肠道菌群对代谢相关脂肪性肝病代谢、免疫与炎症反应的多维调控研究进展

Abstract

Metabolic associated fatty liver disease (MAFLD) is the main cause of chronic liver disease and hepatic dysfunction, with its incidence rate increasing year by year in China. The gut microbiota and its metabolites promote the occurrence and development of diseases by affecting host metabolism, immunity, and inflammatory responses. Current research focuses primarily on the single-dimension or unidirectional effects of metabolism, immunity, and inflammation, with a lack of comprehensive recognition about the complex regulation of their interaction in MAFLD. Therefore, this paper summarizes the effects of gut microbiota on the host and liver from three aspects: metabolism regulation, immunity, and inflammatory response. Additionally, it systematically reveals the multidimensional regulatory mechanism of gut microbiota in MAFLD, providing a basis for understanding the pathogenesis of MAFLD and formulating precise therapies.

2024年，我国最新发布的《代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病防治指南》正式以代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）取代非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD），更加突出了其与代谢紊乱的密切关联。研究证实95%以上的NAFLD患者满足MAFLD诊断标准，因此NAFLD相关数据仍可用于MAFLD^［1］。据不完全统计，我国MAFLD发病率约1 786/10万，已成为慢性肝病和肝功能异常的主要病因^［2］。MAFLD是遗传易感个体由于营养过剩和胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）引起的慢性进展性肝病^［3］，其发病机制复杂，肠道菌群及其代谢产物通过影响肝脏代谢、免疫及炎症反应，推动疾病从单纯性脂肪肝向更严重的肝脏病变进展。在MAFLD中，现有研究多聚焦于代谢、免疫、炎症的单一维度或单向影响，对三者交互作用的复杂调控尚缺乏整体认识。因此，本文拟探讨肠道菌群经代谢、免疫与炎症反应交互作用对MAFLD的影响，揭示其多维调控机制，以期为理解MAFLD发病机制、开发精准治疗提供依据。

一、. 肠道菌群代谢活动靶向MAFLD肝脏代谢调控网络

肠道菌群存在于人类的整个消化系统，其分布从口腔、胃、十二指肠、小肠到大肠，受氧化还原电位、化学和营养梯度、宿主免疫活性等多种因素的影响，可代谢产生脂质、氨基酸、糖类等多种生物活性物质，类似人体的“第二个肝脏”，下文拟围绕肠道菌群通过脂质代谢、氨基酸代谢以及糖代谢三个方面具体论述其对MAFLD肝脏脂质代谢的调控作用。

1.肠道菌群-脂质互作调控肝脏脂质代谢：肠道菌群通过调控脂质代谢在MAFLD发病环节中扮演重要角色。研究表明某些特定菌群如黏膜乳杆菌可通过调节肝脏脂肪分解相关基因——脂肪甘油三酯脂肪酶（adipose triglyceride lipase，ATGL）、单酰基甘油脂肪酶（monoacylglycerol lipase，MGL）、激素敏感性脂肪酶（hormone-sensitive lipase，HSL）以及脂肪酸β-氧化相关基因——肉碱棕榈酰转移酶-1（carnitine palmitoyltransferase-1，CPT-1）、过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）α的表达，改善小鼠MAFLD疾病表型^［4］。在胆固醇代谢方面，肠道菌群将胆固醇转化为粪甾醇可能是机体降低胆固醇的重要途经，如颤杆菌属编码保守的胆固醇代谢基因（如ismA、CgT的同系物），能有效摄取胆固醇并将其转化为胆甾烯酮、糖基化胆固醇和羟基胆固醇等^［5］；多形拟杆菌通过编码磺基转移酶，在体内分解胆固醇生成胆固醇-3-硫酸酯^［6］。这种菌株特异性的代谢差异可能是降脂治疗个体差异性的部分原因。同时，肝脏可利用胆固醇合成初级胆汁酸，并经肠道菌群代谢形成次级胆汁酸，肠道菌群通过调控胆固醇代谢，间接影响肝脏胆汁酸代谢，从而影响肝脏脂质沉积。例如单形拟杆菌衍生的次级胆汁酸——3-琥珀酰胆酸通过富集肠道有益菌如嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila，Akk菌）的丰度，减轻肝脏脂肪变性、炎症和纤维化程度^［7］；猪去氧胆酸通过富集狄氏副拟杆菌及其代谢产物γ-亚麻酸，激活PPARα信号传导，减轻肝脏脂质蓄积^［8］；牛磺熊去氧胆酸则通过增加产胆盐水解酶细菌（如双歧杆菌）的相对丰度，提高结合型胆汁酸水平，抑制法尼醇X受体（farnesoid X receptor，FXR），下调脂肪酸转运蛋白5 （fatty acid transport protein 5，FATP5）的表达，减少肝脏脂肪酸摄取，从而减轻小鼠肝脏的脂质蓄积^［9］。

