局部晚期口咽鳞状细胞癌经口机器人手术阳性切缘的处理与思考

Abstract

Transoral Robotic Surgery (TORS) still faces several critical clinical challenges in the treatment of locally advanced oropharyngeal squamous cell carcinoma (LA-OPSCC), with core controversies focusing on the selection of surgical indications, strategies for improving the RO resection rate, and the impact of margin status on prognosis. Based on current evidence-based medical data and our team's experience with surgical difficulties encountered in TORS for LA-OPSCC, particularly regarding preoperative, intraoperative, and postoperative strategies for managing positive margins, this article systematically presents clinical insights and proposed solutions, aiming to provide valuable references for peers in diagnosis and treatment.

据GLOBOCAN 2020数据统计，口咽癌在全球恶性肿瘤中发病率居第24位，年新发病例约98 412例；死亡率居第23位，年死亡病例约48 143例，且约75%的口咽癌确诊时已为局部晚期(Ⅲ~Ⅳ期)^[1]。口咽癌的HPV分层状态与疾病的治疗模式及预后转归密切相关，HPV非相关性口咽癌晚期占比更大(可高达80%)且预后更差^[2-3]。对于中晚期患者的传统治疗模式，HPV相关性口咽癌一般首选放射治疗，并根据肿瘤的临床分期酌情选择是否增加同步化疗；HPV非相关性口咽癌可手术患者建议首选手术治疗，再辅助其他治疗。近20年来，局部晚期口咽鳞状细胞癌(locally advanced oropharyngeal squamous cell carcinoma，LA-OPSCC)的手术治疗模式发生了显著性的变革，由早期的开放式主流手术方案，逐渐向选择性经口手术演变^[4]。开放性手术如下颌骨切开术或经颈咽切开术等侵入性操作常导致严重的功能损害和外观畸形^[5]。而经口手术特别是经口机器人手术(transoral robotic surgery，TORS)在保证肿瘤学疗效的同时，亦能显著改善口咽癌患者术后功能及预后^[6-7]。伴随免疫治疗的时代发展，特别是PD-1抑制剂与新辅助化疗联合疗法作为局部晚期下咽癌和口咽癌的术前治疗，彰显出其优越的疗效和安全性^[8-9]，为LA-OPSCC患者提供了更多TORS的机会。同时HPV相关性口咽癌更优的生存模式促使学界积极探索微创经口手术后降阶系统治疗的可行性，鉴于TORS能够实现辅助治疗的降阶，特别是对于健康状况较差的患者群体，TORS也成为HPV相关性口咽癌切实可行的治疗选择^[10-11]。

然而TORS也存在诸多应用的局限性，仅适用于特定解剖部位如扁桃体、舌根、软腭等，若肿瘤侵犯颈动脉、颅底、下颌骨或广泛咽旁间隙，可能难以达到阴性切缘R0切除。笔者将对局部晚期口咽癌TORS可能遇到的阳性切缘问题，从术前评估、术中策略和术后管理进行多维度分析，期望为读者在未来的临床工作中带来一定启示。

1. 术前评估与适应证把握

LA-OPSCC原发灶浸润存在“冰山效应”，临床可见病灶仅占实际浸润范围的60%，平均浸润深度可达(15.24±10.70) mm^[12]，多累及数个亚区，其中舌根癌中线突破率超50%以上，晚期扁桃体癌也多伴咽旁间隙受累。而机器人手术视野及操作空间相对局限，且目前应用最广泛的达芬奇机器人Xi手术系统又缺乏触觉反馈，如何在TORS“钥匙孔效应”的局限情况下达到RO切除，需要辅助术前仔细的影像学评估及手术范围精细的规划。

