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. 2026 Mar 30;48(3):e20250318. doi: 10.1590/2175-8239-JBN-2025-0318en
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Efficacy and safety of sacubitril/valsartan in patients on peritoneal dialysis: a systematic review and meta-analysis

Caio Lima da Silva 1, Pandora Eloa Oliveira Fonseca 2, Viviane Calice-Silva 3,4, Daniela Ponce 5, Paulo Novis Rocha 6,7, Maria Gabriela Guimarães 7,8
PMCID: PMC13051583  PMID: 41931676

Abstract

Background:

Sacubitril/valsartan is a recommended medication for managing heart failure (HF). However, its role in peritoneal dialysis (PD) patients remains uncertain. We conducted this systematic review and singlearm meta-analysis to assess the efficacy and safety of sacubitril/valsartan in this population.

Methods:

We systematically searched PubMed, EMBASE, and Cochrane Central until December 2024 for randomized controlled trials (RCTs) and observational studies assessing changes in left ventricular ejection fraction (LVEF), N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) levels, systolic blood pressure (SBP), left atrial diameter (LAD), and left ventricular end-diastolic dimension (LVDd) with sacubitril/valsartan use in PD patients. Safety endpoints included hyperkalemia, hypotension, and angioedema. Statistical analyses were performed in R, using proportions for binary and mean differences (MDs) for continuous outcomes.

Results:

Nine studies were included, comprising 8 observational studies and 1 RCT, involving 343 PD patients. LVEF improved significantly (MD 5.22; 95% CI, 3.86 to 6.58; p < 0.0001; I2 = 38.9%). Sacubitril/valsartan reduced NT-proBNP levels (MD –5630.40; 95% CI, –9177.57 to –2083.23; p = 0.0019; I2 = 86%) and SBP (MD –14.59; 95% CI, –20.59 to –8.59; p < 0.0001; I2 = 93.5%). No statistically significant changes were noted in LAD (p = 0.0561) or LVDd (p = 0.1037). Hypotension and angioedema were rare events, whereas hyperkalemia showed a slight increase (11.94%).

Conclusion:

Sacubitril/valsartan was associated with improvements in cardiac function surrogates and blood pressure in PD patients with HF, with an overall acceptable safety profile despite a modest increase in hyperkalemia. These findings suggest potential benefit in this understudied population, though confirmation in adequately powered RCTs remains necessary.

Keywords: Peritoneal Dialysis; Sacubitril-Valsartan; Kidney Failure, Chronic; Heart Failure; Cardio-Renal Syndrome

Introduction

Chronic kidney disease (CKD) represents a growing global health burden and is currently responsible for over one million deaths annually 1 . Among patients with end-stage kidney disease (ESKD) requiring dialysis, mortality rates remain disproportionately high compared with the general population, with cardiovascular disease (CVD) being the leading cause of death 2,3 . Heart failure (HF) is the most prevalent CVD in this population, and its incidence rises in parallel with the progressive decline in kidney function. In the United States, approximately 25% of patients receiving dialysis are affected by HF 4,5,6 . Patients with advanced CKD and concomitant HF represent a particularly high-risk subgroup with limited therapeutic options, especially those who are ineligible for newer pharmacologic agents due to safety concerns or lack of supporting evidence 7 .

Peritoneal dialysis (PD) serves as a physiologically favorable modality for managing cardiorenal syndrome (CRS), a condition defined by the bidirectional dysfunction of the heart and kidneys 8 . PD offers several theoretical advantages in this setting: it enables gentle and continuous ultrafiltration, preserves residual kidney function more effectively than intermittent hemodialysis (HD), facilitates daily control of electrolytes and volume status, reduces intra-abdominal pressure (a contributor to kidney congestion in right-sided HF), and can be performed at home 9 . These features may, in turn, enhance the tolerability and potential efficacy of HF therapies by creating a more favorable hemodynamic and metabolic milieu 10,11,12,13,14,15 .

Sacubitril/valsartan, the first angiotensin receptor–neprilysin inhibitor (ARNI), has emerged in recent years as a cornerstone in the treatment of heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) 16 . Large-scale randomized controlled trials (RCTs) have demonstrated that sacubitril/valsartan significantly reduces cardiovascular mortality and HF-related hospitalizations compared with conventional renin– angiotensin system inhibitors 17,18 . Consequently, its use has been incorporated as a class I recommendation in major international cardiology guidelines 19,20 . Despite this rationale, the use of sacubitril/valsartan in patients on PD remains understudied 4,7 .

To provide a comprehensive overview of the existing literature, we conducted a systematic review and single-arm meta-analysis to assess the efficacy and safety of sacubitril/valsartan in patients receiving PD. Our analysis focused on changes in echocardiographic parameters, N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) levels, blood pressure, and the incidence of adverse events.

Methods

Eligibility Criteria

Studies eligible for inclusion in this systematic review and meta-analysis were required to meet the following criteria: (1) RCTs or observational studies; (2) evaluation of the efficacy and safety of sacubitril/valsartan; (3) inclusion of patients undergoing PD; and (4) reporting of at least one of the predefined outcomes of interest. We excluded studies based on the following criteria: (1) those combining data from both HD and PD patients; and (2) studies that did not report any relevant outcomes. In cases where multiple studies reported data from overlapping patient populations, only the study with the largest sample size was retained for analysis.

Search Strategy and data Extraction

We conducted a systematic search of PubMed, EMBASE, and the Cochrane Central Register of Controlled Trials from inception through December 2024, without language restrictions. The search strategy incorporated the following terms: “peritoneal dialysis,” “valsartan,” “sacubitril,” “Entresto,” “ARNI,” “neprilysin inhibitor,” and “LCZ696.” The complete search strategies for each database are detailed in the Supplementary Appendix. In addition, the reference lists of all included articles were manually screened to identify potentially eligible studies not captured through database searches.

Data extraction was performed independently by two reviewers (C.L. and P.E.) using pre-established eligibility criteria and quality assessment protocols. Discrepancies were resolved by consensus with the involvement of a third author (M.G.). This systematic review was prospectively registered in the International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO) under registration number CRD42025643186, in accordance with recommended reporting practices.

