1990—2021年中国肝癌流行病学趋势分析

Abstract

Objective

To analyze and predict the incidence and mortality rate condition from 1990 to 2021 and 2022 to 2045 in China so as to evaluate the impact of different ages, periods, and birth cohorts on liver cancer.

Methods

The 2021 Global Burden of Disease Study database was used. The variation trend of standardized incidence and mortality of liver cancer was analyzed using the Joinpoint regression model. The age, period, and cohort effects were used to explore liver cancer incidence and mortality rates based on the age-period-cohort model. The Nordpred prediction model was used to fit the trend of standardized incidence and mortality rates in liver cancer. Simultaneously, the standardized incidence and mortality rates were predicted from 2022 to 2045 for liver cancer. Joinpoint regression analysis was performed using the GBDASR_aapc package.

Results

The standardized incidence and mortality rate from 1990 to 2021 of liver cancer showed an overall downward trend year by year in China (P<0.01). Age, period, and cohort effects were all risk factors for the incidence of liver cancer. The incidence and mortality rates both increase with age, reaching a peak in the 85～89 age group. The risk of HCC morbidity and mortality was higher in the population of early-stage birth cohorts. Although the period effect showed a slight upward trend over time, the change in the period effect was relatively small. The incidence and mortality rates after the age of 40 were significantly higher in males than those of females. The prediction results showed that the standardized incidence and mortality rates from 2022 to 2045 of liver cancer have had a downward trend in China.

Conclusion

The standardized incidence and mortality rates of liver cancer show an overall downward trend in China, but the burden in males is still high. Therefore, liver cancer prevention and control work in the future should continue to strengthen intervention in high-risk groups.

肝癌是一种起源于肝脏细胞的恶性肿瘤，主要包括肝细胞癌和肝内胆管癌。肝细胞癌是最常见的类型，占所有肝癌病例的80%～90%^［1］。肝癌通常与慢性肝病密切相关，如乙型和丙型肝炎病毒感染、长期酗酒和脂肪肝等疾病，导致全球范围内肝癌的发病率和死亡率均处于较高水平^［2-4］。

中国是全球肝癌负担沉重的国家之一，据最新数据显示，2022年中国肝癌新发病例数为36.7万，死亡病例超过31万例^［5-6］。尽管近年来随着疫苗接种、抗病毒治疗和早期筛查技术的进步，中国的肝癌防控取得了一定的进展，但发病率和死亡率依然居高不下，特别是在农村地区和高风险人群中^［7］。肝癌早期症状不明显，确诊时常已进入晚期，严重影响患者的生存率。整体5年生存率不足15%^［8-9］。本研究拟分析1990—2021年中国肝癌流行病学趋势，探讨其发病率和死亡率的时间动态变化及其潜在影响因素。运用年龄-时期-队列模型分析肝癌在不同年龄、时期和出生队列中的变化规律。本研究将提供更为准确的我国肝癌流行趋势预测，帮助公共卫生政策制定者针对性地采取预防和控制措施，尤其是在高风险人群中的早期干预和管理方面，从而降低未来我国肝癌的疾病负担。

资料与方法

1.数据来源：数据主要来源于美国华盛顿大学卫生计量与评估研究所（institute for health metrics and evaluation，IHME）发布的2021年全球疾病负担（global burden of disease study 2021，GBD 2021）数据库，GBD的2021年数据库采用贝叶斯偏回归工具DisMod-MR 2.1对1990—2021年204个国家及地区的危险因素和疾病负担作出准确和全面评定^［10］。用GBD结果工具（GBD results tool）对数据进行检索，地区选择China，疾病原因选择“Liver cancer”，年龄选择“All ages、Age standardized”，0～4岁及以后每5年的年龄组。度量标准选择“Rate、Number”，分析指标选择“Incidence、Deaths”。本研究的疾病负担数据及95%不确定区间（unconfined interval，UI）均由IHME估算。

2.统计学分析：（1）Joinpoint回归分析：使用美国国家癌症研究所编制的Joinpoint Regression Program（4.9.1.0）回归模型对标化发病率和标化死亡率进行趋势分析^［11-12］。计算年度变化百分比和平均年度变化百分比^［13］，以P <0.05为差异有统计学意义。