MRI是TORS术前评估的金标准影像工具，其对软组织分辨率佳，可重点评估肿瘤与舌肌、咽旁间隙、颈部重要血管、神经的关系，对于预判肿瘤的范围、浸润深度及手术可切除性具有重要的价值^[12]。同时T2加权像或DWI序列可鉴别水肿带与真实肿瘤边界，避免过度切除，利于功能的保全。高分辨增强CT在鉴别判断椎前、颅底、下颌骨等骨性结构侵犯方面有先天性的优势，可以作为MRI有效的补充。MRI及CT各有优点，但缺点也非常显著，MRI扫描时间长，受运动伪影显著，骨结构显像差；CT软组织对比度差，细节信息不敏感。随着信息技术和医学影像技术的不断发展，多模态影像融合可以将多重成像信息进行融合匹配，实现信息互补和优化，可以弥补单一模态影像的缺陷^[13]，推荐用于TORS术前评估及术中导航^[14-15]。PET-CT、PET-MR就是最常见也是应用最广泛的多模态影像融合技术。2022年最新版NCCN指南推荐，PET-CT代谢活性定位对于预判OPSCC肿瘤的范围、大小、颈部淋巴结转移情况、远端转移及第二原发肿瘤方面具有明显的优势^[16]，可以作为TORS术前的备选检查，此外还有CT-MR，超声-CT/MR，CT/MR-DSA等影像融合技术等。结合多模态影像融合及CT/MRI三维建模可有效预判TORS手术高风险区域(如舌根、咽旁间隙、颈动脉鞘)及经口手术可行性，严格把控手术适应证，筛选合适的病例是避免或减少TORS术中出现阳性切缘的先决条件。

对于复杂的LA-OPSCC患者，包括原发灶累及广泛及全身多系统疾病的复杂病例，术前MDT多学科评估是非常有必要的。术前MDT核心科室可以包括头颈外科、影像科、病理科、麻醉科、肿瘤内科以及康复科等。术前影像科辅助评估排除TORS禁忌证及确认手术可行性；病理科再次确认病理分型及HPV状态分层，为术中及术后补救措施的选择提供依据；麻醉科及康复科为患者全身基础情况及术后康复提供数据评估，为术中转开放手术的安全性提供支持；肿瘤内科医生协助指导术前辅助治疗的必要性和方案制定以及切缘阳性挽救性方案的建议。另外，术前MDT更重要的是集思广益在术前制定完善的手术备选预案及应对阳性切缘的处理方案。

2. 术中技术优化与阳性切缘处理

基于文献综述及本中心临床数据，TORS阴性切缘获取困难可能与以下因素有关：①空间限制性因素：当病灶范围超出机器人手术视野及器械壁操作空间(如下颌骨遮挡区域)时，实现完整切除存在客观技术障碍；②关键结构毗邻风险：肿瘤侵犯或接近颈动脉或颅神经等重要结构时，缺乏实时影像引导的扩大切除可能引发灾难性出血或不可逆神经损伤，迫使术者采取保守策略；③三维浸润超限：当肿瘤横向扩展或深部浸润超出TORS安全切除范围时，单纯TORS切除可能导致不可逆功能损害，需联合重建手术方能确保疗效及安全性，单纯经口手术已无法满足需求。针对以上3种可能因素，可采取以下多维度解决方案。

2.1. 空间限制性因素

柔性机器人器械的应用(如达芬奇SP系统，Medrobotics Flex系统以及国产术锐单孔腔镜手术机器人系统等)可以从一定程度上缓解目前刚性机械臂的空间限制弊端。蛇形臂设计采用多关节连续体机器人技术，器械可270°弯曲，可绕过下颌骨等骨性障碍，进入传统刚性器械无法到达的深部术野(如舌根深部、咽旁间隙、下咽后壁等)，且器械外径仅6 mm(传统达芬奇器械约8 mm)，更适用于狭窄口腔空间^[17]。同时，优化开口器的选择可以从一定上改善开口度及暴露度，增加手术操作空间。根据患者CT数据定制个体化3D打印开口器，可以精准匹配牙弓和下颌骨形态，保护口腔及牙齿的同时，做到开口度最大化。带导航接口的开口器集成光学/电磁定位标记点，可与手术导航系统配准，辅助导航引导下经口机器人手术^[18-19]。

Tay等^[20]报道中线下颌骨截骨术联合TORS，通过下颌骨中线截骨扩大手术通道，术后口腔操作空间平均增加35%~50%，使原本因解剖限制(如小下颌、张口受限)无法接受TORS的患者获得手术机会，但是又避开了传统下颌骨裂开开放手术所带来大的创伤，也不失为TORS术中改善开口度及暴露的一种选择。