Endpoints

The primary efficacy outcomes were the absolute changes from baseline in (1) left ventricular ejection fraction (LVEF) and (2) NT-proBNP levels. Secondary efficacy outcomes included changes in (1) systolic blood pressure (SBP), (2) left atrial diameter (LAD), and (3) left ventricular end-diastolic dimension (LVDd). In addition, predefined safety outcomes were the incidence of (1) hyperkalemia, (2) hypotension, and (3) angioedema during follow-up.

Quality Assessment

Risk of bias was assessed using appropriate tools according to study design. For RCTs, we applied the Cochrane Collaboration’s Risk of Bias 2.0 (RoB 2) tool; for observational studies with a control group, we used the Risk of Bias in Non-randomized Studies of Interventions (ROBINS-I); and for single-arm studies, the Joanna Briggs Institute (JBI) Critical Appraisal Checklist for Case Series was employed 21,22,23 . The RoB 2 tool evaluates five domains, classifying studies as having “low risk,” “some concerns,” or “high risk” of bias. The ROBINS-I tool assesses seven domains, assigning ratings of “low,” “moderate,” “serious,” or “critical” risk of bias, or indicating “no information.” The JBI tool comprises 10 items with binary (“yes” or “no”) responses, with higher cumulative scores reflecting a lower overall risk of bias. Two authors (C.L. and P.E.) independently performed the assessments, and any disagreements were resolved through discussion with a third author.

Given the small number of included studies, a formal evaluation of publication bias was not feasible. Funnel plots are not reliable for detecting asymmetry in meta-analyses with fewer than 10 studies, and the Egger test is similarly underpowered in such settings 24 .

Statistical Analysis

This systematic review and meta-analysis was conducted and reported in accordance with the methodological guidance outlined in the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions and adhered to the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) statement 25,26 .

For continuous outcomes, we calculated the mean difference (MD) from baseline with corresponding 95% confidence intervals (CIs). Statistical significance was defined as a two-tailed p-value < 0.05. Pooled analyses for continuous variables were conducted using a random-effects model with the restricted maximum likelihood (REML) estimator. Safety outcomes were summarized descriptively in a table reporting the number of adverse events, the total number of patients exposed, the number of studies reporting each event, and the corresponding proportion.

Heterogeneity among studies was evaluated using the Cochran Q test and quantified with the I2 statistic; an I2 value > 50% was considered indicative of substantial heterogeneity. Sensitivity analyses were performed using a leave-one-out approach to determine the influence of individual studies on the overall pooled estimates. All statistical analyses were conducted using R software (version 4.4.2; R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria).

Results

As summarized in Figure 1, a total of 193 records were identified through systematic searches of three databases. After removal of duplicates and screening for relevance, 21 full-text articles were assessed for eligibility. Of these, nine studies met the inclusion criteria and were included in the final analysis, comprising a total of 343 patients with HF undergoing PD while receiving sacubitril/valsartan therapy 27,28,29,30,31,32,33,34,35 .

Figure 1. PRISMA flow diagram of study screening and selection.

Figure 1

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Baseline characteristics of the studies are detailed in Table 1. The included studies employed either continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD) or automated peritoneal dialysis (APD) as the dialysis modality. Sacubitril/valsartan was prescribed at varying doses across studies, reflecting real-world clinical practice. Follow-up durations ranged from three to twelve months, and the mean age of participants varied from 45.3 to 71 years.

Table 1. Baseline characteristics of the studies.

Study Study design Total patients on PD SV group Male, n (%) Mean age (years) PD modality SV dose Follow-up
Ding 2023 Retrospective cohort study 64 32 NA NA CAPD or APD 50–100 mg, BID Median 349 days
Fu 2021 Retrospective single-arm study 21 21 14 (66.6) 51 CAPD 50–100 mg, BID 3 to 12 months
He 2023 Cross-sectional study 40 40 18 (45) 45.3 CAPD or APD 3 groups: 50 mg, BID, 100 mg, QD or 100 mg – based on BP 4 months
Ma 2023 Retrospective cohort study 99 61 44 (72.1) 52 CAPD or APD 50–100 mg, BID 6 to 12 months
Niu 2022 Case-control study 16 10 NA NA NA From 24/26 mg, BID to 97/103 mg, BID 12 months
Pimenta 2023 Cross-sectional cohort study 5 5 5 (100) 71 CAPD 24/26 mg, BID Median 16 months
Sheng 2023 RCT 160 80 64 (40) 57.6 CAPD 50–100 mg, BID 6 months
Wang 2024 Retrospective cohort study 102 47 63 (61.7) 56.8 CAPD NA 12 months
Zhang 2022 Retrospective single-arm study 47 47 28 (59.5) 45.9 CAPD or APD 100 mg, BID 7 days
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Abbreviations – PD: peritoneal dialysis, SV: sacubitril-valsartan, NA: not available, CAPD: continuous ambulatory peritoneal dialysis, APD: automated peritoneal dialysis, BID: twice daily, QD: once daily.

Treatment with sacubitril/valsartan was associated with a statistically significant improvement in LVEF, with a pooled MD of 5.22% (95% CI, 3.86 to 6.58; p < 0.0001; I2 = 38.9%; Figure 2). A significant reduction in NT-proBNP levels was also observed (MD –5630.40 pg/mL; 95% CI, –9177.57 to –2083.23; p = 0.0019; I2 = 86%; Figure 3). Furthermore, SBP was significantly decreased following treatment (MD –14.59 mmHg; 95% CI, –20.59 to –8.59; p < 0.0001; I2 = 93.5%; Figure 4). In contrast, changes in LAD and LVDd did not reach statistical significance. The pooled MD for LAD was –3.31 mm (95% CI, –6.70 to 0.09; p = 0.0561; I2 = 91.4%; Figure S1 (275KB, pdf) ), and the pooled MD for LVDd was –4.46 mm (95% CI, –9.83 to 0.91; p = 0.1037; I2 = 94.7%; Figure S2 (275KB, pdf) ), indicating substantial heterogeneity and inconclusive effects on structural remodeling.

Figure 2. Changes in LVEF in PD patients before and after sacubitril/valsartan treatment.

