超声技术在淋巴水肿诊断和治疗中的应用研究进展

Abstract

Lymphedema is a chronic progressive disease caused by abnormal development of the lymphatic system or lymphatic reflux disorder caused by congenital or acquired factors, early diagnosis and treatment of lymphedema are crucial for controlling the patient's condition. Traditional imaging methods (such as lymphoscintigraphy and magnetic resonance lymphography) have problems such as high cost, radiation exposure, or technical limitations in the diagnosis and evaluation of lymphedema. Ultrasound technology has become one of the core tools for diagnosis and treatment of lymphedema due to its advantages of non-invasive, real-time dynamic imaging, and repeatability. Therefore, we summarized the different characteristics of various ultrasound techniques for lymphedema in the diagnosis and treatment. Although ultrasound technology has significant advantages, there are still challenges such as operator dependence and limited deep tissue imaging. Doctors should select appropriate examination methods according to the specific conditions and characteristics of patients, so as to achieve the purpose of accurate diagnosis and selection of the best diagnosis and treatment plan.

淋巴水肿是由先天或后天因素导致的淋巴系统发育异常或淋巴回流障碍所引发的慢性进展性疾病, 其病理特征是炎症、水肿、脂肪增生和纤维化^[1-2]。淋巴水肿的主要临床表现包括局部肿胀、疼痛、皮肤纤维化、色素沉着和功能受限, 此外, 还可导致感染、溃疡和肿瘤等多种并发症^[3]。因此, 早期诊断对于预防由淋巴水肿导致的组织不可逆纤维化至关重要。目前, 淋巴水肿的诊断主要依靠病史、临床表现和影像学检查。但是传统的影像学检查如淋巴闪烁造影和磁共振淋巴造影在淋巴水肿的诊断和评估中存在一些局限性^[4]。超声技术因其无创性、实时动态成像及可重复性等优势, 已成为淋巴水肿诊断和治疗的核心工具之一。本综述综合了当前超声技术在淋巴水肿中的研究进展, 涵盖其在诊断、治疗方案及预后监测中的应用, 并结合最新研究结果, 探讨其技术优势、局限及未来发展方向。

1. B型超声（B-mode ultrasound）成像

B型超声成像是一种临床常见的利用超声波来观察人体皮下组织器官的影像学检查方法, 通过高频声波（通常5~18 MHz）在组织中反射生成图像。淋巴水肿的病理改变（如皮下组织纤维化、淋巴管扩张）可通过不同组织的声阻抗差异显像。Gniadecka^[5]最初于1996年使用B型超声成像技术来区分水肿类型, 因为不同类型水肿液体在皮下的定位存在差异, 而回声分布均匀。

近年来, 随着超声成像技术的进步, 其在淋巴水肿手术治疗的术前、术中和术后环节均得到了广泛应用^[6]。在血管化淋巴结移植术的术前需要对淋巴结进行准确定位。然而, 由于淋巴结的位置缺乏解剖规律性和可预测性, 难以通过体表检查来确定。B型超声成像能够清晰显示浅表淋巴结的位置、大小、形态及内部结构, 帮助医师在术前准确选择合适的淋巴结供区（如腋窝、腹股沟等）, 并确定其长径、短径等参数, 以评估是否满足移植需求^[7]。术中切取淋巴结时, B型超声成像可提供实时引导, 协助术者准确分离淋巴结及其周围血管和组织, 避免损伤重要结构, 从而提高切取的准确性和完整性^[7]。术后, B型超声成像检查可用于监测移植淋巴结的情况, 通过观察其大小、内部回声等变化, 判断淋巴结是否存活及其功能恢复情况^[8-9]。

此外, B型超声成像还可用于评估术后疗效, 虽然肢体周径测量是最常用的评估方法, 但这些测量不能评估皮下组织的结构变化^[10]。有研究者提到, 可以通过B型超声成像测量淋巴水肿患者术前与术后的皮肤和皮下软组织厚度变化, 并观察到术后淋巴水肿患者的皮下组织厚度显著减小, 肢体体积减少率与采用B型超声成像测量的皮下厚度值之间存在显著相关性（P＜0.05）^[11-13]。B型超声成像通过量化皮下组织厚度变化, 为术后疗效评估提供了更全面的影像学依据, 有助于优化个体化治疗方案。未来研究可进一步探索B型超声成像参数与临床症状改善的相关性, 从而提升其在淋巴水肿术后管理中的指导价值。

