咽旁颅底骨外尤文肉瘤致分泌性中耳炎1例及文献复习

Abstract

Objective: Extraskeletal Ewing's sarcoma(EES) in the head and neck is extremely rare, with non-specific clinical manifestations, high malignancy, easy recurrence and metastasis, and poor prognosis. This paper reports a case of EES of the parapharyngeal skull base presenting with secretory otitis media as the initial symptom.The treatment consisted of surgery, chemotherapy and radiotherapy. No further metastasis or recurrence was observed during the two years and six months follow-up. Now we reviewed the relevant literatures and summarized the experience of diagnosis and treatment in EES.

尤文肉瘤(Ewing's sarcoma，ES)是一种罕见的高度恶性的蓝色小圆细胞肿瘤，主要发生于骨组织，命名为骨骼尤文肉瘤(skeletal Ewing's sarcoma，SES)，少部分发生于软组织，命名为骨外尤文肉瘤(extraskeletal Ewing's sarcoma，EES)^[1]。EES很少发生在头颈部，占所有ES的4%~9%，来源咽旁间隙的EES更为罕见^[2]。目前，关于咽旁颅底EES的研究较少，主要以个案报道为主，或将其纳入ES的整体研究中。本文报道1例以分泌性中耳炎为首发症状的咽旁颅底EES患者，并结合相关文献进行复习。

1. 病例报道

患者，女，28岁，因“右耳闷伴听力下降6月余”于2021年10月15日入院，患者6个多月前因上呼吸道感染后出现右耳闷堵感，伴听力下降，辗转多家医院发现右耳鼓室积液，右侧咽隐窝饱满，行分泌性中耳炎相关保守治疗效果差。最后一次外院行鼻内镜检查提示右侧鼻腔红色新生物隆起，咽鼓管被新生物遮挡，于外院门诊取咽鼓管的新生物活检未获阳性结果。EB病毒检测阴性。入院体检：右侧鼓膜完整，鼓室内见黄色积液。右鼻底、下鼻道中后份见新生物隆起，表面光滑，推挤鼻咽部右侧膨隆，右侧硬腭隆起，表面血管丰富。2021年7月29日颌面部增强CT示：鼻咽右侧壁增厚，右侧咽旁间隙可见软组织影，邻近蝶骨翼突骨质破坏；右侧中耳炎(图 1)。2021年8月19日颌面部增强MRI示：右侧咽旁间隙可见不规则肿块，呈等T1、稍长T2信号影，边界清楚；轴位最大层面大小约3.4 cm ×1.3 cm，增强后呈均匀轻度强化；肿块紧贴鼻咽右侧壁及右顶壁，向下延伸至软腭下缘水平，向内前与软腭分界不清，达硬腭外侧份及硬腭黏膜下，邻近口咽腔呈偏心性狭窄；右侧咽隐窝变窄，咽鼓管闭塞；右侧中耳乳突内见长T2信号。双侧腭扁桃体增大。双侧颈动脉间隙淋巴结稍增大(图 1)。X线胸片未见明显异常。既往史无特殊。完善术前检查后行颅底咽旁间隙肿瘤切除术+右耳鼓室探查鼓膜置管术。经口置入开口器暴露咽部，沿右侧硬腭新生物边缘0.5 cm处切开黏膜，切除颅底肿瘤送冷冻及石蜡病检，松解并切除受侵的右侧腭大神经、右侧翼突并送检，分离暴露右侧翼内肌与咽缩肌的间隙，完整切除咽旁间隙肿瘤。术中示右侧鼻咽颅底及右侧扁桃体外侧、下颌骨翼内肌与咽缩肌间隙见新生物，质脆，向上延伸致右侧硬腭膨隆，累及腭大神经、蝶骨翼突，边界不清，包膜不完整，右侧外耳道通畅，鼓膜完整，鼓室内见大量棕黄色清亮分泌物。术中冷冻病检示：右侧咽旁颅底肿物系肿瘤，倾向淋巴造血肿瘤或肌上皮肿瘤，需待石蜡切片及免疫组织化学辅助诊断。于上腭缺损区放置1张生物膜，填塞2根碘仿纱条并反包扎，行筋膜组织瓣成形术。术后禁食禁饮1 d，予静脉营养，术后第2天开始流质饮食。术后病理检查示咽旁颅底肿瘤，腭大神经、蝶骨翼突均查见恶性肿瘤。免疫组织化学检查示：CD99(+)，INI-1(+，未缺失)，Syn(弱+)，P63、PCK、EMA、CgA、S-100、SMA、Desmin、LCA、TLE-1均(-)，Ki-67阳性率活跃区10%~15%(图 2)。FISH基因检测出EWSR1-FLI1基因融合，结合形态学、免疫组织化学及基因检测结果支持ES。术后1个多月(2021年12月)患者开始化疗，VDC方案(长春新碱2 mg+阿霉素120 mg+环磷酰胺1 900 mg)和IE方案(异环磷酰胺3 000 mg+依托泊苷160 mg)交替。后期改为VC方案化疗(长春新碱2 mg+环磷酰胺1 900 mg)。2022年7月开始行局部鼻咽颅底放疗，共放疗30次，每次200 cCy。患者术后定期复查，术后1个月(2021年11月)全身PET-CT提示鼻中隔后份糖代谢增高灶，骨骼及软组织未见糖代谢异常增高。术后5个月(2022年3月)复查胸腹增强CT、鼻咽部增强MRI均未见明显强化影。术后9个月(2022年7月)复查胸腹及鼻颅底增强CT均未见明显强化影。2024年复查胸腹增强CT及颈部增强MRI均未见明显强化影(图 3)。现随访2年6个月未见局部复发和远处转移。

