精性肝硬化患者更易并发肌肉减少症且病情进展更快，最终导致酒精性肝硬化患者更容易出现HE和营养不良^［29］。

二、. 营养不良评估

（一）. 营养风险筛查

皇家自由医院-主观全面营养评定：该工具通过评估饮食摄入量、基于干体质量的身体质量指数和上臂肌围等指标，将患者分为营养充足、中度营养不良和严重营养不良3类。研究结果显示皇家自由医院-主观全面营养评定其有良好的重复性，并且在预测生存率和移植后结局方面显示出前景^［30-31］。但是，它需要较多的相关数据收集以及较长的评估时间，在临床常规应用中受到一定限制。

营养风险筛查2002：该工具包括营养状态评分、疾病严重程度评分及年龄评分３部分，是被欧洲临床营养与代谢学会推荐的一种筛查工具^［32］。该评分在肝硬化、肝癌等肝病患者中得到了较为广泛的应用，是终末期肝病患者营养筛查可供选择的工具之一^［33］。

皇家自由医院营养优先工具：此筛选工具适用于非专业人员，只需不到3 min即可完成。与皇家自由医院-主观全面营养评定相比，其本身具有良好的可重复性以及有效性，且该评分简单易行，在实际临床上可行性更高^［34］。此外，与营养风险筛查2002相比，皇家自由医院营养优先工具对肝硬化患者具有更高的敏感度，预测价值更高，因此更适用于肝硬化患者的营养风险筛查^［35］。有研究报道，RFH-NPT与临床恶化，肝病严重程度和肝硬化并发症相关，并且是临床恶化和待移植肝硬化患者生存率的独立预测因子^［36］。

（二）. 营养状况评估

1.人体测量学：除了身体质量指数之外，最常用的人体测量方法还包括中臂围和肱三头肌皮褶厚度。但是这些测试在液体潴留患者中具有局限性，可能导致评估过程中出现较大误差。因此，建议在疾病的早期阶段使用它们^［37］。有研究结果表明，握力测定作为肌肉功能评估手段，与患者生活质量、并发症风险及预后显著相关^［38］。握力反映了突出肌肉群发生的变化，但是影响其数值的因素很多，如年龄、职业等。因此，使用握力诊断肌肉减少症可能存在偏倚。

2.影像学检查方法：目前CT扫描和磁共振成像被认为是评估骨骼肌质量和检测肌肉减少症的金标准^［39］。有研究结果显示，通过腰大肌在第3或第4腰椎（L3或L4）水平的横截面积估计的肌肉减少症与肝硬化患者的总体死亡率有关^［40］；此外另一项美国的研究进一步选择L3水平肌肉面积总和与身高平方的比值计算L3骨骼肌指数，定义该指数提示肌肉减少症的临界值为50 cm²/m²（男性）和39 cm²/m²（女性）^［41］。但需注意的是，该标准是基于西方人群建立的，因存在体型差异等因素，亚洲人群的诊断阈值可能需要进一步研究验证。

3.其他方法：生物电阻抗分析：该方法用特殊刻度或将电极连接到手臂和腿来测量体内电流流动的阻力，从而确定身体的含水量，然后用于估计肌肉质量。它价格低廉、便携且使用简单。然而，该方法中使用的计算数据来自健康人群，其结果可能会受到肝硬化患者液体潴留的影响^［42］。目前生物电阻抗分析在对于腹水以及水肿肝硬化患者中的准确性一直是有争议的问题^［43］。

相位角：该指标来自生物电阻抗测量，取决于人体的电导率特性，反映了细胞膜的完整性及其抵抗阻抗电流的能力。它可以提示细胞水合作用和体质量之间的平衡，反映组织稳态和营养状况。有研究结果显示，低水平的相位角与炎症以及肌肉和脂肪量的流失有关，故也可用于肝硬化患者营养不良的评估^［44］。此外，一项对墨西哥人群肝硬化患者的研究还发现相位角≤4.9与较差的肝硬化临床结局相关^［45］。

肝衰弱指数：它通过衡量手握力、平衡和定时椅子站立3个方面评估，每次测试的结果通过公式计算出肝衰弱指数评分＞4.5、≤4.5～≥3.2和＜3.2，并将患者状态划分为衰弱、衰弱前期和强壮。目前该指数被发现与肝硬化患者的死亡率独立相关^［46］。

