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Journal of Clinical Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery logoLink to Journal of Clinical Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery
. 2025 Nov 3;39(11):1086–1093. [Article in Chinese] doi: 10.13201/j.issn.2096-7993.2025.11.016

蛋白质组与转录组分析联合预测头颈部鳞状细胞癌患者的生存率和免疫治疗反应

Combination of proteome and transcriptome analysis to predict survival and immunotherapy response in patients with head and neck squamous cell carcinoma

Yang HE 1, Hui YANG 2, Weili KONG 2,*
PMCID: PMC12945853  PMID: 41147185

Abstract

Objective

Proteins are closely associated with the development, progression, and immunotherapy of head and neck squamous cell carcinoma(HNSCC). However, few clinical models utilize proteomics to predict prognosis and immunotherapy efficacy. In this study, we developed a protein prognostic model(PPM) to stratify survival outcomes and differential immunotherapy responses in HNSCC patients.

Methods

Based on proteomic profiling, we constructed a PPM comprising 11 protein markers. Patients were classified into high-and low-risk groups according to PPM scores. The prognostic value of risk scores was evaluated using Cox regression analysis, and predictive accuracy was assessed via time-dependent receiver operating characteristic(ROC) curves. Additionally, we analyzed treatment responses to PD1/CTLA4 immunotherapy in PD1-or CTLA4-positive patients across risk groups.

Results

Cox regression confirmed the risk score as an independent prognostic factor(HR=1.161, 95%CI 1.112-1.213, P < 0.001), with high-risk patients exhibiting significantly poorer survival than low-risk counterparts. The model demonstrated robust predictive accuracy, with 1-year and 3-year time-dependent ROC areas under the curve(AUC) of 0.713 and 0.707, respectively. In PD1/CTLA4-positive subgroups, low-risk patients showed superior immunotherapy responses compared to high-risk patients.

Conclusion

The PPM can provide reliable prognostic stratification and preliminary guidance for immunotherapy in HNSCC. However, further clinical studies and basic experiments are needed for further verification.

Keywords: head and neck squamous cell carcinoma, protein prognostic model, proteomics

头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC)是全球第6大常见恶性肿瘤，主要发生于口腔、咽喉、下咽、喉和鼻旁窦[1-2]。吸烟、酗酒和人乳头瘤病毒感染是其主要危险因素[3]。目前，HNSCC患者的预后评估主要依赖AJCC分期系统和TNM分期系统，但这些传统分期系统未能充分反映肿瘤的生物学特性，在预后预测方面存在局限性。近年来，多个研究团队致力于开发新的预后预测模型。Shen等[4]构建了基于六基因特征的预后预测列线图，其他研究者也相继报道了基于细胞死亡相关基因、免疫相关基因和miRNA的预后模型[5-7]。然而，这些基因水平的预测模型距离临床应用仍有距离。作为基因表达的功能执行者，蛋白质在肿瘤发生发展中发挥关键作用。已有研究证实p53、Ki-67和EGFR等蛋白的表达水平与HNSCC患者预后密切相关[8-9]，多蛋白表达模式的联合分析可能为预后评估提供更准确的预测价值[10]。随着免疫检查点抑制剂在HNSCC治疗中的广泛应用[11]，如何准确预测免疫治疗反应成为当前研究热点。尽管治疗手段不断进步，HNSCC的5年生存率仍维持在约50%[12]。这可能与肿瘤微环境(TME)的复杂性有关，TME在肿瘤进展和免疫治疗效果中起着重要作用[13-14]。基于此，本研究拟通过分析TCGA数据库中HNSCC患者的蛋白质组学数据，构建蛋白质预后模型(protein prognostic model，PPM)，并探讨不同风险评分与肿瘤免疫微环境的关系，旨在为HNSCC患者的预后评估和免疫治疗效果预测提供新的临床工具。