Figure 2

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Abbreviations – CI, confidence interval; LVEF, left ventricular ejection fraction; MD, mean difference; PD, peritoneal dialysis; REML, restricted maximum likelihood; SD, standard deviation; SV, sacubitril/valsartan.

Figure 3. Changes in NT-proBNP levels in PD patients before and after sacubitril/valsartan treatment.

Figure 3

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Abbreviations – CI, confidence interval; MD, mean difference; NT-proBNP, N-terminal pro-B-type natriuretic peptide; PD, peritoneal dialysis; REML, restricted maximum likelihood; SD, standard deviation; SV, sacubitril/valsartan.

Figure 4. Changes in SBP in PD patients before and after sacubitril/valsartan treatment.

Figure 4

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Abbreviations – CI, confidence interval; MD, mean difference; PD, peritoneal dialysis; REML, restricted maximum likelihood; SBP, systolic blood pressure; SD, standard deviation; SV, sacubitril/valsartan.

Regarding safety outcomes, a modest incidence of hyperkalemia was observed following sacubitril/valsartan initiation, with 16 events among 134 patients (11.9%; Table 2). Hypotension occurred infrequently, with only 3 events reported among 206 patients (1.5%). Notably, no cases of angioedema were identified across six studies reporting on this outcome, encompassing a total of 211 patients receiving PD.

Table 2. Adverse events related to the use of sacubitril/valsartan.

Outcome Number of studies reporting Total of events Total number of patients Proportion (%)
Hypotension 6 3 206 3/206 (1.45%)
Hyperkalemia 4 16 134 16/134 (11.94%)
Angioedema 6 0 211 0/211 (0%)
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Leave-one-out sensitivity analyses were performed by sequentially excluding each study from the pooled estimates. The primary efficacy outcomes — MD from baseline in LVEF, NT-proBNP levels, and SBP — remained statistically significant across all iterations, supporting the robustness of these findings. In contrast, the pooled results for LVDd and LAD exhibited greater variability upon removal of individual studies, indicating limited stability and potential sensitivity to study-level characteristics. Each of these individual analyses can be found in the Supplementary Material. The sensitivity analysis also highlighted that certain studies substantially contributed to the high heterogeneity observed across several outcomes.

The individual evaluation of each study included in the meta-analysis is presented in the Supplementary Material. The only RCT was found to have a risk of bias classified as “some concerns.” The observational studies were classified as having a “serious” or “moderate” risk of bias with the ROBINS-I tool and as “low” or “moderate” risk with the JBI appraisal tool.

Discussion

In this systematic review and meta-analysis of nine studies, we evaluated the efficacy and safety of sacubitril/valsartan in a cohort of 343 patients with HF undergoing PD. The main findings were as follows: (1) sacubitril/valsartan was associated with a significant improvement in LVEF (MD 5.22%; p < 0.0001) and a substantial reduction in serum NT-proBNP levels (MD –5630.40 pg/mL; p = 0.0019); (2) a significant decrease in SBP was observed following treatment (MD –14.59 mmHg; p < 0.0001); and (3) no statistically significant changes were noted in LAD or LVDd. Regarding safety outcomes, hypotension and angioedema events were rare, while a modest incidence of hyperkalemia (11.94%) was reported among patients receiving sacubitril/valsartan.

The PARADIGM-HF trial represented a landmark in the development of ARNI therapy. This pivotal study demonstrated that sacubitril/valsartan significantly reduced the risk of cardiovascular mortality and hospitalization for HF while also improving symptoms and physical limitations in patients with HFrEF when compared with enalapril 17 . Subsequent trials further reinforced the superiority of sacubitril/valsartan over both angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEis) and angiotensin II receptor blockers (ARBs), particularly in lowering NT-proBNP levels and reducing left ventricular mass 18,36,37 . However, a critical limitation of these trials is the systematic exclusion of patients with ESKD, resulting in a persistent gap in the evidence base regarding the safety and efficacy of ARNI therapy in this high-risk population.

Recently, two meta-analyses involving patients with ESKD on dialysis were conducted to address this evidence gap. These studies demonstrated that sacubitril/valsartan was associated with improvements in left ventricular function and structure, as well as a reduction in all-cause mortality, without a significant increase in adverse events 38,39 . However, both analyses combined data from patients on HD and PD, with the majority of participants undergoing HD. This is a critical limitation, as the management of CVD in PD patients differs substantially from that in patients on HD due to variations in fluid removal strategies, dialysate composition, and residual kidney function. In PD, glucose-based solutions, continuous ultrafiltration, potassium homeostasis, and preservation of volume status are key components of cardiovascular management 3 . To overcome these limitations, our meta-analysis focused exclusively on patients undergoing PD, allowing for a more targeted evaluation of sacubitril/valsartan in this specific population and yielding more precise and clinically relevant conclusions regarding its efficacy and safety.

In patients undergoing dialysis, deleterious remodeling of LV structure and function is strongly associated with increased risks of cardiovascular morbidity and mortality 5 . One of the primary therapeutic goals of ARNI therapy is to counteract this adverse remodeling by reducing cardiac volumes and improving LV function 40 . A recent meta-analysis involving over 10,000 patients demonstrated that ARNIs improved echocardiographic indices—including LVEF, LV volumes, and measures of hypertrophy 41 . In line with these findings, our metaanalysis observed a significant improvement in LVEF from baseline in PD patients treated with sacubitril/valsartan. However, no statistically significant changes were detected in other structural echocardiographic parameters, such as LAD and LVDd. A potential explanation for this divergence lies in the heterogeneity of the study populations. Among the studies reporting LAD and LVDd, three out of four included patients with a broad range of LVEF phenotypes. This clinical heterogeneity, reflecting varying pathophysiological mechanisms and therapeutic responsiveness, may contribute to the attenuated or inconsistent effects of sacubitril/valsartan on structural cardiac parameters beyond LVEF 42 . Additionally, structural remodeling may be observed over a longer follow-up period than in the individual studies included in these analyses due to confounding factors, such as decreased volume overload and improved blood pressure control with PD 43 .

