伴有多系统异常的先天性肝纤维化1例

Abstract

现报道以肝性脑病为首发症状的成年女性先天性肝纤维化患者1例，该患者伴有卡罗利病、多囊肾、硬脑膜下积液、上眼睑下垂和不孕症。以期提醒临床医生在遇到原因不明的门静脉高压症或肝功能损伤时，加强对这种罕见的先天性肝病的警惕。

先天性肝纤维化（CHF）是一种少见的常染色体隐性遗传病。CHF以儿童及青少年期确诊多见，在成人中罕见，在累及全身多系统的成人中更为罕见^［1-2］。成人CHF的临床表现差异较大，既往病例多以消化道出血、黄疸为首发症状^［3］。现报道1例以肝性脑病为首发症状的成年女性CHF患者，该患者伴有卡罗利病、多囊肾、硬脑膜下积液、上眼睑下垂和不孕症，以期提高临床医生对该病的认识。

一、. 病例资料

患者女性，31岁，因“腹痛、烦躁伴意识不清1 d”于2021年7月7日入院。患者于入院前1 d无明显诱因出现腹痛，以全腹为主（具体性质不详）。随后出现烦躁、胡言乱语，逐渐意识不清。就诊于当地医院对症治疗后无改善。急诊以“意识丧失”转入我院重症监护病房。病程中，患者神志不清，精神差，小便正常，大便未解，体质量无明显变化。既往史：患者于2021年6月15日无明显诱因出现头痛，以枕后为主，无意识丧失，就诊于我院完善头颅磁共振成像增强检查结果显示双侧大脑半球相应柔脑膜增厚、强化，双侧额颞部硬膜下积液（图1）。脑脊液常规检查结果提示脑脊液呈黄色、潘氏试验结果为阳性、白细胞为456×10⁶/L。诊断：硬脑膜下积液、颅内感染。给予头孢曲松抗感染、降颅压等治疗后头痛缓解。出院前复查脑脊液呈无色、潘氏试验结果为弱阳性、白细胞6×10⁶/L，头颅CT（6月29日）结果显示硬膜下积液减少。院外未再服用药物。个人史无特殊，否认长期酒精（乙醇）、药物服用史。月经、生育史：平素月经不规律，婚后6年未孕，曾在外院诊断为不孕症，原因不明。家族史：患者父母平素体健，拒绝体检。

图1. 患者（女性，31岁）不同时间的头颅影像学检查结果.

注：1A为头颅磁共振成像，硬脑膜下积液（2021年6月16日）；1B为头颅CT，硬脑膜下积液量减少（6月29日）；1C为头颅CT，硬脑膜下积液量再次增多（2021年7月7日）

入院体格检查：体温36.6 ℃，脉搏114次/min，呼吸频率22次/min，血压134/84 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神智浅昏迷，查体不合作。入院后查血常规：白细胞11.25×10⁹/L，中性粒细胞9.23×10⁹/L，血红蛋白131 g/L，血小板158×10⁹/L；肝生物化学指标：总胆红素33.9 μmol/L，直接胆红素8.4 μmol/L，丙氨酸转氨酶25 U/L，天冬氨酸转氨酶33 U/L，γ-谷氨酰转移酶155 U/L，碱性磷酸酶181 U/L，白蛋白30.8 g/L；止凝血指标：凝血酶原时间14.8 s，国际标准化比值1.34，纤维蛋白原2.84 g/L，D-二聚体0.59 μg/mL；血浆氨：237.3 μmol/L；尿常规：尿蛋白1+；24 h尿蛋白定量0.06 g；脑脊液常规：无色、潘氏试验为阴性、白细胞1×10⁶/L；其他生物化学指标均在正常范围内。病毒性肝炎标志物、免疫球蛋白、肝病及脑炎相关自身抗体、甲状腺功能均未见异常。头颅CT（7月7日）检测结果显示硬膜下积液增多。腹部彩色超声检测结果显示肝硬化、门静脉海绵样变、脾大、肝囊肿（多发）、双肾囊肿（多发）。初步诊断：肝性脑病、肝硬化、硬脑膜下积液。给予抗感染、纠正肝性脑病治疗后患者意识恢复、问答切题，转我科进一步治疗。