三、. 肝硬化合并HE患者营养不良的管理

（一）. 蛋白质摄入

欧洲临床营养与代谢学会认为充足的蛋白摄入量（从非营养不良代偿期肝硬化患者的1.2 g·kg^-1·d^-1蛋白质到营养不良和/或肌肉减少症患者的1.5 g·kg^-1·d^-1蛋白质不等）是安全的、耐受性良好的，并推荐用于肝硬化^［47］；国外前瞻性研究结果显示，为肝硬化患者提供夜间加餐可使其体内蛋白质含量增加，其效果相当于在12个月内持续增加2 kg的肌肉组织^［48］，所以欧洲临床营养与代谢学会建议通过每天吃3至5顿饭和吃夜宵来缩短禁食时间，以减少夜间蛋白质分解代谢并预防肌肉减少症^［47］。在一项大型队列研究中，研究者发现等待肝移植的肝硬化患者中低蛋白摄入（＜0.8 g·kg^-1·d^-1）现象普遍存在；这种情况会导致肝病程度严重和更差的临床结局，也与死亡率和营养不良独立相关^［49］。所以对于肝硬化患者，不应因其氨代谢异常导致容易出现HE而刻意追求低蛋白摄入，充足的蛋白质摄入更有益于患者的长期预后。现有证据提示植物蛋白与动物蛋白对预后存在差异效应：当植物蛋白摄入量从＜7 g/d递增至＞16 g/d时，肝硬化患者的死亡风险降低；而随着动物蛋白摄入量增加（＜15 g/d递增至＞33 g/d），肝硬化患者的死亡风险增高^［50］。这可能与摄入植物蛋白的同时摄入相对较高的植物纤维有关。因为植物纤维能够增加粪便的体积，从而减少氨从体内粪便中的释放，使更多的氨能够伴随粪便排泄出人体。此外，植物纤维在被肠道微生物群分解过程中会产生酸来进一步降低肠道的pH值，能够促使更多的氨转化为铵离子以减少氨入血的可能。也有研究结果显示，可溶性和不溶性膳食纤维摄入量与肝硬化患者的病死率呈显著负相关^［51］。另一方面，动物蛋白相对于植物蛋白含有更多的蛋氨酸和半胱氨酸，而这些氨基酸是经过代谢可转化为导致HE的物质的前体。Bianchi等^［52］在一项随机交叉试验中报道，在肝硬化患者中，摄入更多的植物蛋白可以改善氮平衡和精神状态。所以肝硬化患者应补充足够的蛋白质，且增加植物蛋白摄入有助于改善营养不良，减少HE发生。但是目前临床上并无植物蛋白摄入的具体推荐量，需要进一步研究论证。

（二）. 支链氨基酸

1.支链氨基酸与HE：Gluud等^［53］的一项荟萃分析结果显示口服支链氨基酸与改善HE症状以及减少复发有关。另一项多中心研究评估了既往有HE发作的肝硬化受试者，将患者分为接受超过56周的标准饮食和30 g支链氨基酸，最后该研究结果显示虽然补充支链氨基酸与减少HE复发无关，但在支链氨基酸治疗组中轻微型HE和肌肉质量恢复有所改善^［54］。这些结果加强了口服支链氨基酸对HE的患者的推荐证据支持。一项多中心回顾性队列研究评估了长期补充不同剂量支链氨基酸（至少6个月）对于晚期肝病患者的效果，接受最高剂量支链氨基酸（12.45 g/d）的患者的终末期肝病模型评分、Child-Pugh评分、血清胆红素水平有显著改善，但白蛋白水平无显著差异；相反，在接受最低剂量的支链氨基酸（4.15 g/d）的患者中，仅观察到血清胆红素水平的改善^［55］。该研究证明了支链氨基酸剂量与肝硬化预后评分之间存在有益关系，长期补充较大剂量支链氨基酸可以改善肝硬化患者预后，但该研究并未得出高低剂量两组之间的HE发生率是否存在明显差异。所以，仍需要大型的前瞻性研究予以进一步证明长期口服支链氨基酸是否能够减少HE的发生。

2.支链氨基酸与肌肉减少症：在一项回顾性队列研究中，根据肝硬化患者是否存在低白蛋白血症和/或肌肉减少症分为低危、中危和高危组。结果显示高危组的总生存期显著低于低危组，且高危和中危人群中使用支链氨基酸治疗的患者获得了更长总生存期和更好预后^［56］。另一项针对成人肝硬化的前瞻性研究结果显示，口服支链氨基酸（13.5 g/d，2次/d）持续24周能够提高肌肉力量、质量^［57］。这表明补充支链氨基酸能够改善肝硬化患者的肌肉减少症。不仅如此，对于肌肉减少症的改善，予以适当体力活动的同时予以口服支链氨基酸可增强疗效。研究结果显示，补充支链氨基酸和步行运动的联合治疗在改善肌肉质量和功能方面比单独运动更有效，故该研究推荐对于有肌肉减少症风险的患者，可以将其视为一种预防策略^［58］。