图 1.

颌面部增强MRI及CT检查

A，B：不同层面的增强MRI轴状位；C：增强MRI冠状位，示硬腭牙槽嵴内侧及咽旁间隙新生物，呈轻度强化；D：增强CT示鼻咽右侧壁增厚，右侧咽旁间隙软组织影，邻近蝶骨翼突骨质破坏。

图 2.

术后病理检查

A：肿瘤细胞(苏木精-伊红染色×200)；B：腭大神经累及肿瘤细胞(苏木精-伊红染色×400)；C：免疫组织化学CD99(×400)；D：免疫组织化学INI-1(×400)。

图 3.

患者术后2年6个月增强MRI检查未见明显强化影

2. 讨论

头颈部EES罕见，来源咽旁间隙的EES极为罕见，目前只有5例病例报告。Ng等^[3]首次报道1例53岁咽旁间隙的EES男性患者，侵犯颅底和颅内，在诊断后6个月死亡。Chaudhary等^[4]报道1例6岁咽旁间隙的EES男性儿童，侵犯颅底和眶内，治疗后10个月无复发。Ramos-Rivera等^[5]报道1例23岁咽旁间隙的EES女性患者，使用化疗联合自体干细胞移植，治疗后14个月死亡，术后尸检无复发。Khosla等^[2]报道1例8岁咽旁间隙的EES儿童，联合化疗和放疗，因颅内转移1年后死亡。林小龙等^[6]报道1例30岁咽旁间隙的EES女性患者，联合手术和化疗，术后8个月PET-CT提示局部肿瘤复发可能性大，术后9个月失访。本例为女性咽旁颅底EES患者，首发症状为分泌性中耳炎，经联合手术、化疗和放疗，目前未见局部复发和远处转移(随访2年6个月)，仍在继续随访中。其生存期较文献报道病例有所延长。

2.1. 临床特点

EES早期症状不明显，临床表现缺乏特异性，主要取决于肿瘤的原发部位，可伴有局部疼痛、发热、乏力及体重下降等表现。由于起病隐匿，而肿瘤生长迅速，常导致诊断延误。超过10%的患者可能出现多发转移，最常见的部位依次为肺、骨及骨髓，此外，淋巴结也可发生转移^[7]。EES影像学表现多无特异性，CT检查一般呈低密度软组织团块影，MRI检查示T1为低信号或等信号肿块，T2呈异质性的中高信号，若伴发出血、坏死及囊变，则肿块在T2呈高信号，增强后可见不均匀强化，还常见血管流空影^[8]。PET-CT在排查全身转移灶及转移灶代谢活性等方面有重要意义。

EES的诊断必须依赖病理学，但由于缺乏典型的组织学特征，常需结合免疫组织化学甚至基因检测。免疫组织化学缺乏特异性标志物，由于肿瘤细胞内含有糖原，PAS染色呈阳性。CD99虽常为阳性，但其敏感性高而特异性低，其他一些小圆细胞肿瘤亦可表达。因此，需要结合其他几种标记物共同检测以减少误诊，如神经系统(NSE、Synaptophysin)、肌肉组织(Myo、MyoD1、Desmin)、淋巴系统(LCA、TdT、CD30)等。此外，95%的患者存在t(11；22)(q24；q12)，其余为t(21；22)(q22；q12)染色体异位，形成特异性的EWS-FLI1或EWS-ERG融合基因^[8]。目前通过RT-PCR和组织印片原位杂交荧光染色(FISH)检测出EWS-FLI1基因或EWS-ERG基因，前者为ES家族肿瘤(Ewing's sarcoma family of tumors，ESFT)所特有，并将其作为诊断EES的特异性指标。