（2）年龄-时期-队列模型：年龄-时期-队列模型用于分析发病率、死亡率等随时间的变化趋势。其核心原理是通过引入内生因子，即固有估计器，解决年龄-时期-队列模型中的共线性问题，以便能够同时估计年龄效应（age effect）、时期效应（period effect）和出生队列效应（cohort effect）^［14-15］。因R语言中要求此模型终止年份和起始年份的间隔为5的倍数，因此本研究分析的是1992-2021年肝癌年龄-时期-队列效应。

（3）Nordpred模型：本研究采用Nordpred模型对标化发病率和标化死亡率进行预测。Nordpred模型同样是基于年龄-时期-队列模型的肿瘤发病率和死亡率预测工具，该模型的基础是广义线性模型。Nordpred通过年龄-时期-队列模型的框架，结合时期效应和出生队列效应，对未来的发病率和死亡率进行线性外推。该模型假设发病率或死亡率不仅受个体的年龄影响，还与其所处的时间段以及所属的出生队列有关。模型公式为：log（μ_ijk）=α+β_i*Age_i+γ_j*Period_j+δ_k*Cohort_k。其中，μ_ijk表示特定年龄组、时间段和出生队列的发病率，α是模型的截距，β_i、γ_j和δ_k分别为年龄、时期和队列效应的回归系数^［16-18］。

3.统计学方法：由于GBD2021数据库已对数据进行年龄标准化处理并给出95%UI，可直接应用R4.4.1软件的GBDage_recal和GBDrei_age_recal进行肝癌标化发病率和标化死亡率的计算，采用GBDASR_aapc包进行Joinpoint回归分析，安装加载ggplot2等进行统计分析并绘图。

结果

1.1990—2021年肝癌流行病学变化趋势：1990—2021年中国肝癌标化发病率整体上呈现逐年下降的趋势，标化发病率平均每年下降0.32%［95%置信区间（confidence interval，CI）：-0.39～-0.24，P<0.001］，其中2000—2005年下降速度最快。标化死亡率整体上亦呈现逐年降低的趋势，标化死亡率平均每年下降0.79%（95%CI：-1.21～-0.37，P<0.001），2001—2005年下降速度最快。见表1，图1。

表1. 1990—2021年中国肝癌标化发病率和标化死亡率趋势（Joinpoint结果）.

项目	年份	APC（%，95%CI）	P值
标化发病率	1990—1995	-0.19（-0.39～0.02）	0.072
	1995—2000	1.56（1.26～1.86）	<0.001
	2000—2005	-3.35（-3.63～-3.07）	<0.001
	2005—2016	0.83（0.76～0.9）	<0.001
	2016—2021	-1.72（-1.92～-1.52）	<0.001
	1990—2021	-0.32（-0.39～-0.24）	<0.001
标化死亡率	1990—1994	-0.76（-2.21～0.7）	0.072
	1994—2001	0.99（0.21～1.79）	<0.001
	2001—2005	-4.44（-6.63～-2.19）	<0.001
	2005—2017	0（-0.31～0.32）	<0.001
	2017—2021	-2.58（-3.99～-1.14）	<0.001
	1990—2021	-0.79（-1.21～-0.37）	<0.001

注：APC：年度变化百分比

图1. 1990—2021年中国肝癌标化发病率和标化死亡率趋势（Joinpoint结果）.

注：APC：年度变化百分比；AAPC：平均年度变化百分比；1A：标化发病率Joinpoint结果；1B：标化死亡率Joinpoint结果；^a：差异有统计学意义

2.1992—2021年中国肝癌年龄-时期-队列模型分析：（1）发病年龄-时期-队列效应：发病率的年龄趋势显示，1992—2021年肝癌发病率随着年龄的增长呈上升趋势，在40～65岁上升最为显著，在65岁之后发病风险在此年龄段趋于稳定。发病率在85～89岁年龄组达到峰值（发病率为53.87/10万），而后逐渐下降（图2A，图3A）。

图2. 1992—2021年中国肝癌发病率的年龄-时期-队列模型分析.

注：2A：发病率的年龄效应；2B：发病率的时期效应；2C：发病率的队列效应

图3. 基于年龄-时期-队列模型的1992—2021肝癌发病率年龄、时期与队列效应分析.