2. 高频超声（high frequency ultrasound）成像

常规B型超声成像通常难以清晰显示淋巴系统中细微的淋巴管等解剖结构。近年研究表明, 使用频率在15~24 MHz的高频超声成像或48~70 MHz的超高频超声成像, 能够实现对淋巴管细节的实时可视化^[14-16]。Mihara等^[17]根据高频超声成像特征, 将淋巴管分为不同类型, 包括正常型、扩张型、收缩型和硬化型。其中, 正常型淋巴管表现为毛刺状或扁平状的低回声区；扩张型淋巴管则呈现为圆形低回声区；收缩型淋巴管表现为在高回声的椭圆中心存在小面积的低回声区, 提示淋巴管壁纤维化及管腔狭窄；病情进一步恶化的硬化型淋巴管则无管腔结构, 仅表现为椭圆形高回声区。上述分型的主要目的在于精准识别扩张型淋巴管, 从而为实施最佳的淋巴管静脉吻合术（lympho-venous anastomosis, LVA）提供依据^[18-20]。

LVA是一种通过将患肢的淋巴管与受体静脉进行吻合, 使淋巴液能够进入静脉系统, 从而重建淋巴循环用于治疗淋巴水肿的手术方法^[21], 该术式不仅能解除淋巴阻塞, 还能最大限度地发挥肢体的淋巴功能, 但在术前需要对功能性的淋巴管进行准确定位。在淋巴水肿患者的诊断与治疗中, 尽管吲哚菁绿淋巴造影（indocyanine green lymphography, ICG-L）被视为淋巴管检查的金标准, 但其仍存在一定局限性, 包括无法检测深度超过1.5 cm的淋巴管、易受真皮反流掩盖而无法清晰显影, 以及对碘过敏患者存在注射禁忌等^[22-23]。

高频超声成像能够提供淋巴系统的详细结构信息, 是规划LVA的重要工具, 既可作为ICG-L的辅助技术, 也可在患者对碘造影剂过敏时, 作为ICG-L的替代方案^[23-24]。该检查方法具有低成本、无辐射、操作简便等优点, 可以为淋巴水肿的诊断和治疗提供更全面的信息。

3. 增强对比超声（contrast-enhanced ultrasound, CEUS）成像

高频超声成像能够提供极高分辨率的图像, 但其高度依赖操作者经验, 该技术的学习曲线较长, 且操作者在灰阶图像中难以将淋巴管与皮下血管或神经区分开来。随着超声技术的不断进步与完善, CEUS成像为淋巴管的定位与评估提供了新的前景^[25]。CEUS成像最初被用于检测乳腺癌前哨淋巴结, 通过在探查区域皮下注射微气泡造影剂, 并结合粒子跟踪实时流量监测, 可特异性识别淋巴管并评估其通畅性^[26-27]。相较于ICG-L, CEUS成像能够探查到更多的淋巴管且所获得的管径数据也更为真实。这是因为, ICG-L的造影剂吲哚菁绿是一种近红外三碳氰类染料, 经皮下注射进入淋巴管后, 与淋巴液中的相应蛋白结合形成复合体, 在近红外光激发下发出荧光, 通过红外摄像设备实时获取荧光图像以显示淋巴管走行。然而, 由于红外光穿透皮肤的能力有限, ICG-L仅能观察到皮下1~1.5 cm深度的浅表淋巴管；随着深度增加, 图像易发生失真, 难以准确测量淋巴管内径^[28]。相比之下, CEUS成像具有穿透性好、分辨率高、特异性强的优势, 能够准确测量和定位较深层次的淋巴管^[29-31]。研究显示, ICG-L仅能显示下肢淋巴水肿患者约40%的靶向淋巴管, 而CEUS成像的探查成功率可达67%, 可为LVA提供更多的备选淋巴管^[27]。LVA的效果并非仅取决于吻合的淋巴管数量, 更取决于淋巴管本身的质量。通过CEUS成像观察造影剂在淋巴蠕动过程中的气泡流动情况, 可有效评估淋巴泵功能^[25], 若造影剂在淋巴管蠕动时呈节律性向前流动, 提示瓣膜功能良好；反之, 若蠕动缓慢或出现反流, 则表明瓣膜功能不全, 此类淋巴管通常不作为LVA吻合首选。此外, CEUS成像还可用于定位内径较大、淋巴液流量较丰富的淋巴管, 从而在保障手术效果的前提下, 适当减少LVA的吻合数量。CEUS成像通过术前精准定位功能性淋巴管, 为LVA的实施方案提供了重要依据, 进一步丰富了淋巴水肿的诊断评估体系^[32]。