患者转入我科后再次查体：神清、精神欠佳，慢性病容，双侧上眼睑浮肿下垂，颈部可见3枚蜘蛛痣，其他未查及阳性体征。完善脑电图结果显示轻度异常，α波不规则且慢，前头区稍多慢波；门静脉CT血管成像检查结果显示门静脉海绵样变、门静脉右支闭塞、门静脉高压并侧支循环开放、脾静脉向左肾静脉分流（图2）；腹部磁共振胰胆管成像结果显示肝内多发小囊肿，与胆管关系密切（图3）；电子胃镜检查未见食管胃底静脉曲张。铜蓝蛋白、铁蛋白在正常范围内。征得患者及家属同意后，行超声引导下肝穿刺活组织检查。肝穿刺组织镜下可见肝小叶结构紊乱，可见宽大的桥接纤维隔及假小叶（图4）；汇管区及纤维隔内较多小胆管，与纤维束略呈平行排列，较多管腔呈裂隙样或闭塞，个别小胆管扩张，管腔内见胆栓；汇管区少许淋巴细胞、浆细胞浸润，局部轻微界面炎，小动脉未见扩张，门静脉有分支；中央静脉内膜无明显水肿及炎症细胞浸润。免疫组织化学：CK7、CK19染色结果显示较多小胆管管腔呈裂隙样或无管腔，轻微细胆管反应（图4）；Masson染色及天狼猩红染色结果显示桥接纤维化及假小叶。综合镜下表现，病理诊断为肝硬化，轻度活动性炎症，相当于改良Scheuer评分：G2S4；多考虑CHF合并卡罗利病。进一步基因检测结果证实患者在PKD1基因存在一处杂合突变：c.2054A＞G，导致氨基酸改变：p.E685G；来源于其母亲（图5）。经对症降血氨治疗，患者精神状况明显改善，复查血浆氨降至44.7 μmol/L。考虑患者远期预后不佳，建议肝移植。但患者因家庭经济情况拒绝肝移植。嘱患者院外低脂、少量优质蛋白饮食，乳果糖、瑞苷颗粒降氨治疗，随访至今未再发生肝性脑病。

图2. 患者门静脉CT血管成像检查结果.

注：2A为门静脉右支闭塞；2B为门静脉主干变细；2C为双肾多发囊肿，脾静脉扩张；2D为左肾静脉扩张

图3. 患者磁共振胰胆管成像检查结果.

注：3A为横断位；3B为冠状位；肝内见多发T₂W1高信号影，与胆管关系密切

图4. 患者肝组织病理检查结果.

注：4A为肝小叶结构紊乱，可见宽大的桥接纤维隔及假小叶 苏木精-伊红×100；4B为较多小胆管管腔呈裂隙样或无管腔，轻微细胆管反应 细胞角蛋白19×100

图5. 患者及其父母的PKD1基因Sanger测序图.

注：5A为患者PKD1基因突变c.2054A＞G（p.E685G）；5B为患者父亲PKD1基因未见突变；5C为患者母亲PKD1基因突变c.2054A＞G（p.E685G）；箭头所示为基因突变位置

二、. 讨论

CHF属于纤维囊性肝病。纤维囊性肝病的共同特点是胚胎胆管板发育异常，胆管细胞原生纤毛功能障碍，也被归为纤毛疾病^［4-5］。胆管周围纤维化和胆管囊肿是纤维囊性肝病的基础病变。胆管板发育异常可在多个层面影响胆道系统。根据所累及的胆管大小进行分类，纤维囊性肝病可以分为：胆管微错构瘤、CHF、卡罗利病、卡罗利综合征和胆总管囊肿^［6-7］。

CHF受累胆管为小叶间胆管，可导致门静脉周围纤维化和不同程度的胆管增生，但不影响肝脏结构。随着门静脉分支阻力增加可导致门静脉高压。因此，临床上以门静脉高压和肝功能正常或轻度异常为特征。根据临床表型可分为4型：门静脉高压型、胆管炎型、混合型和隐匿型，其中门静脉高压型最多见。据报道，30%～70%的CHF患者以呕血和黑便为首发症状，接近50%的CHF患者存在门静脉海绵样变性^［8］。虽然慢性门静脉高压可导致门静脉血栓并最终形成门静脉海绵样变，但研究者发现CHF患者门静脉病变是疾病的一个组成部分，从一开始就存在。基于肝血管和胆管的胚胎学关系，胆管板畸形和门静脉畸形有很强的相关性，可导致门静脉分支变细、增多^［8］。Chen等^［9］的研究结果显示CHF患者肝组织均有典型三联征，即胆管异常、门静脉发育不良和纤维化。本例患者虽无食管静脉曲张，但患者存在门静脉主干变细，部分门静脉分支闭塞，导致门静脉高压并侧支循环开放，脾静脉向左肾静脉分流，最终导致肝性脑病的发生。