Among patients on PD, elevated levels of NT-proBNP have been associated with adverse cardiac remodeling, including left ventricular hypertrophy and coronary artery disease 40,44 . Sacubitril/valsartan, through its reverse remodeling properties, has been shown to lower circulating natriuretic peptide concentrations, contributing to improved clinical outcomes 40 . In our meta-analysis, we observed a significant reduction in NT-proBNP following treatment, reinforcing the drug’s mechanistic role in improving cardiac structure and function. These findings suggest its potential utility in tracking disease progression in PD patients. However, due to the influence of reduced kidney clearance on peptide accumulation, its reliability in the diagnostic and prognostic evaluation of HF in dialysis populations remains limited 5,39,44 . Accordingly, current guidelines do not recommend the routine use of NT-proBNP for HF evaluation in patients receiving dialysis.

Some adverse events associated with ARNI use in patients with kidney dysfunction may be linked to altered pharmacokinetics. After administration, sacubitril is converted to its active metabolite, sacubitrilat, which is primarily cleared by the kidneys, whereas valsartan is eliminated via the biliary route. As such, kidney impairment is expected to influence the pharmacokinetics of sacubitrilat but not that of valsartan 45,46 . A recent study evaluated sacubitrilat levels in PD patients and found reduced urinary excretion compared with healthy individuals. PD appeared to have only a limited capacity to remove sacubitrilat from the circulation, likely due to the drug’s high plasma protein binding. Despite these pharmacokinetic changes, overall exposure to sacubitrilat in PD patients remained within the therapeutic range observed in the general population, suggesting that a 100 mg twice-daily dosing regimen is likely safe and does not require adjustment. This safety profile was further supported by the absence of significant adverse events in the 40 patients included in the study 29 .

The main strength of this systematic review lies in its exclusive focus on PD patients, a population normally underrepresented in clinical trials evaluating the use of sacubitril/valsartan. In addition, the consistency of results across sensitivity analyses reinforces the robustness of our findings. Nonetheless, our study has several limitations. First, eight of the nine included studies were observational in nature, which may introduce inherent biases and limit causal inference. Second, there was a substantial variability in LVEF, baseline population characteristics, sacubitril/valsartan dosing regimens, and duration of follow-up across studies. These differences contributed to the moderate-to-high heterogeneity observed in many of the pooled outcomes. Although sensitivity analyses did not reveal significant influence from individual studies, the results should nonetheless be interpreted with caution. Third, critical clinical outcomes—such as cardiovascular mortality, hospitalization rates, and all-cause mortality—could not be evaluated due to limited reporting. Lastly, the majority of studies (8 out of 9) were conducted in Asian countries, which may restrict the generalizability of our findings to broader and more diverse patient populations. Despite these limitations, our study is the first meta-analysis evaluating the benefit of sacubitril/valsartan in PD patients. Considering that patients with kidney failure have a higher risk of developing HF, an optimized treatment for those correctly diagnosed is imperative to improve patient survival and quality of life.

Conclusion

In conclusion, this systematic review and metaanalysis suggests that sacubitril/valsartan may offer clinical benefits for patients on PD. The pooled evidence indicates improvements in LVEF, reductions in NT-proBNP levels, and enhanced blood pressure control, without a corresponding increase in adverse events. However, the predominance of observational data and the significant variation across studies pose important limitations and demand cautious interpretation. Despite these constraints, sacubitril/valsartan remains a promising therapeutic option in this high-risk population. Further high-quality RCTs are warranted to validate its efficacy and safety in patients undergoing PD.

Data Availability

The datasets generated and/or analyzed during the current study are available from the corresponding author upon reasonable request and are also available in the manuscript tables and figures.

Supplementary Material

The following online material is available for this article:

Supplementary material (275KB, pdf) – Search strategy.

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Eficácia e segurança do sacubitril/valsartana em pacientes em diálise peritoneal: uma revisão sistemática e meta-análise

Caio Lima da Silva 1, Pandora Eloa Oliveira Fonseca 2, Viviane Calice-Silva 3,4, Daniela Ponce 5, Paulo Novis Rocha 6,7, Maria Gabriela Guimarães 7,8

Resumo

Introdução:

Sacubitril/valsartana é um medicamento recomendado para o manejo da insuficiência cardíaca (IC), mas seu papel em pacientes em diálise peritoneal (DP) ainda permanece incerto. Avaliamos a eficácia e a segurança do sacubitril/valsartana nessa população, por meio desta revisão sistemática e meta-análise de braço único.

Métodos:

Realizamos uma busca sistemática no PubMed, EMBASE e Cochrane Central, até dezembro de 2024, por ensaios clínicos randomizados (ECRs) e estudos observacionais que avaliassem alterações na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE), nos níveis do fragmento N-terminal do peptídeo natriurético tipo B (NT-proBNP), na pressão arterial sistólica (PAS), no diâmetro do átrio esquerdo (DAE) e na dimensão diastólica final do ventrículo esquerdo (DDFVE) basais, com o uso de sacubitril/valsartana em pacientes submetidos à DP.

Resultados:

Incluímos 9 estudos (8 observacionais, 1 ECR), totalizando 343 pacientes. A FEVE melhorou significativamente (MD 5,22; 95% CI, 3,86 a 6,58; p < 0,0001; I2 = 38,9%). O tratamento foi associado a reduções no NT-proBNP (MD –5630,40; IC 95% CI, –9177,57 a –2083,23; p = 0,0019; I2 = 86%) e na PAS (MD –14,59; 95% CI, –20,59 a –8,59; p < 0,0001; I2 = 93,5%). Não houve mudanças significativas no DAE (p = 0,0561) ou na DDFVE (p = 0,1037). Hipotensão e angioedema foram raros, enquanto a hipercalemia ocorreu em 11,94% dos casos.

Conclusão:

O sacubitril/valsartana associou-se a melhorias na função cardíaca e na pressão arterial em pacientes em DP com IC, apresentando perfil de segurança aceitável, apesar do aumento modesto da hipercalemia. Os achados sugerem benefícios nesta população frequentemente excluída de ensaios clínicos, embora a confirmação em ECRs com poder adequado seja necessária.