因此, CEUS成像不仅能够缩短临床医师术前定位淋巴管的时间, 显著降低LVA的难度, 同时还在一定程度上提高了LVA的成功率与有效性。然而, CEUS成像所使用的造影剂可能引发过敏反应, 表现为皮疹、瘙痒、呼吸困难, 甚至过敏性休克等。尽管严重过敏反应的发生率较低, 但仍存在一定风险, 尤其对于有过敏史的患者, 须格外谨慎^[33]。

4. 多普勒超声成像

LVA取得成功的关键在于先进的超显微手术技术, 以及准确识别合适的淋巴管与受体静脉。然而, 淋巴管与受体静脉之间常存在管径差异, 尤其是受体静脉直径通常粗于淋巴管, 这使得LVA操作过程更加复杂, 且术后易发生淋巴液渗漏。虽然有许多影像学技术可以检测到合适的淋巴管, 但识别相匹配的静脉仍具有挑战性^[34]。多普勒超声成像能够清晰显示淋巴管周围的血管分布, 实时提供受体静脉的确切位置及管径信息, 从而帮助术者选择与术中淋巴管管径相匹配的最佳静脉, 有助于提高手术效率, 并降低并发症发生率^[35-36]。

LVA取得成功的另一个关键因素在于受体静脉与淋巴管之间的压力差^[37]。若吻合的是高压静脉, 则过高的静脉压力可能导致血液反流入淋巴管, 加重淋巴水肿或引发其他并发症；而选择低压静脉进行吻合, 则可利用其与淋巴管之间较大的压力差, 使淋巴液更顺畅地流入静脉系统, 从而促进淋巴回流, 有效减轻淋巴水肿。利用多普勒超声成像可精准定位低压静脉, 测量其血流速度、血流量等参数, 评估静脉血流状态, 帮助术者在术前选择更合适的受体静脉。这不仅减少了无效切口的数量, 也提高了淋巴管与静脉血管成功匹配的概率, 从而显著缩短手术时间, 提升手术效果^[38-39]。此外, 术后通过多普勒超声成像可观察静脉恢复情况, 包括吻合口是否通畅、瓣膜功能是否改善、血流动力学参数是否恢复正常等, 有助于及时观察到术后并发症, 如血栓形成或静脉反流等^[40]。然而, 对于一些细小的血管分支, 尤其是当分支血管走行迂曲时, 彩色多普勒超声成像可能无法清晰显示, 其准确性不如血管造影等其他检查方法^[41]。因此, 定期进行多普勒超声复查, 并联合多种影像学检查手段, 对于确保术后恢复效果及预防远期并发症具有重要意义。

5. 剪切波弹性成像（shear-wave elastography, SWE）

SWE是一种基于超声技术的软组织硬度测量成像工具, 是通过一种非侵入性方法来量化组织硬度的技术。该技术通过压缩波或剪切波向组织引入一种形式的机械应力, 并测量由此产生的组织应变^[42]。组织硬度与剪切波通过组织时运动的速度有关, 剪切波在软组织（如皮肤）中的运动速度较低, 而在较硬组织（如肌腱）中较高^[42]。

淋巴水肿在病情进展的同时常伴随皮肤并发症, 如皮肤纤维化、深皱褶形成等。因此, 若能对淋巴水肿相关纤维化进行精确地定量分析, 将有助于评估病情严重程度并制订相应的治疗策略。部分临床医师曾采用CT和MRI观察淋巴水肿患者软组织结构的变化, 结果显示, 与未受累肢体相比, 患肢皮肤及皮下组织在淋巴水肿发生后表现出更明显的纤维化改变^[43-44]。Lee和Cho^[45]采用SWE观察到淋巴水肿患肢皮肤组织的剪切波传播速度显著快于未受累肢体, 提示患肢皮肤纤维化程度更为严重。因此, SWE可用于评估淋巴水肿患者患肢的皮肤硬度, 且其测量值相较于正常肢体显著增加（P＜0.05）^[46-49]。

SWE在评估皮下组织纤维化方面存在一定局限性, 主要体现在以下几个方面：首先, 淋巴水肿患者在临床上表现为多种皮肤硬化模式和多个部位发生淋巴水肿, 而SWE只能检测固定位置而不能反映整个肢体皮肤的生物学变化^[50]；其次, 剪切波在组织中传播时, 能量会随深度增加而衰减, 在深层组织中, 剪切波信号较弱, SWE测量精度降低, 测量误差明显增大^[42]。此外, SWE检查对操作者的技术要求较高, 探头倾斜或施加压力不均匀均可能引起测量结果的偏差。