经口超声手术(transoral ultrasonic surgery，TOUSS)作为创新性微创技术，在临床应用中展现出独特的优势价值，其不仅有效突破了传统TORS手术中因张口受限(牙间距 < 3 cm)及机器人机械臂空间占位导致的操作瓶颈，更在肿瘤学疗效方面展现出与TORS相当的临床结果^[21]。TOUSS凭借其创新的有限弯曲器械臂设计与高频超声刀能量平台的协同作用，在处理舌根深部肿瘤时展现出独特的技术优势，当TORS因机械臂空间限制或解剖遮挡难以获取足够阴性切缘时，TOUSS可作为有效的补救性手术方案。

2.2. 关系结构毗邻风险导致的切缘不够

TORS在临床上面临着三重技术瓶颈：内镜入路的固有解剖限制、单一视觉反馈的评估局限以及触觉反馈的完全缺失，这使得术者在确保肿瘤根治性切除与保护关键神经血管结构之间面临重大技术挑战。最新循证医学数据显示，即便在经验丰富的医疗中心，TORS的阳性切缘率仍维持在7.8%~16.9%^[22-23]，而相关血管损伤并发症的发生风险更是达到3.1%~13.1%^[24]。这一现状促使全球头颈外科领域持续探索更安全、更彻底的肿瘤切除策略，以实现在保留功能基础上的肿瘤根治这一最终目标。

经口超声在TORS影像导航系统中展现出独特的临床价值，其高频探头可精准识别肿瘤浸润边界(分辨率达0.5 mm)，更能实时动态显示周边血管走行，与术前CT/MRI影像的解剖结构匹配度高达88%^[25]。而经颈超声则通过创新性的颈部透声窗技术，实现了270°全景环扫成像，将咽旁间隙等深部区域的探查范围扩展至传统经口超声的3~5倍，完美解决了经口入路的空间限制难题。临床实践证实，这种双模态超声协同导航策略使TORS术中肿瘤边界可视化及重要血管辨识率度都显著提高^[26]，可以显著降低因评估不足导致阳性切缘的问题。

TORS术中导航系统创新性地整合多模态影像融合技术，将术前高分辨率CT/MRI数据与术中实时影像(如CBCT^[27]或超声^[25])进行动态配准，构建可随组织形变实时更新的三维导航模型。该系统通过2大核心技术突破传统TORS的局限：①利用术中影像间隔性采集(如每15 min CBCT扫描)自动校正因舌体牵拉导致的软组织位移，实现高达90%的气道变形误差补偿率；②采用电磁或光学追踪系统精准定位机器人器械尖端(定位精度达0.3~0.5 mm)，以直观的视觉反馈完美替代缺失的触觉感知，为术者提供“透视眼”般的手术引导能力^[28-29]，在规避风险的同时又能达到精确切除，可以大大降低阳性切缘的概率。

此外TORS术中NBI检测^[30]，以及荧光素标记边缘检测^[31]等技术同时辅助经口超声定位，可以在规避重要结构的情况下强化肿瘤边界或是阳性切缘残端，结合机器人术野放大功能及三维立体视野，可显著提升在复杂解剖区域实现肿瘤学安全切除的能力，尽量减少阳性切缘的发生。

2.3. 三维浸润超限无法完整切除导致阳性切缘

TORS的禁忌证已有明确共识，当肿瘤侵犯下颌骨、颈动脉鞘、椎前筋膜、颅底或舌外肌等重要结构时，被视为TORS绝对禁忌证，这类病例在TORS术前评估阶段会被早期排除。近年来，新辅助治疗策略的进展为局晚期口咽癌患者带来了新的希望。研究证实，PD-1抑制剂联合化疗在口腔及口咽鳞状细胞癌中展现出良好的安全性和可行性，该联合治疗方案不仅能显著提高客观缓解率(ORR)，更能改善患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)^[32-33]。基于这些令人鼓舞的结果，研究者们探索将新辅助免疫化疗与TORS相结合的创新治疗模式，作为局部晚期口咽鳞癌的降期治疗策略。初步临床研究表明，这种综合治疗方案在肿瘤降期和功能保全方面均取得了显著成效^[34]。基于这些积极的研究结果，TORS手术适应证的扩大化也在逐渐被尝试。在临床决策过程中，对于肿瘤邻近以上关键解剖结构的病例需要格外谨慎，例如扁桃体区肿瘤是否广泛浸润咽旁间隙，舌根肿瘤是否侵犯舌外肌或跨越中线，软腭或咽侧壁肿瘤是否累及硬腭或鼻咽等，这些情况都需要通过详细的术前影像评估和多学科团队(MDT)讨论来综合研判，否则极易因低估肿瘤浸润范围而导致TORS术中遭遇不可控的阳性切缘。然而，临床实践中常遇到的挑战是部分肿瘤处于临界可切除状态，加之经口手术本身存在操作空间受限、患者口腔条件个体差异等多因素影响，才导致术中冷冻病理切缘阳性且难以通过TORS进行修正的困境。