1. 方法

1.1. 数据获取

从TCGA数据库(https://portal.gdc.cancer.gov/repository)获取HNSCC患者的蛋白质表达数据及临床资料。经匹配后纳入354例患者完整数据，包括年龄、性别、分期、分级、存活时间和生存状态。从UCSC数据库(https://xenabrowser.net/)获取546例HNSCC标准化基因表达数据，将ENSG_ID映射为GeneSymbol进行分析。纳入标准：①具有完整的蛋白质组或基因组数据；②随访时间≥30 d；③具有完整的临床基本信息。数据预处理：所有蛋白质表达值进行log2转换和标准化处理；对缺失值比例 < 20%的特征采用K最近邻(KNN)算法进行插补，对缺失值比例>20%的特征予以排除；采用MAD方法识别并处理异常值，将超过3倍MAD的值调整为3倍MAD边界值。从UCSC Xena数据库获取的转录组数据经FPKM标准化并log2转换，排除表达量过低的基因(在>50%样本中FPKM < 1)。

1.2. 蛋白质预后模型构建

采用R软件“sample”函数将患者随机分为训练组(176例)和测试组(177例)。首先通过单变量Cox回归分析筛选预后相关蛋白质，继而应用LASSO多变量Cox回归分析构建PPM。LASSO-Cox回归模型构建过程中，正则化参数λ通过10折交叉验证确定，选择使偏差最小化的最优λ值确定最终纳入模型的蛋白质特征。为评估模型稳定性，进行100次重复的10折交叉验证，观察特征选择的一致性。将TCGA-HNSCC队列按1∶1比例随机分为训练集和测试集，在训练集构建模型并在测试集验证其性能。进行100次随机分组验证，计算平均AUC值和95%CI，确保模型的泛化能力。根据风险评分中位数将患者分为高、低风险组，绘制风险热图和风险曲线评估风险评分与蛋白质表达关系。采用ROC曲线、校准曲线及列线图验证模型准确性。

1.3. 免疫分析

使用CIBERSORT算法分析免疫细胞浸润，该算法基于支持向量回归原理，利用LM22签名矩阵(547个特征基因)解析22种免疫细胞比例。仅纳入P < 0.05的样本并验证CD45表达与总免疫细胞浸润的相关性。从癌症影像档案库获取免疫表型评分(IPS)，计算公式IPS=(EC+MHC)－(SC+CP)，整合效应细胞、抗原呈递、抑制性分子及免疫检查点四类基因，得分0~10分。按IPS中位数分组比较患者接受PD-1/CTLA-4治疗的生存差异，并分析IPS与PPM风险评分的相关性。

1.4. 免疫组织化学验证

收集患者病变组织，经福尔马林固定、脱水及石蜡包埋后制备切片。依次进行脱蜡、抗原修复、内源性酶灭活和非特异性封闭，完成免疫组织化学染色。测量每张图像的综合光密度(IOD)和面积值，计算平均密度(IOD/面积)，每例取5个随机视野的平均值进行统计分析。

1.5. 统计学分析

所有统计分析均使用R软件(版本4.2.1)进行，免疫细胞浸润分析使用“CIBERSORT”R软件包完成，采用χ2检验比较训练组与测试组间临床特征的差异。由于免疫细胞比例和免疫治疗反应数据呈非正态分布，采用Wilcoxon秩和检验比较高、低风险组间差异。预后相关蛋白的筛选及模型构建采用单因素、多因素Cox回归分析结合LASSO回归方法。应用Kaplan-Meier生存曲线分析不同风险组患者的生存状况，并通过ROC曲线和校准曲线评估模型预测准确性。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1. 研究对象

本研究最终纳入353例有完整临床资料和蛋白表达数据的HNSCC患者，按1∶1比例随机分为训练组(176例)和验证组(177例)。2组患者在性别、年龄、肿瘤分级及分期等临床特征方面差异均无统计学意义(P>0.05)，表 1。

表 1.