Palavras-chave: Diálise Peritoneal, Sacubitril-Valsartana, Falência Renal Crônica, Insuficiência Cardíaca, Síndrome Cardiorrenal

Introdução

A doença renal crônica (DRC) representa um crescente problema de saúde global e, atualmente, é responsável por mais de um milhão de mortes anualmente 1 . Entre os pacientes com doença renal terminal (DRT) que necessitam de diálise, as taxas de mortalidade permanecem desproporcionalmente elevadas em comparação com a população geral, sendo as doenças cardiovasculares (DCV) a principal causa de óbito 2,3 . A insuficiência cardíaca (IC) é a DCV mais prevalente nesta população, e sua incidência aumenta paralelamente ao declínio progressivo da função renal. Nos Estados Unidos, aproximadamente 25% dos pacientes em diálise são afetados pela IC 4,5,6 . Pacientes com DRC avançada e IC concomitante representam um subgrupo de alto risco, com opções terapêuticas limitadas, especialmente aqueles inelegíveis para novos agentes farmacológicos devido a preocupações de segurança ou à falta de evidências 7 .

A diálise peritoneal (DP) serve como uma modalidade fisiologicamente favorável para o manejo da síndrome cardiorrenal (SCR), uma condição definida pela disfunção bidirecional do coração e dos rins 8 . A DP oferece diversas vantagens teóricas neste cenário: permite uma ultrafiltração suave e contínua, preserva a função renal residual de forma mais eficaz do que a hemodiálise (HD) intermitente, facilita o controle diário de eletrólitos e do estado volêmico, reduz a pressão intra-abdominal (um fator contribuinte para a congestão renal na IC direita) e pode ser realizada em domicílio 9 . Essas características podem, por sua vez, aumentar a tolerabilidade e a eficácia potencial das terapias para IC ao criar um meio hemodinâmico e metabólico mais favorável 10,11,12,13,14,15 .

O sacubitril/valsartana, o primeiro inibidor da neprilisina e do receptor de angiotensina (INRA), emergiu nos últimos anos como um pilar fundamental no tratamento da insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFER) 16 . Ensaios clínicos randomizados (ECRs) de larga escala demonstraram que o sacubitril/valsartana reduz significativamente a mortalidade cardiovascular e as hospitalizações relacionadas à IC em comparação com os inibidores convencionais do sistema renina-angiotensina 17,18 . Seu uso foi incorporado como uma recomendação de classe I nas principais diretrizes internacionais de cardiologia 19,20 . Apesar disso, o uso de sacubitril/valsartana em pacientes em DP ainda permanece pouco estudado 4,7 .

Para fornecer uma visão abrangente da literatura existente, conduzimos uma revisão sistemática e uma meta-análise de braço único, avaliando a eficácia e a segurança do sacubitril/valsartana em pacientes submetidos à DP. Nossa análise concentrou-se em alterações nos parâmetros ecocardiográficos, nos níveis de peptídeo natriurético tipo B N-terminal (NT-proBNP), na pressão arterial e na incidência de eventos adversos.

Métodos

Critérios de Elegibilidade

Estudos elegíveis para inclusão nesta revisão sistemática e meta-análise preencheram os seguintes critérios de inclusão: (1) ECRs ou estudos observacionais; (2) avaliação da eficácia e segurança do sacubitril/valsartana; (3) inclusão de pacientes em DP; e (4) análise de um dos desfechos de interesse predefinidos. Estudos foram excluídos com base nos seguintes critérios: (1) combinação de dados de pacientes em HD e DP; e (2) estudos que não reportaram nenhum desfecho relevante. Em casos de mais de um estudo relatar dados de populações de pacientes sobrepostas, apenas o estudo com o maior tamanho amostral foi retido para análise.

Estratégia de Busca e Extração de Dados

Realizamos uma busca sistemática nas bases de dados PubMed, EMBASE e no Cochrane Central Register of Controlled Trials, desde sua criação até dezembro de 2024, sem restrições de idioma. A estratégia de busca incorporou os seguintes termos: “peritoneal dialysis”, “valsartan”, “sacubitril”, “Entresto”, “ARNI”, “neprilysin inhibitor” e “LCZ696”. As estratégias de busca completas para cada base de dados estão detalhadas no Apêndice Suplementar. Além disso, as listas de referências de todos os artigos incluídos foram revisadas manualmente para identificar estudos potencialmente elegíveis não capturados pelas buscas nas bases de dados.

A extração de dados foi realizada de forma independente por dois revisores (C.L. e P.E.), utilizando critérios de elegibilidade preestabelecidos e protocolos de avaliação da qualidade. As discrepâncias foram resolvidas por consenso, com o envolvimento de um terceiro autor (M.G.). Esta revisão sistemática foi registrada prospectivamente no International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO), sob o número de registro CRD42025643186, de acordo com as práticas de relato recomendadas.

Desfechos

Os desfechos primários de eficácia foram as alterações absolutas em relação ao valor basal: (1) na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) e (2) nos níveis de NT-proBNP. Os desfechos secundários de eficácia incluíram alterações: (1) na pressão arterial sistólica (PAS), (2) no diâmetro do átrio esquerdo (DAE) e (3) na dimensão diastólica final do ventrículo esquerdo (DDVE). Além disso, os desfechos de segurança predefinidos foram a incidência de (1) hipercalemia, (2) hipotensão e (3) angioedema durante o acompanhamento.

Avaliação de Qlualidade

O risco de viés foi avaliado por meio de ferramentas apropriadas, de acordo com o delineamento do estudo. Para os ECRs, aplicamos a ferramenta Risk of Bias 2.0 (RoB 2) da Cochrane Collaboration; para estudos observacionais com grupo controle, utilizamos a Risk of Bias in Non-randomized Studies of Interventions (ROBINS-I); e, para estudos de braço único, foi empregado o Joanna Briggs Institute (JBI) Critical Appraisal Checklist for Case Series 21,22,23 . A ferramenta RoB 2 avalia cinco domínios, classificando os estudos como apresentando “baixo risco”, “algumas preocupações” ou “alto risco” de viés. Já a ferramenta ROBINS-I avalia sete domínios, atribuindo classificações de risco de viés “baixo”, “moderado”, “sério” ou “crítico”, ou indicando “ausência de informação”. A ferramenta JBI compreende 10 itens com respostas binárias (“sim” ou “não”), nas quais pontuações cumulativas mais altas refletem um menor risco global de viés. Dois autores (C.L. e P.E.) realizaram as avaliações de forma independente, e quaisquer divergências foram resolvidas por meio de discussão com um terceiro autor.