如果一旦术中出现阳性切缘无法转阴的情况，或预估切除范围将严重影响功能时，需要术者具备快速决策能力。此时可考虑以下补救策略：①由经口手术转为开放手术或转为经口联合开放手术，术前需做好预案：LA-OPSCC常规开放手术包括唇裂下颌骨切开术，经颈咽侧切开术^[35-36]。对于病灶广泛累及咽后壁、椎前筋膜，舌根跨越中线或侵犯会厌谷，扁桃体咽旁间隙深层浸润经颈咽侧切开无法完整切除以及下颌骨破坏的患者需要转为唇裂下颌骨切开术。但是唇裂下颌骨切开术存在显著并发症风险，包括吞咽功能障碍，张口受限，言语构音障碍等长期障碍。此外，手术创伤可导致骨不愈合(5%~15%)、口皮肤瘘(7%~12%)等局部并发症，约25%患者需长期鼻饲管支持^[37]。对于合并严重基础疾病或全身状态较差的患者，应谨慎选择该术式，建议通过多学科团队评估后优先考虑器官保留策略。当病灶超出TORS能力范围，累及咽侧壁及咽旁间隙但浸润不深(肿瘤距颈内动脉≥3 mm)，或累及舌根不超中线时，经颈-咽旁间隙联合经口入路^[38]或者经口联合咽侧切开术^[39]可以作为理想的挽救手术方案，并且可以同期进行带蒂皮瓣或者游离皮瓣修复。临床研究数据表明，这一手术方式不仅展现出优秀的肿瘤学疗效(3年生存率100%，3年无病生存率84.58%)，避免了下颌骨裂开严重并发症的发生，同时实现了良好的功能保全效果。②评估患者状态，调整为姑息性切除联合术后强化治疗。对于LA-OPSCC患者，术前新辅助免疫化疗联合TORS的综合治疗模式展现出显著的临床优势^[8-9]，其价值主要体现在以下两方面：①通过多学科协同治疗策略，在确保肿瘤根治性的同时，最大程度保留患者的吞咽、发音及呼吸等关键生理功能，显著提升生存质量；②基于肿瘤生物学行为及治疗反应，为部分应答良好的患者提供降阶梯治疗机会^[40]。现有研究数据表明，接受手术优先治疗但最终切缘阳性的患者，往往需要接受更高强度的辅助放化疗^[41-42]。当无法实现R0切除时，需要综合考量患者全身基本情况，HPV状态，功能保全需求等级以及治疗耐受性等来综合评定并制定个体化的治疗方案。

大量临床数据研究表明HPV相关性OPSCC临床预后显著优于非HPV相关性OPSCC。切缘阳性，淋巴血管侵犯，淋巴结包膜外侵犯是影响非HPV相关性OPSCC患者预后的独立影响因素。但这些病理学特征在HPV相关性OPSCC中并未显示出显著的预后预测价值(P>0.05)^[43]。值得注意的是，虽然切缘状态不会显著影响HPV相关性OPSCC的生存结局，但阳性切缘或近切缘将限制降阶梯治疗策略的实施。基于最新美国NCCN指南(2025 v2)推荐，HPV相关性LA-OPSCC首选同步放化疗^[44]，对于无法通过TORS获得阴性切缘的HPV相关性LA-OPSCC患者，同步放化疗(CCRT)仍是标准后备治疗方案。

临床研究数据表明，Ⅲ~Ⅳ期非HPV相关性OPSCC患者具有显著较高的复发风险(复发率约50%)^[45-46]，而且手术切缘状态是该类患者预后的独立预测因子^[43]。值得注意的是，最新临床证据显示LA-OPSCC挽救性手术，TORS在术后功能保全(吞咽功能保留率)和生存质量(QoL评分)方面显著优于传统开放手术^[47]。针对全身状况较差且经多学科诊疗团队(MDT)评估无法耐受根治性开放手术的非HPV相关性LA-OPSCC患者，推荐采用个体化姑息性减瘤手术方案，其主要治疗目标包括有效缩减肿瘤负荷，解除关键解剖结构(气道及消化道)压迫，优化疼痛控制等。对于此类病例，TORS术后辅助强化同步放化疗也不失为一种好的选择。