综上所述, SWE通过量化皮肤硬度为淋巴水肿纤维化评估提供了一种无创手段, 但其应用受限于检测范围、深层测量精度及操作依赖性。未来, 需结合技术优化与多模态成像, 以进一步提升其在临床中的应用价值。

6. 光声淋巴管造影（photoacoustic lymphangiography, PAL）

PAL是一种结合光学与超声的成像技术, 其原理基于黑色素、血红蛋白或吲哚菁绿等发色粒子在吸收特定波长光后发生热弹性膨胀, 产生超声波信号, 该信号被超声波传感器接收并转化为影像^[51]。早在20世纪90年代, 光声技术便已用于临床血管生成成像的检测^[52]。2019年, Kajita和Kishi^[53]首次将PAL应用于淋巴管可视化, 成功观察到直径仅为0.2 mm的淋巴管, 并实现了淋巴管与静脉的三维重建, 呈现出高分辨率的淋巴管图像、真皮反流的精细结构以及两者之间的三维空间关系。该技术在LVA术前评估和术后随访中得到了广泛应用^[54]。

在术前阶段, PAL能够同时实现待吻合的淋巴管与静脉的可视化, 有助于快速识别目标血管, 从而实现高效的LVA。此外, PAL还可显示ICG-L难以观察到的深层淋巴管^[55-56], 并对真皮反流区域进行清晰成像, 有助于评估淋巴水肿的严重程度。在行LVA后的随访中, PAL可用于观察淋巴管形态的变化, 如管径与数量的改变, 从而更详细、准确地评估术后康复效果^[57-59]。然而, PAL技术存在设备成本较高、操作复杂等局限, 限制了其在临床中的广泛应用与普及。

7. 超声治疗

超声技术在传统影像学领域迅速发展的同时, 也在多种疾病的治疗中发挥着独特作用。早在1955年, FRY等^[60]便开发了聚焦超声技术, 利用其深入人体并在聚焦区域释放高频能量的特性, 用于临床疾病的治疗, 例如减轻炎症反应和加速血管损伤修复。

近年来, 多项研究表明, 超声也可用于淋巴水肿的治疗^[61]。超声能够通过抑制IL-33、IL-6、IL-8和IL-1β等促炎性细胞因子的产生, 并阻断细胞内信号通路如胞外信号调节激酶和MAPK, 从而影响巨噬细胞的极化过程, 减轻淋巴水肿相关的炎症症状^[62]。目前, Wang等^[63]提出了一种由超声驱动的新型压电微针技术。该技术基于真皮内巨噬细胞对压电微针在超声介导下释放的局部电荷具有高度感知能力, 以非侵入性方式调节巨噬细胞极化, 重塑病理性炎症微环境。该研究显示, 该技术可显著增强抗炎型M2型巨噬细胞极化, 同时抑制促炎型M1型巨噬细胞极化, 促进炎症微环境的重塑和免疫平衡的恢复, 从而调节炎症反应, 改善淋巴功能, 最终缓解淋巴水肿。

8. 总结和展望

超声技术在淋巴水肿的诊断与治疗中展现出显著优势, 包括无创性、高分辨率、实时成像能力及高成本效益等。其在疾病的早期诊断、治疗引导及长期随访中发挥着重要作用。然而, 该技术亦存在一定局限性, 如操作者依赖性较强、深部组织成像能力有限, 以及尚无法实现对淋巴液流动的量化评估。

展望未来, 随着超声技术的持续发展, 高频探头及三维超声成像技术的应用有望进一步提升其对淋巴系统的分辨率和成像深度。同时, 超声与其他影像技术（如MRI或ICG-L）的融合, 可弥补单一技术的不足, 提供更全面的淋巴系统评估。此外, 开发能够量化淋巴液流动的超声技术, 将是未来研究的重要方向。通过建立标准化的检查流程和评估指标, 有助于提高超声在淋巴水肿诊断中的客观性与可重复性, 并有望提出基于超声技术的新型淋巴水肿分级体系。

总之, 超声技术作为淋巴水肿诊断和治疗的重要工具, 其潜力尚未被完全开发。未来的研究和临床实践应致力于克服现有局限性, 推动技术创新, 以实现更全面、更精准的淋巴水肿管理。

Funding Statement

国家自然科学基金面上项目（82372541）；国家自然科学基金地区科学基金项目（82260391、82360448）

General Program of National Natural Science Foundation of China (82372541); Regional Science Foundation Project of National Natural Science Foundation of China (82260391, 82360448)