Dada a pequena quantidade de estudos incluídos, uma avaliação formal do viés de publicação não foi viável. Gráficos de funil (funnel plots) não são confiáveis para detectar assimetria em meta-análises com menos de 10 estudos, e o teste de Egger possui, de forma semelhante, baixo poder estatístico em tais cenários 24 .

Análise Estatística

Esta revisão sistemática e meta-análise foi realizada de acordo com as orientações metodológicas descritas no Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions e aderiu às diretrizes do Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) 25,26 .

Para desfechos contínuos, calculamos a mean difference (MD) em relação ao valor basal, com os respectivos intervalos de confiança (CI) de 95%. A significância estatística foi definida como um valor de p bicaudal < 0,05. As análises agrupadas para variáveis contínuas foram realizadas utilizando um modelo de efeitos aleatórios, com o estimador de restricted maximum likelihood (REML). Os desfechos de segurança foram resumidos descritivamente em uma tabela, relatando o número de eventos adversos, o número total de pacientes expostos, o número de estudos que relataram cada evento e a proporção correspondente. A heterogeneidade entre os estudos foi avaliada pelo teste Q de Cochran e quantificada pelo valor de I2; um valor de I2 superior a 50% foi considerado indicativo de heterogeneidade substancial. Foram realizadas análises de sensibilidade utilizando a abordagem leave-one-out para determinar a influência de estudos individuais nas estimativas globais agrupadas. Todas as análises estatísticas foram conduzidas no software R (versão 4.4.2; R Foundation for Statistical Computing, Viena, Áustria).

Resultados

Como detalhado na Figura 1, um total de 193 estudos foi identificado mediante buscas sistemáticas em três bases de dados. Após a remoção de duplicatas e a triagem de relevância, 21 artigos em texto completo foram avaliados quanto à elegibilidade. Destes, nove estudos atenderam aos critérios de inclusão e foram incluídos na análise final, compreendendo um total de 343 pacientes com IC submetidos à DP enquanto recebiam terapia com sacubitril/valsartana 27,28,29,30,31,32,33,34,35 .

Figura 1. Fluxograma PRISMA de triagem e seleção dos estudos.

Figura 1

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As características dos pacientes estão detalhadas na Tabela 1. Os estudos incluídos empregaram a diálise peritoneal ambulatorial contínua (DPAC) ou a diálise peritoneal automatizada (DPA) como modalidade de diálise. O sacubitril/valsartana foi prescrito em doses variadas entre os estudos, refletindo a prática clínica do mundo real. Os períodos de acompanhamento variaram de três a doze meses, e a média de idade dos participantes variou de 45,3 a 71 anos.

Tabela 1. CaracterÍsticas dos pacientes dos estudos.

Estudo Delineamento do estudo Total de pacientes em DP Grupo SV Homens, n (%) Média de idade (anos) Modali-dade de DP Dose de SV Tempo de seguimento
Ding 2023 Coorte restro-spectiva 64 32 NA NA DPAC ou DPA 50–100 mg, BID Mediana de 349 dias
Fu 2021 Estudo retrospectivo de braço único 21 21 14 (66,6) 51 DPAC 50–100 mg, BID 3 a 12 meses
He 2023 Estudo transversal 40 40 18 (45) 45,3 DPAC ou DPA 3 grupos: 50 mg, BID; 100 mg, QD; ou 100 mg – conforme a PA 4 meses
Ma 2023 Coorte retro-spectiva 99 61 44 (72,1) 52 DPAC ou DPA 50–100 mg, BID 6 a 12 meses
Niu 2022 Estudo caso-controle 16 10 NA NA NA De 24/26 mg, BID, até 97/103 mg, BID 12 meses
Pimenta 2023 Estudo de coorte transversal 5 5 5 (100) 71 DPAC 24/26 mg, BID Mediana de 16 meses
Sheng 2023 ECR 160 80 64 (40) 57,6 DPAC 50–100 mg, BID 6 meses
Wang 2024 Coorte retro-spectiva 102 47 63 (61,7) 56,8 DPAC NA 12 meses
Zhang 2022 Estudo retrospectivo de braço único 47 47 28 (59,5) 45,9 DPAC ou DPA 100 mg, BID 7 dias
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Abreviaturas – DP: diálise peritoneal; SV: sacubitril-valsartana; NA: não disponível; DPAC: diálise peritoneal ambulatorial contínua; DPA: diálise peritoneal automatizada; BID: duas vezes ao dia; QD: uma vez ao dia.

O tratamento com sacubitril/valsartana foi associado a uma melhora estatisticamente significativa na FEVE, com uma MD agrupada de 5,22% (95% CI, 3,86 a 6,58; p < 0,0001; I2 = 38,9%; Figura 2). Uma redução significativa nos níveis de NT-proBNP também foi observada (MD –5630,40 pg/mL; 95% CI, –9177,57 a –2083,23; p = 0,0019; I2 = 86%; Figura 3). Além disso, a PAS diminuiu significativamente após o tratamento (MD –14,59 mmHg; 95% CI, –20,59 a –8,59; p < 0,0001; I2 = 93,5%; Figura 4). Em contraste, as alterações no DAE e na DDVE não atingiram significância estatística. A MD agrupada para o DAE foi de –3,31 mm (95% CI, –6,70 a 0,09; p = 0,0561; I2 = 91,4%; Figura S1 (281.7KB, pdf) ) e para a DDVE foi de –4,46 mm (95% CI, –9,83 a 0,91; p = 0,1037; I2 = 94,7%; Figura S2 (281.7KB, pdf) ), indicando heterogeneidade substancial e efeitos inconclusivos no remodelamento estrutural.