注：3A：肝癌发病年龄效应结果；3B：肝癌发病时期效应结果；3C：肝癌发病队列效应结果

不同年龄组在各个出生队列中的肿瘤发病率呈现不同的变化趋势。早期出生队列（如1897—1946年）的人群在年老时的肿瘤发病率较高，显示出明显的年龄增长效应。然而随着出生队列的推进，尤其是1987年以后出生的群体，肿瘤发病率显著下降（图2B，图3B）。

在不同时期内各出生队列的肿瘤发病率呈现不同的变化趋势。总体而言在1992—2001年发病率相对较高，2017—2021年不同出生队列的肿瘤发病率整体较低，几乎没有明显的上升。虽然时期效应随着时间的推移呈现轻微上升趋势，但时期效应的变化相对较小（图2C，图3C）。

（2）死亡年龄-时期-队列效应：年龄是1990—2021年肝癌死亡的风险因素，死亡率随着年龄的增长显著增加，尤其在40岁后显著上升，并在80～85岁达到峰值（44.15/10万），随后死亡率开始下降（图4A，图5A）。早期出生队列的老年组死亡率较高，而年轻队列的死亡率相对较低。随着出生队列的推进，死亡率逐渐下降，尤其在年轻的出生队列中（1972年及以后出生）死亡率显著降低。对于较年轻的年龄组（如40岁以下），死亡率始终保持较低水平，且变化不大（图4B，图5B）。尽管死亡率在各时期略有变化，但是总体时期效应较平稳，晚期的死亡率略有轻微下降趋势（图4C，图5C）。

图4. 1992—2021年中国肝癌死亡率的年龄-时期-队列模型.

注：4A：死亡率的年龄效应；4B：死亡率的时期效应；4C：死亡率的队列效应

图5. 基于年龄-时期-队列模型的1992—2021肝癌死亡率的年龄、时期与队列效应分析.

注：5A：肝癌死亡年龄效应结果；5B：肝癌死亡时期效应结果；5C：肝癌死亡队列效应结果

3.肝癌发病及死亡人口金子塔：发病率随年龄的增长逐渐增加，发病率在50岁之后显著增加，尤其在60～90岁达到了发病高峰。男性发病例数显著多于女性（图6A）。死亡率同样随着年龄的增长而增加，尤其是在75岁及以后死亡例数急剧增加。在40～74岁男性的肝癌死亡例数显著多于女性（图6B）。

图6. 1990—2021年中国肝癌发病及死亡人口金字塔.

注：6A：肝癌发病人口金字塔构成；6B：肝癌死亡人口金字塔构成

4.2022—2045年中国肝癌标化发病率及标化死亡率的预测：2022—2045年中国肝癌标化发病率整体上呈现逐年降低的趋势，中国肝癌标化发病率从2022年的10.48/10万下降至2045年的8.82/10万，发病例数从2022年的101 392万例增加至2045年的273 730万例。其中男性标化发病率从2022年的14.95/10万下降至2045年的13.25/10万，女性标化发病率从2022年的5.93/10万下降至2045年的4.32/10万。2022—2045年中国肝癌标化死亡率整体上亦呈现逐年降低的趋势，中国肝癌标化死亡率从2022年的10.47/10万下降至2045年的7.40/10万，死亡例数从2022年的98 179万例增加至2045年的245 169万例。其中男性标化死亡率从2022年的14.87/10万下降至2045年的11.07/10万，女性标化死亡率从2022年的6.07/10万下降至2045年的3.76/10万（图7）。

图7. 2022—2045年中国肝癌标化发病率及标化死亡率的预测.

注：7A：2022—2045年中国肝癌标化发病率预测结果；7B：2022—2045年中国肝癌标化死亡率预测结果

讨论

本研究分析了1990—2021年中国肝癌的发病率与死亡率变化趋势，结果显示，两者的标化率均呈现逐年下降的趋势。发病率每年平均下降0.32%，尤其在2000—2005年下降最快，反映出中国在肝炎防控方面取得的显著成效。这一时期，乙型肝炎疫苗自1992年被纳入全国儿童免疫计划，显著降低了乙型肝炎病毒的传播率，消弱了肝癌的主要致病因素^［19］。同时，随着食品安全监管的加强、工业排放标准的提高和健康政策的落实，环境致癌暴露因素也得到了有效控制^［20-21］。肝癌标化死亡率每年平均下降0.79%，在2001—2005年下降最为明显，这与医疗技术的进步密切相关。肝癌早期筛查的推广以及靶向治疗、免疫治疗、手术和介入治疗（如肝动脉化疗栓塞术）的发展，为患者提供了更多有效的治疗手段。早期诊断和规范化治疗使得肝癌患者的生存率有所提高，晚期患者的生存时间也得到了延长^［22-23］。