2.2. EES的治疗

目前对EES的治疗原则推荐采用SES治疗方案，尚不清楚是否因组织来源而异，对二者的预后情况各研究报道不一致^[9]。尽管SES治疗方案已被证明在EES治疗中能获益，但没有临床证据表明ES方案是EES治疗的最佳方法。无论原发肿瘤来源于骨骼还是骨外组织，ES的治疗方案建议需根据肿瘤部位、大小及分期采取个性化的综合治疗。目前尚缺乏大型随机对照试验明确比较不同治疗方案的疗效。对局限性EES主张局部广泛手术切除，对于手术切缘呈阳性或仅进行边缘性切除的患者，化疗的同时应联合放疗^[10]。局部无瘤切缘是全身肿瘤控制的重要条件，若肿瘤位于鼻窦、颅底等深部EES或广泛浸润的EES，无法保证局部完整切除肿瘤者，术后补充治疗则更为重要。

美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)推荐化疗持续28~49周。常用药物包括长春新碱、多柔比星、环磷酰胺，以及异环磷酰胺和依托泊苷等。全身化疗对提高患者生存率和降低复发有良好作用。目前EES的化疗方案多与SES化疗方案一致^[10]，NCCN建议VDC/IE(长春新碱+阿霉素+环磷酰胺/异环磷酰胺+依托泊苷)作为局部性病变的首选化疗方案，对诊断时有明确肿瘤转移的患者采用VDC(长春新碱+阿霉素+环磷酰胺)方案，可适当延长化疗时间。在转移、复发和难治性ES的化疗中，目前仍缺乏明确疗效的化疗方案^[11]。

由于颅底咽旁间隙的EES病例数太少，化疗和(或)放疗时机、手术切除范围等目前尚无标准。本例肿瘤位于下颌骨翼内肌与咽缩肌间隙内，向上延伸致右侧硬腭膨隆，累及腭大神经、蝶骨翼突，边界不清，包膜不完整；手术不易完整切除肿瘤，因此采用的是局部手术结合VDC/IE化疗方案，同时辅以放疗。术前取检无法确诊，因此首先采用局部手术方案，可以明确肿瘤性质，同时尽可能获得充分的安全边界，减少术后放化疗的剂量，获得最佳治疗效果。

此外，分子靶向治疗也成为EES治疗的一个新方向，如胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)抗体对部分EES有一定疗效^[12]。由于EES多伴基因重排形成EWS-FLI1融合基因，基因治疗也成为新的研究热点，目前还未有临床研究论证。还有哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、CD99和其他抗血管生成的抗肿瘤靶点如血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子等方面具有前景的治疗研究。高剂量化疗联合干细胞移植(HDT/SCT)已被评估为改善疗效的一种治疗选择^[13]。对于复发性或难治性ES，4项回顾性研究报告了HDT/ASCT的疗效改善，在高剂量化疗前表现出治疗反应的患者和14岁以下的患者中有最好的证据。但对于转移性肿瘤其治疗意义仍存在争议。

2.3. EES的预后

EES具有高度侵袭性，易复发、易转移。EES的5年生存率相较SES较好，与年龄、种族和原发部位均无关^[14]。影响EES预后的危险因素有年龄较大、盆骨受累、肿瘤大小、肿瘤生长部位、手术切除有安全边界、化疗敏感性、是否晚期复发(自确诊之日起2年或以上)、是否单纯肺转移或其他部位转移、发病时低乳酸脱氢酶水平、低血红蛋白、高白细胞水平等^[15-16]。也有学者通过对既往文献的荟萃分析，认为儿童和成人EES的5年总生存率(overall survival，OS)、5年无事件生存率(event-free survival，EFS)、无疾病状态(no evidence of disease，NED)发生率、复发率、转移率差异均无统计学意义^[17]。目前大多数学者认为，对于局限性EES采取积极的个性化综合治疗后患者5年生存率约为60%，转移性EES患者为40%^[8]。本例发生于咽旁颅底EES患者现已随访2年6个月，暂无局部复发及远处转移，现仍在继续随访中。

EES的临床表现无特异性，主要取决于生长部位，MRI和PET-CT在判断EES的局部生长情况及远处转移情况有重要意义，而确诊需依赖免疫组织化学分析和RT-PCR、FISH对EES的基因检测。对局部病变，采取手术切除联合化疗，而对切缘阳性或不确定者还可联合局部放疗。