3. 术后管理与个体化治疗策略

3.1. 准确的病理影像评估与风险分层

首先术后要进行常规病理的精细化分析，包扩切缘状态R1切除(镜下阳性切缘)/R2切除(肉眼阳性切缘)，淋巴结有无包膜外侵犯，有无周围神经脉管侵犯，原发肿瘤分级，HPV/P16状态以及CPS评分等。影像学评估一般选择在术后放化疗综合治疗开始前，包括原发灶及颈部增强MRI，PET-CT新算法模型^[48]评估等。根据以上信息，将患者进行风险分层^[49]，以利于后续综合治疗方案的制定。

3.2. 基于多学科讨论的个体化治疗决策

MDT团队应汇集头颈外科、放疗科、肿瘤内科、病理科、影像科、营养师和护理专家等。原则上术后切缘阳性如果能实现R0切除且不造成严重功能损害的，首选再次手术。对于评估全身及局部情况无法耐受再次手术或者无法手术根治的，可根据MDT团队讨论制定个体化的术后辅助治疗方案。对于HPV阳性患者：因其预后良好且对治疗敏感，目前有降级治疗的探索趋势，以减轻长期毒副作用(如口干、吞咽功能丧失)。但对于切缘阳性这一强高危因素，降级需极其谨慎，通常仍推荐标准剂量的CCRT^[50]。对于HPV阴性患者，必须采用最强化的治疗，即标准高剂量CCRT。对于不可切除、高危复发或化疗不耐受患者，可参考KEYNOTE-048研究结果^[51]，根据CPS评分，评估在CCRT后使用帕博利珠单抗作为维持治疗，或在一线治疗中替代化疗的可行性。

3.3. 长期随访及生存分析

术后随访的目的一方面是有助于早期发现复发和转移，同时可以监测术后治疗副反应及远期毒性便于临床早期干预及治疗，同时通过对这类患者群体的长期随访数据(如局部控制率、无病生存期、总生存期)进行统计学分析，可以评估当前治疗策略的有效性，改进未来治疗策略。术后的随访频率建议治疗后第1~2年，每1~3个月1次；第3~5年，每6个月1次；5年后每年1次。随访检查项目包括常规咽喉头颈体检，电子纤维鼻咽喉镜，影像学检查，功能评估(包括言语功能，吞咽功能等)，营养状况评估等。

4. 争议与未来方向

在局部晚期口咽恶性肿瘤的TORS手术中，由于肿瘤体积较大或解剖位置复杂，分块切除往往不可避免，这给R0切除带来了显著挑战。该争议性问题主要涉及以下几个关键方面：①组织学定向困难：分块切除后组织块的原始解剖关系难以准确还原，切缘的真实状态可能因组织排列紊乱而被误判，影响病理科医师对真实切缘的评估；②热损伤效应：机器人电凝器械可能造成切缘组织的热变性，导致病理假阴性；③三维切缘评估困境：传统二维病理切片难以真实反映复杂解剖区域的立体切缘状态，可能遗漏肿瘤深部浸润区域；④追加切除不确定性：阳性切缘的术中精确定位面临技术挑战，二次切除可能无法确保真正的R0状态；⑤切缘标准异质性：各机构对“安全切缘”的界定存在1~5 mm不等的差异，近切缘的临床意义尚未形成共识^[52]，可能引发不同的后续治疗争议。

未来，随着人工智能、多模态影像导航和三维病理重建技术^[53]的深度融合，TORS手术将迎来革命性突破：AI辅助的增强现实导航系统可实现肿瘤边界的实时可视化定位；基于显微CT/OCT的三维病理重建结合AI算法能精准评估立体切缘；低温等离子器械和术中分子水平检测可最大限度减少组织损伤并快速识别残留肿瘤；日趋成熟的虚拟手术训练体系将推动手术规范化进程。这些创新技术的整合将构建一个集智能导航、精准病理、分子诊断和个体化决策于一体的全新治疗范式，最终实现口咽癌手术的根治性切除与功能保护的最优平衡，引领头颈外科进入精准医疗新时代。