训练组和验证组患者的临床特征 例(%)

变量 合计 测试组 训练组 P
年龄/岁 0.940 9
  ≤65 233(66.01) 117(66.48) 116(65.54)
  >65 120(33.99) 59(33.52) 61(34.46)
性别 0.270 2
  女 98(27.76) 54(30.68) 44(24.86)
  男 255(72.24) 122(69.32) 133(75.14)
肿瘤分级 0.571 7
  G1~2 251(71.10) 129(73.30) 122(68.93)
  G3~4 85(24.08) 40(22.73) 45(25.42)
  不明原因 17(4.82) 7(3.98) 10(5.65)
肿瘤分期 0.512 5
  Ⅰ~Ⅱ 71(20.11) 38(21.59) 33(18.64)
  Ⅲ~Ⅳ 253(71.67) 122(69.32) 131(74.01)
  不明原因 29(8.22) 16(9.09) 13(7.34)
T 0.324 9
  T1~2 131(37.11) 70(39.77) 61(34.46)
  T3~4 203(57.51) 96(54.55) 107(60.45)
  不明原因 19(5.38) 10(5.68) 9(5.08)
M 0.852 7
  M0 116(32.86) 57(32.39) 59(33.33)
  不明原因 237(67.14) 119(67.61) 118(66.67)
N 0.854 1
  N0 127(35.98) 62(35.23) 65(36.72)
  N1~3 178(50.42) 90(51.14) 88(49.72)
  不明原因 48(13.60) 24(13.64) 24(13.56)
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2.2. 蛋白质预后模型的构建

首先通过单因素Cox回归分析筛选出27种具有预后价值的蛋白质(P < 0.05)，见图 1A。采用Lasso回归消除多重共线性后保留18种蛋白质，见图 1B、1C，进一步经多因素Cox回归分析最终确定11种与生存相关的蛋白质构建预后模型。模型风险评分计算公式如下：

图 1.

HNSCC预后模型的构建

A：森林图显示27种蛋白质与总体生存期的单因素Cox回归分析结果；B：通过Lasso回归模型筛选出18种预后相关蛋白质；C：多因素Cox回归分析确定最终纳入模型的蛋白质。

图 1

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2.2.

2.3. 预后模型的验证

以训练组风险评分中位数为界值，将患者分为高、低风险组。Kaplan-Meier生存分析显示，训练组与验证组中，高风险患者的总体生存期(OS)和无进展生存期(PFS)均显著低于低风险患者(P < 0.05)，见图 2A~D。风险热图分析表明，随着PPM风险评分升高，患者死亡数逐渐增加，EGFR和TFRC表达水平上调，而CD45和CHD1L表达水平下调，见图 2E、F。该结果在训练组和验证组中均得到验证。

图 2.

预后模型在训练组和验证组中的预测效能

A：全部患者总体生存期的Kaplan-Meier曲线；B：全部患者无进展生存期曲线；C：验证组总体生存期的Kaplan-Meier曲线；D：训练组总体生存期的Kaplan-Meier曲线；E：训练组风险评分分布(上)、生存状态散点图(中)及11种预后相关蛋白表达热图(下)；F：验证组风险评分分布(上)、生存状态散点图(中)及11种预后相关蛋白表达热图(下)。

图 2

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2.4. PPM风险评分的独立预后价值

单因素Cox回归分析显示，PPM风险评分与HNSCC患者预后显著相关(HR=1.173，95%CI 1.122~1.226，P < 0.001)，见图 3A。多因素Cox回归分析进一步证实其为独立预后因素(HR=1.161，95%CI 1.112~1.213，P < 0.001)，见图 3B。ROC曲线分析表明，PPM风险评分对患者预后的预测价值优于性别、年龄、肿瘤分级和分期等临床特征，见图 3C。该模型在1、3和5年预后预测的AUC值分别为0.713、0.707和0.593，显示出良好的预测稳定性，见图 3D。

图 3.

PPM风险评分在HNSCC患者中的预后价值验证

A：PPM风险评分与临床特征的单因素Cox回归分析；B：多因素Cox回归分析；C：PPM风险评分与临床特征的ROC曲线；D：PPM风险评分在1、3和5年时点的AUC值。

图 3

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2.5. 预后相关蛋白共表达网络及免疫组织化学验证

环形图分析显示模型蛋白间存在显著的调控关系：EGFR与EEF2K、CHD1L呈正相关，而CD45与EGFR、TFRC等呈负相关，见图 4A。生存曲线分析发现，CD45高表达与预后改善相关，见图 4B，而EGFR高表达提示预后不良，见图 4C。通过对1例HNSCC患者的肿瘤组织及癌旁组织进行免疫组织化学染色，发现CD45在正常组织中表达水平较高(平均光密度：肿瘤组织0.001 9，正常组织0.004 4)，而EGFR在肿瘤组织中表达显著升高(平均光密度：肿瘤组织0.017 9，正常组织0.003 7)，见图 4D。

图 4.