（三）. 钠摄入

众所周知，在小肠中钠的吸收促进氯化物、氨基酸、葡萄糖和水的吸收。因此，严格地限制钠摄入可能会影响这些营养物质的吸收，从而导致营养不良。另一方面，严格地限制食物中的钠含量可能会降低肝硬化患者摄食过程中对食物的味觉体验，进而减少食欲，这也可能会增加营养不良的风险。Morando等^［59］进行了一项前瞻性研究，他们将肝硬化合并腹水患者分为A组：遵循适度低盐饮食［每日钠摄入量为（79.5±5.5）mmol/d］、B组无特别限制饮食［每日钠摄入量为（205.9±14.1）mmol/d］，结果显示A组患者的平均每日卡路里摄入量减少了20%，而低钠血症的发生率没有差异。而且另有研究结果显示，排除混杂因素后，测得血清钠每降低1 mmol/L，HE风险率线性增加8%^［60］。但这并不意味不需要限制钠的摄入，最近的一项队列研究结果显示，高膳食盐摄入量（9.5～15.0 g/d）会增加肝硬化患者的死亡率且适度限盐（3～5 g/d）可降低死亡风险^［61］。而目前对于肝硬化腹水患者的具体推荐氯化钠摄入量仍不统一，但大多数指南建议每日摄入氯化钠为5 g左右，即约2 g钠^［62］。

（四）. 锌摄入

氨在肝脏中通过尿素循环解毒，而鸟氨酸转氨甲酰酶是一种在尿素循环中起着重要作用的锌酶。在肝硬化患者中，由于锌缺乏导致该酶活性降低，尿素循环功能降低，从而使肝脏对氨的解毒能力降低^［21］，进而增加HE发生风险。最近一项研究结果显示，对合并轻微型HE的肝硬化患者补充锌12周不仅对心理运动方面有积极影响，而且血清氨有下降的趋势^［63］。所以对于存在氨代谢异常的肝硬化患者，可以通过补锌治疗来改善肝脏对氨的解毒能力以及改善HE对心理运动方面的影响。

（五）. 调节肠道菌群

一项研究结果显示，特定的益生菌（短双歧杆菌、嗜酸乳杆菌等）治疗HE患者可改善Child-Pugh评分和心理检测HE评分^［64］。肠道菌群在肝病中的主要作用也得到了各种研究的支持。研究结果表明，通过使用益生菌、益生元和抗生素调节肠道微生物组，可以有效治疗严重肝病的几种并发症，如HE、肌少症^［65-67］。然而，考虑到调整肠道菌群药物的类型和成分存在差异，其各类药物的疗效差异还需进一步研究验证。

（六）. 运动

有日本的研究结果显示，慢性肝炎和肝硬化组的运动量均显著低于健康对照组，特别是肝硬化组显著另外两组^［68］。肝硬化本身疾病状态下加上运动量减少，会进一步增加肌肉减少症的发生。根据一项关于肝硬化患者的研究结果显示，与没有计划运动的对照组相比，计划运动组观察到肝静脉压力梯度下降［由14.5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）下降至11.5 mmHg］；相反，对照组出现了肝静脉压力梯度增加^［69］。在另外一项前瞻性对照试验中，研究者对肝硬化患者进行了为期8周的有氧运动训练。他们发现训练后，患者肌肉质量得到了改善，并且乏力症状得到减轻^［70］。所以，肝硬化患者应当持续有计划地锻炼以改善肌肉质量、肌肉力量、肝静脉压力梯度以及生活质量。也有指南推荐肝硬化患者的运动包括有氧和阻力训练的混合训练，每次持续30 min至60 min，每周至少3次^［71］。

四、. 总结与展望

综上所述，营养不良与HE是肝硬化患者最常见的并发症，且两者之间相互影响，严重降低患者生活质量以及预后。在适当的蛋白质饮食规划基础上，使用支链氨基酸制剂、益生菌、锌剂等可以进一步改善患者营养状况和HE，但其中有关植物蛋白具体摄入量无明确推荐剂量，需进一步研究以明确。此外持续有计划地有氧和阻力训练也是一种能改善肝硬化患者生活质量、疾病状态的方式。虽然营养不良相关的评估方法较多，但针对HE合并营养不良患者尤其是中国人群的评估方法尚未有统一标准，仍需进一步研究论证。

利益冲突

所有作者声明不存在利益冲突

引用本文：

徐杨, 康娟, 王晓昊, 等. 肝硬化合并肝性脑病患者的营养不良评估和管理[J]. 中华肝脏病杂志, 2025, 33(4): 402-408. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20241214-00622.

作者贡献声明

徐杨：查阅文献与整理、文章设计与撰写；康娟、王晓昊、张露：修改论文；蔡大川：对文章的知识性内容审阅和批改

Funding Statement

重庆市首批公共卫生重点专科（学科）建设项目（渝卫办发［2022］72号）

The First Batch of Key Public Health Specialties (Disciplines) Construction Projects in Chongqing (Office of Chongqing Municipal Health Commission Issued [2022] No. 72)