卡罗利病又称先天性肝内胆管囊性扩张，受累胆管为肝内中大胆管，临床上以反复发作的急性胆管炎为特征。虽然这种胆管病变从出生就存在，但有相当一部分是在成年后才被发现。这种胆管病变可以同时累及两种类型的胆管（小胆管和中型胆管），表现为CHF合并卡罗利病，又称为卡罗利综合征^［10］。据报道，卡罗利综合征的病例中，卡罗利病的临床表现常占主导地位，而CHF常被低估^［8］。此外，胆管囊肿可能与其他导管上皮的囊肿发展有关，最常见的是常染色体隐性遗传性多囊肾病。大约40%的患者中，肝脏疾病和肾脏疾病并存，目前还不清楚两种疾病的严重程度是否相关^［4］。

国外学者报道，CHF还可伴随茹贝尔综合征、眼-肾综合征、眼-脑-肝-肾综合征等^{［3，11-12］}。Gorden等^［13］报道的茹贝尔综合征患者存在眼球运动异常、肝纤维化、肾脏疾病。有学者提出眼-脑-肝-肾综合征是CHF伴茹贝尔综合征的独特亚型。Doherty等^［14］报道26例眼-脑-肝-肾综合征患者，其中18例经肝组织学检查确诊CHF，10例合并肾脏疾病，6例合并上眼睑下垂，1例伴有门体分流。国内尚未见该类报道。我们报道的这例患者除肝肾病变外，还伴有硬脑膜下积液、上眼睑下垂、不孕症、门体分流等临床表现。这些伴随症状的出现可能是因CHF属于纤毛疾病。纤毛可以分为运动型纤毛和非运动型纤毛。胆管和肾小管上皮细胞表达非运动型纤毛，运动型纤毛由呼吸道、输卵管、精子和室管膜上皮细胞表达，并参与上皮表面的液体运输^［4］。本例患者硬脑膜下积液可能与室管膜上皮细胞表达运动型纤毛功能障碍有关。既往报道显示，CHF与较低的生育率有关，尤其女性患者怀孕的概率更低^［15］。本例患者不孕原因不明，从一元论的角度出发，这可能与输卵管上皮细胞表达运动型纤毛功能障碍有关。

目前研究者普遍认为CHF、卡罗利病及常染色体隐性遗传性多囊肾病都与PKD1基因突变有关。PKD1基因编码纤维囊蛋白/多囊蛋白，是一种在肾小管和胆管上皮细胞的初级纤毛中表达并维持三维管状结构的蛋白。已报道的PKD1基因变异类型已达800余种，突变检出率为42%～87%^［16］。本例患者基因检测显示PKD1基因发现一处杂合突变：c.2054A＞G，该位点既往未见报道，在人类基因突变数据库和次要等位基因频率中无收录，美国医学遗传学与基因组学学会分级提示意义不明。使用PolyPhen-2和Mutation Taster软件对该杂合突变进行蛋白功能预测，结果均为可能有害。因此，该位点可能是一个既往未见报道的致病突变位点，但需更多的病例进一步证实。

CHF相关综合征的治疗原则是支持治疗和预防门静脉高压并发症。本例患者以肝性脑病为首发症状，虽经降氨治疗后好转，但肝移植是最佳的根治性治疗方法^［4］。

本文报道了1例以肝性脑病为首发症状的成年女性CHF合并卡罗利病、常染色体隐性遗传性多囊肾病、硬脑膜下积液、上眼睑下垂、不孕症患者。及时的肝活组织检查进行组织学评估、基因检测和多学科协作是确诊和早期干预的关键。包括但不限于胆管、肾脏、脑、眼、生殖系统等多系统的评估有助于CHF相关综合征的诊断，对彻底攻克这一疾病是有必要的。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

引用本文：

刘天府, 孔银, 张岭漪, 等. 伴有多系统异常的先天性肝纤维化1例[J]. 中华肝脏病杂志, 2025, 33(4): 383-387. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20240122-00049.

作者贡献声明

刘天府：采集数据，分析/解释数据，起草文章；孔银：分析/解释数据；张岭漪：指导；王亮：对文章的知识性内容进行指导

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