预后相关蛋白的共表达网络分析及免疫组织化学验证

A：预后相关蛋白共表达网络环形图；B：CD45高低表达组生存分析；C：EGFR高低表达组生存分析；D：正常组织和HNSCC组织中CD45及EGFR的免疫组织化学染色。

图 4

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2.6. 预测列线图的构建及验证

基于性别、分期、分级、年龄和风险评分构建预测列线图，用于预测HNSCC患者1、3和5年生存概率，见图 5A。校准曲线显示，模型在1年和3年的预测概率与实际观察值具有良好的一致性，见图 5B。

图 5.

预测列线图及其校准曲线

A：基于性别、分期、分级、年龄及风险评分构建的预测列线图；B：预测列线图的校准曲线。

图 5

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2.7. PPM风险评分与免疫治疗疗效预测

采用CIBERSORT算法分析不同风险组患者的免疫细胞浸润特征。结果显示，高、低风险组在巨噬细胞、浆细胞和T滤泡辅助细胞的浸润水平上存在显著差异，见图 6A。进一步分析发现，在CTLA-4和PD-1双阴性患者中，2组免疫治疗疗效无明显差异。而在PD-1单阳性(CTLA-4阴性)、CTLA-4单阳性(PD-1阴性)以及PD-1/CTLA-4双阳性患者中，低风险组的免疫治疗效果均显著优于高风险组，见图 6B。该结果提示PPM风险评分可能有助于预测HNSCC患者对免疫检查点抑制剂治疗的反应。

图 6.

不同风险组的免疫浸润特征及免疫治疗效果预测

A：高、低风险组间免疫细胞浸润评分差异分析；B：基于风险评分对PD-1或CTLA-4免疫治疗效果的预测分析。

图 6

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3. 讨论

蛋白质组学在疾病早期诊断、预后预测及治疗评估等方面具有潜在价值[15-17]。本研究构建了基于11种蛋白质的临床预测模型，该模型在1年期和3年期生存预测中表现出良好的效能。相较于传统基因表达预后模型，本研究构建的PPM展现出多维度优势。蛋白质作为基因组功能的终末执行体，直接参与肿瘤生物学过程，规避了转录后调控和翻译后修饰等信息偏差。在预测效能评估中，PPM模型展现出稳定的准确性(1年和3年AUC值分别为0.713和0.707)，与既往报道的转录组模型相当甚至略优[18-19]。此外本研究首次将蛋白质组学与免疫治疗反应预测整合，为PD1/CTLA4阳性患者的治疗策略选择提供了分子病理学依据。通过蛋白质互作网络分析，揭示了以EGFR为核心的调控网络与EEF2K、CHD1L等分子的功能关联，为HNSCC发病机制研究提供了全新视角和潜在干预靶点。研究发现EGFR高表达与不良预后相关，而CD45高表达提示预后较好，这与既往研究结果一致[20-21]。通过免疫组织化学验证显示，正常组织中CD45表达相对较高，而EGFR表达相对较低。CD45作为白细胞共同抗原，是一种酪氨酸磷酸酶，参与白细胞信号转导，其亚型CD45RO在抗原暴露后表达于记忆T细胞，上调表达与实体瘤预后良好相关[22-24]。EGFR是一种跨膜受体，主要通过RAS/RAF/MAPK和PI3K/AKT/mTOR等信号通路[25-26]促进细胞增殖、血管生成并抑制细胞凋亡，从而促进肿瘤生长和转移。在其他预后相关蛋白中，HER3_pY1289作为EGFR家族成员，参与细胞增殖、分化和转移[27-29]；RAPTOR通过调控mTORC1活性影响细胞代谢和生长[30]；EEF2K通过磷酸化eEF2抑制蛋白质合成，其抑制可减缓HNSCC增殖[31-32]；EBP1_pT37T46与ErbB3相互作用，在肿瘤进展和药物耐药中发挥重要作用[33]；CHD1L具有调控基因转录和DNA损伤修复等多重生物学功能[34-37]；BCLXL作为BCL-2家族成员与细胞凋亡密切相关[38]；TFRC已被证实是口腔鳞状细胞癌预后的新型生物标志物[39]。这些研究为本蛋白预后模型提供了可靠的实验依据。