Figura 2. Alterações na FEVE em pacientes em DP antes e após o tratamento com sacubitril/valsartana.

Figura 2

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Abreviações – CI, intervalo de confiança; LVEF, fração de ejeção do ventrículo esquerdo; MD, mean difference; DP, diálise peritoneal; REML, restricted maximum likelihood; DP, desvio padrão; SV, sacubitril/valsartana.

Figura 3. Alterações nos níveis de NT-proBNP em pacientes em DP antes e após o tratamento com sacubitril/valsartana.

Figura 3

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Abreviações – CI, intervalo de confiança; MD, mean difference; NT-proBNP, peptídeo natriurético tipo B N-terminal; DP, diálise peritoneal; REML, restricted maximum likelihood; DP, desvio padrão; SV, sacubitril/valsartana.

Figura 4. Alterações na PAS em pacientes em DP antes e após o tratamento com sacubitril/valsartana.

Figura 4

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Abreviações – CI, intervalo de confiança; MD, mean difference; DP, diálise peritoneal; REML, restricted maximum likelihood; PAS, pressão arterial sistólica; DP, desvio padrão; SV, sacubitril/valsartana.

Em relação aos desfechos de segurança, uma incidência modesta de hipercalemia foi observada após o início do sacubitril/valsartana, com 16 eventos entre 134 pacientes (11,9%; Tabela 2). A hipotensão ocorreu com pouca frequência, com apenas 3 eventos relatados entre 206 pacientes (1,5%). Notavelmente, nenhum caso de angioedema foi identificado nos seis estudos que relataram esse desfecho, abrangendo um total de 211 pacientes em DP.

Tabela 2. Efeitos adversos relacionados ao uso de sacubitril/valsartana.

Desfechos Números de estudos reportando Total de eventos Total de pacientes Proporção (%)
Hipotensão 6 3 206 3/206 (1,45%)
Hipercalemia 4 16 134 16/134 (11,94%)
Angioedema 6 0 211 0/211 (0%)
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As análises de sensibilidade leave-one-out foram realizadas, excluindo-se sequencialmente cada estudo das estimativas agrupadas. Os desfechos primários de eficácia — MD em relação ao valor basal na FEVE, níveis de NT-proBNP e PAS — permaneceram estatisticamente significativos em todas as iterações, sustentando a robustez desses achados. Em contraste, os resultados agrupados para DDVE e DAE exibiram maior variabilidade após a remoção de estudos individuais, indicando estabilidade limitada e potencial sensibilidade às características de cada estudo. Cada uma dessas análises individuais pode ser encontrada no Material Suplementar. A análise de sensibilidade também destacou que certos estudos contribuíram substancialmente para a alta heterogeneidade observada em diversos desfechos.

A avaliação individual de cada estudo incluído na meta-análise é apresentada no Material Suplementar. O único ECR apresentou risco de viés classificado como “algumas preocupações”. Os estudos observacionais foram classificados como risco de viés “sério” ou “moderado”, com a ferramenta ROBINS-I, e como risco “baixo” ou “moderado”, com a ferramenta de avaliação JBI.

Discussão

Nesta revisão sistemática e meta-análise de nove estudos, avaliamos a eficácia e a segurança do sacubitril/valsartana em uma coorte de 343 pacientes com IC submetidos à DP. Os principais achados foram os seguintes: (1) o sacubitril/valsartana foi associado a uma melhora significativa na FEVE (MD 5,22%; p < 0,0001) e a uma redução substancial nos níveis séricos de NT-proBNP (MD –5630,40 pg/mL; p = 0,0019); (2) observou-se uma diminuição significativa na PAS após o tratamento (MD –14,59 mmHg; p < 0,0001); e (3) não foram observadas alterações estatisticamente significativas no DAE ou na DDVE. Em relação aos desfechos de segurança, os eventos de hipotensão e angioedema foram raros, enquanto uma incidência modesta de hipercalemia (11,94%) foi relatada entre os pacientes que receberam sacubitril/valsartana.

O ensaio PARADIGM-HF representou um marco no desenvolvimento da terapia com INRA. Este estudo inicial demonstrou que o sacubitril/valsartana reduziu significativamente o risco de mortalidade cardiovascular e de hospitalização por IC, ao mesmo tempo em que melhorou os sintomas e as limitações físicas em pacientes com ICFER, quando comparado ao enalapril 17 . Ensaios subsequentes reforçaram ainda mais a superioridade do sacubitril/valsartana sobre os inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) e os bloqueadores dos receptores de angiotensina II (BRA), particularmente na redução dos níveis de NT-proBNP e da massa ventricular esquerda 18,36,37 . Contudo, uma limitação crítica desses ensaios é a exclusão sistemática de pacientes com DRT, resultando em uma lacuna persistente na base de evidências quanto à segurança e à eficácia da terapia com INRA nesta população de alto risco.

Recentemente, duas meta-análises envolvendo pacientes com DRT em diálise foram conduzidas para preencher essa lacuna de evidências. Esses estudos demonstraram que o sacubitril/valsartana foi associado a melhoras na função e na estrutura ventricular esquerda, bem como a uma redução na mortalidade por todas as causas, sem um aumento significativo de eventos adversos 38,39 . No entanto, ambas as análises combinaram dados de pacientes em HD e DP, sendo que a maioria dos participantes realizava HD. Esta é uma limitação crítica, uma vez que o manejo da DCV em pacientes em DP difere substancialmente do manejo daqueles que se encontram em HD, devido a variações nas estratégias de remoção de fluidos, na composição do dialisato e na função renal residual. Na DP, as soluções à base de glicose, a ultrafiltração contínua, a homeostase do potássio e a preservação do estado volêmico são componentes fundamentais no manejo cardiovascular 3 . Para superar essas limitações, nossa meta-análise focou exclusivamente em pacientes submetidos à DP, permitindo uma avaliação mais direcionada do sacubitril/valsartana nesta população específica e gerando conclusões mais precisas e clinicamente relevantes quanto à sua eficácia e segurança.