年龄效应指的是个体随着年龄的增长，健康风险随之变化的规律^［24］。它反映了生理衰老、累积暴露等因素对疾病发生、发展的影响。本研究结果显示，肝癌的发病风险在40～65岁年龄段显著上升，可能与长期暴露于高风险因素（如慢性肝病、乙型或丙型肝炎病毒感染、酗酒和吸烟）有关。肝癌的潜伏期较长，40岁后累积的健康损伤逐渐显现，导致这一时期成为肝癌高发年龄段。80～85岁是肝癌发病率的峰值阶段，这可能是由于肝细胞损伤和基因突变的积累达到临界点。然而，85岁以后发病率反而下降，部分原因在于高龄人群自然死亡率增加，即“竞争性死亡”现象^［25-27］。这一规律表明，年龄是肝癌发生的重要自然风险因素，提示中老年群体是肝癌防控的重点对象^［28］。

出生队列效应反映了不同出生年代人群长期累积的风险暴露和社会背景差异^［29］。早期出生队列（1897—1946年）肝癌发病率较高，主要与当时公共卫生条件较差、医疗资源匮乏以及慢性肝炎等风险因素未能有效控制有关。这些人群更容易暴露于污染物、烟草、乙醇等致癌物，累积的健康风险在晚年逐渐显现，形成了显著的“年龄效应”。而较晚出生队列（如1987年以后）的肝癌发病率显著下降，反映了疫苗接种的普及、公共卫生条件的改善以及健康意识的提高。随着健康教育的推广，生活方式的改变（如减少饮酒、健康饮食）也有助于降低肝癌的发病风险^［5，22］。

值得注意的是，2017—2021年不同出生队列的肝癌发病率整体较低，且几乎没有明显上升，显示出出生队列效应的长期积累效应。时期效应指的是某一特定时间段内，影响所有年龄段人群健康风险的外部因素或事件。它反映了社会环境、公共卫生政策、医疗技术进步等因素的即时影响^［30］。本研究结果显示，随着现代社会环境污染、职业暴露等新兴风险因素的增加，肝癌发病率仍存在轻微上升趋势，但总体影响较小。这表明肝癌的关键驱动因素仍然是长期累积的出生队列效应，而非短期的社会或环境变化。

在性别差异方面，结果显示男性肝癌发病和死亡风险显著高于女性，尤其在50～80岁年龄段，男性发病例数明显多于女性。这与男性更高的吸烟率、饮酒率以及乙型肝炎病毒感染率密切相关^［31-32］。然而，在85岁及以上的高龄人群中，女性的肝癌发病例数和死亡例数均超过男性，可能与女性寿命较长、累积的慢性肝病风险以及晚年健康管理不足等因素有关^［33-36］。

本研究的局限性在于GBD2021数据库依赖于各国和地区的公共健康报告和死亡登记系统，部分低收入和中等收入国家或地区的肝癌数据可能不完全，导致某些地区数据缺失或不准确。这可能影响结果的全面性和代表性。

综上所述，1990—2021年中国肝癌的标化发病率和死亡率总体呈现下降趋势，尤其是较晚出生队列受益于疫苗接种、健康政策和医疗进步。未来的肝癌防控应进一步聚焦于男性和高龄人群，加强高危人群的早期筛查和干预，特别是乙型和丙型肝炎病毒感染者。同时，应提升基层医疗服务能力，强化健康教育，减少吸烟、饮酒等危险因素，降低肝癌的疾病负担。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

引用本文：

韩颜泽, 孙惠昕, 徐东升. 1990—2021年中国肝癌流行病学趋势分析[J]. 中华肝脏病杂志, 2025, 33(2): 143-150. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20241009-00531.

作者贡献声明

韩颜泽、徐东升：采集数据，文章撰写；孙惠昕：统计分析

Funding Statement

黑龙江省自然科学基金优秀青年项目（YQ2021H021）

Young Scientists Fund of the Natural Science Foundation in Heilongjiang Province (YQ2021H021)