CIBERSORT分析显示，低风险组巨噬细胞浸润较少，而浆细胞和T滤泡辅助细胞浸润较多。肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)主要来源于骨髓单核细胞，在原发和转移性肿瘤中被肿瘤细胞释放的炎症信号招募，并分化为TAMs，随后通过分泌促炎因子、血管生成因子及免疫抑制分子，促进肿瘤的生长、侵袭和免疫逃逸[40-41]。meta分析显示，巨噬细胞高度浸润与多种癌症的不良预后呈负相关[42-43]，近期研究进一步证实TAMs浸润水平可作为HNSCC潜在的预后生物标志物[44-45]。此外，浆细胞和T滤泡辅助细胞的浸润在低风险组中显著增加，这可能与更好的抗肿瘤免疫反应相关。T滤泡辅助细胞通过促进B细胞活化和抗体生成，在肿瘤免疫微环境中发挥重要作用，其高水平浸润与多种实体瘤的良好预后相关[46]。浆细胞作为分泌抗体的效应细胞，可能通过增强肿瘤抗原的识别和清除，抑制肿瘤的生长和转移[47]。本研究结果表明，低风险组患者的免疫微环境更倾向于抗肿瘤状态，而高风险组患者的免疫微环境则表现出更强的免疫抑制特征。在免疫治疗方面，本研究基于PPM风险评分将患者分为高低风险组，进一步分析发现，在PD-1或CTLA- 4基因阴性患者中，高低风险组的免疫治疗反应无显著差异。然而，在PD-1或CTLA- 4基因阳性的患者中，低风险组的免疫治疗效果显著优于高风险组。PD-1和CTLA-4是免疫检查点抑制剂的主要靶点，通过阻断肿瘤细胞对T细胞的抑制作用，增强抗肿瘤免疫反应[48-50]。本研究结果提示，PPM模型不仅可以用于HNSCC患者的预后评估，还可作为预测免疫治疗反应的潜在工具，为临床个体化治疗方案的制定提供依据。此外，这一发现进一步强调了免疫微环境在肿瘤治疗中的重要性，尤其是免疫检查点分子表达水平对治疗效果的影响。

本研究存在以下局限性：主要依赖公共数据库和计算方法进行预测，可能存在选择偏倚；样本量相对有限，可能影响预测模型的稳定性；本研究的局限性在于缺乏独立外部队列验证，这主要受限于公开数据库中缺乏适合的HNSCC蛋白质组验证数据集；实验验证仅局限于CD45和EGFR的免疫组织化学，缺乏其他关键蛋白的功能验证；所依赖的大规模数据集可能存在不完整或误差。针对这些局限性，未来研究方向包括：①扩大临床样本量并开展前瞻性队列研究，进一步验证模型的预测效能；②通过体内外试验深入探究关键蛋白在HNSCC发生发展中的分子机制；③建立多中心验证队列，评估模型在不同人群中的适用性；④整合基因组学、转录组学等多组学数据进行系统分析，提高预测准确性；⑤开展临床转化研究，探索PPM模型在指导个体化治疗决策中的应用价值，特别是在免疫治疗患者筛选方面的实际效果。

本研究构建了一个基于蛋白质组学的新型风险预测模型，可将患者分为高、低风险组，有助于改善HNSCC患者的预后评估并为临床治疗方案的制定提供依据。尽管该模型在预后预测和免疫治疗指导方面显示出较好的应用价值，但仍需进一步的临床研究和基础实验予以验证。

Funding Statement

国家自然科学基金资助项目(No：82401341)

Footnotes

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

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