Em pacientes submetidos à diálise, o remodelamento deletério da estrutura e função do ventrículo esquerdo (VE) está fortemente associado ao aumento dos riscos de morbidade e mortalidade cardiovascular 5 . Um dos principais objetivos terapêuticos da terapia com INRA é desacelerar esse remodelamento adverso, reduzindo os volumes cardíacos e melhorando a função do VE 40 . Uma meta-análise recente envolvendo mais de 10.000 pacientes demonstrou que os INRAs melhoraram os índices ecocardiográficos — incluindo a FEVE, os volumes do VE e medidas de hipertrofia 41 . Em consonância com esses achados, nossa meta-análise observou uma melhora significativa na FEVE em relação ao valor basal em pacientes em DP tratados com sacubitril/valsartana. No entanto, não foram detectadas alterações estatisticamente significativas em outros parâmetros ecocardiográficos estruturais, como o DAE e a DDVE. Uma explicação potencial para essa divergência reside na heterogeneidade das populações dos estudos. Entre os estudos que relataram o DAE e a DDVE, três em cada quatro incluíram pacientes com uma ampla gama de fenótipos de FEVE. Essa heterogeneidade clínica, que reflete variados mecanismos fisiopatológicos e de responsividade terapêutica, pode contribuir para os efeitos atenuados ou inconsistentes do sacubitril/valsartana nos parâmetros cardíacos estruturais além da FEVE 42 . Adicionalmente, o remodelamento estrutural pode vir a ser observado em um período de acompanhamento mais longo do que o dos estudos individuais incluídos nestas análises, em virtude de fatores de confusão, como a redução da sobrecarga volêmica e o melhor controle da pressão arterial com a DP 43 .

Entre pacientes em DP, níveis elevados de NT-proBNP têm sido associados ao remodelamento cardíaco adverso, incluindo hipertrofia ventricular esquerda e doença arterial coronariana 40,44 . O sacubitril/valsartana, por meio de suas propriedades de remodelamento reverso, demonstrou reduzir as concentrações circulantes de peptídeos natriuréticos, contribuindo para a melhora dos desfechos clínicos 40 . Em nossa meta-análise, observamos uma redução significativa no NT-proBNP após o tratamento, reforçando o papel do fármaco na melhora da estrutura e da função cardíaca. Esses achados sugerem uma utilidade potencial no monitoramento da progressão da doença em pacientes em DP. No entanto, devido à influência da reduzida depuração renal no acúmulo do peptídeo, sua confiabilidade na avaliação diagnóstica e prognóstica da IC em populações em diálise permanece limitada 5,39,44 . Consequentemente, as diretrizes atuais não recomendam o uso rotineiro do NT-proBNP para a avaliação da IC em pacientes recebendo diálise.

Alguns eventos adversos associados ao uso de INRA em pacientes com disfunção renal podem estar ligados a alterações farmacocinéticas. Após a administração, o sacubitril é convertido em seu metabólito ativo, o sacubitrilato, sendo eliminado primordialmente pelos rins, enquanto a valsartana é eliminada por via biliar. Dessa forma, espera-se que o comprometimento renal influencie a farmacocinética do sacubitrilato, mas não a da valsartana 45,46 . Um estudo recente avaliou os níveis de sacubitrilato em pacientes em DP e encontrou uma excreção urinária reduzida em comparação a indivíduos saudáveis. A DP pareceu ter apenas uma capacidade limitada para remover o sacubitrilato da circulação, provavelmente devido à alta ligação do fármaco às proteínas plasmáticas. Apesar dessas alterações farmacocinéticas, a exposição global ao sacubitrilato em pacientes em DP permaneceu dentro da faixa terapêutica observada na população geral, sugerindo que um esquema posológico de 100 mg duas vezes ao dia é provavelmente seguro e não requer ajuste. Esse perfil de segurança foi adicionalmente corroborado pela ausência de eventos adversos significativos nos 40 pacientes incluídos no estudo 29 .

A principal força desta revisão sistemática reside em seu foco exclusivo em pacientes em DP, uma população normalmente sub-representada em ensaios clínicos que avaliam o uso de sacubitril/valsartana. Além disso, a consistência dos resultados em todas as análises de sensibilidade reforça a robustez dos nossos achados. No entanto, nosso estudo apresenta diversas limitações. Primeiro, oito dos nove estudos incluídos eram de natureza observacional, o que pode introduzir vieses inerentes e limitar a inferência causal. Segundo, houve uma variabilidade substancial na FEVE, nas características basais da população, nos esquemas posológicos de sacubitril/valsartana e na duração do acompanhamento entre os estudos. Essas diferenças contribuíram para a heterogeneidade de moderada a alta observada em muitos dos desfechos agrupados. Embora as análises de sensibilidade não tenham revelado influência significativa de estudos individuais, os resultados devem, no entanto, ser interpretados com cautela. Terceiro, desfechos clínicos críticos — como mortalidade cardiovascular, taxas de hospitalização e mortalidade por todas as causas — não puderam ser avaliados devido ao relato limitado. Por fim, a maioria dos estudos (8 de 9) foi conduzida em países asiáticos, o que pode restringir a generalizabilidade de nossos achados para populações de pacientes mais amplas e diversificadas. Apesar dessas limitações, nosso estudo é a primeira meta-análise a avaliar o benefício do sacubitril/valsartana em pacientes em DP. Considerando que pacientes com insuficiência renal têm um risco maior de desenvolver IC, um tratamento otimizado para aqueles corretamente diagnosticados é imprescindível para melhorar a sobrevida e a qualidade de vida dos pacientes.

Conclusão

Em conclusão, esta revisão sistemática e meta-análise sugere que o sacubitril/valsartana pode, possivelmente, oferecer benefícios clínicos para pacientes em DP. A evidência agrupada indica melhorias na FEVE, reduções nos níveis de NT-proBNP e um controle aprimorado da pressão arterial, sem um aumento considerável de eventos adversos. No entanto, a predominância de dados observacionais e a variação significativa entre os estudos impõem limitações importantes e exigem uma interpretação atenta. Apesar dessas restrições, o sacubitril/valsartana mostra-se uma opção terapêutica promissora nesta população de alto risco. Novos ECRs de alta qualidade são necessários para validar sua eficácia e segurança em pacientes submetidos à DP.

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