在鞘脂代谢方面，拟杆菌门是已知产生鞘脂的主要菌群，其合成依赖丝氨酸棕榈酰转移酶（serine palmitoyltransferase，SPT），而缺乏SPT的多形拟杆菌突变株无法合成鞘脂，定植鞘脂缺陷型多形拟杆菌的小鼠可观察到肠道黏膜层巨噬细胞增多、粪便中分泌型IgA结合能力增强，提示鞘脂是肠道免疫耐受的重要调节剂^［10］。这在动物模型中也得到了进一步验证，含高丝氨酸的细菌鞘脂可显著改善小鼠肝脏脂肪变性及脂质蓄积^［11］。但是鞘脂的口服生物利用度较低，限制了其临床应用价值，未来需要开发更有效的递送系统以提高其临床价值。此外，肠道菌群通过代谢胆碱产生三甲胺（trimethylamine，TMA），TMA被宿主肠道吸收后在肝脏中通过黄素单加氧酶代谢成氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide，TMAO），已有研究证实TMAO是代谢性疾病发生的重要危险因素^［12］。综上所述，肠道菌群通过胆固醇、胆汁酸、鞘脂、胆碱等代谢途径减轻或加重肝脏的脂质蓄积。

2.肠道菌群-碳水化合物互作调控肝脏脂质代谢：肠道菌群通过调控碳水化合物代谢在MAFLD发病中发挥重要作用，主要涉及IR的形成以及短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）的代谢效应。研究表明，alistipes indistinctus通过减少肠道果糖吸收改善IR，而dorea和blautia等毛螺菌科则与IR呈正相关^［13］。此外，某些细菌（如Akk菌和Dorea）与糖代谢的关系不受代谢药物和机体指标的影响^［14］，提示这些菌群可作为预测IR的潜在独立指标。

SCFAs作为肠道菌群代谢碳水化合物的主要产物，通过多种途径参与肝脏的脂质代谢。SCFAs主要包括乙酸（60%）、丙酸（20%）、丁酸（20%）等，它们主要通过游离脂肪酸受体（free fatty acid receptor，FFAR）2以及FFAR3参与肠肝轴正常生理功能的调节^［15］。SCFAs尤其丁酸作为结肠细胞的主要能量来源，不仅可以激活G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor，GPR）41和GPR43，促进胰高血糖素样肽（glucagon-like peptide，GLP）-1和YY肽（peptide YY，PYY）分泌，调节食欲和胰岛素敏感性，还可激活PPARγ促进肠道脂肪酸氧化，进行无氧条件下的能量代谢^［16］。此外，SCFAs还可通过抑制脂质分解、促进脂质合成来刺激脂肪细胞分化，降低血脂和胆固醇水平，增强其肝脏摄取^［15］。关于丙酸目前结论不一，可能存在剂量和时间依赖性效应，有研究指出丙酸能够抑制脂质合成和糖异生，减轻肝脏脂肪变性，同时刺激厌食激素和瘦素分泌发挥抗肥胖作用^［17］，但Tirosh等^［18］却发现长期暴露于低剂量的丙酸会导致小鼠体质量增加和IR形成，在人体中同样也可观察到食用含丙酸的饮食可导致餐后血清胰高血糖素、脂肪酸结合蛋白4和去甲肾上腺素升高，进而促进肥胖和代谢异常的发生。总之，肠道菌群一方面通过特定菌种直接改善IR，另一方面通过代谢产物SCFAs调控肝细胞代谢程序，但未来仍需通过无菌动物定植实验进一步验证因果关系。

3.肠道菌群-氨基酸互作调控肝脏脂质代谢：肠道菌群通过调控氨基酸代谢在MAFLD发病机制中发挥重要作用。肝脏中氨基酸代谢基因的富集程度远远超过糖酵解基因，提示氨基酸可能是肝脏新生脂肪的主要碳源^［19］。限制膳食蛋白质虽然可以减轻肥胖小鼠的肝脏脂质积聚和肝损伤，但氨基酸缺乏又能通过稳定脂滴包被蛋白2诱导肝脏脂肪变性，而补充必需氨基酸，尤其亮氨酸和异亮氨酸可直接结合并激活肝细胞中的E3连接酶Ubr1，介导脂滴包被蛋白2的泛素化降解，从而改善肝脏脂肪变性^［20］。这一看似矛盾的结果更加反映出氨基酸代谢调控的精细平衡，而肠道菌群在这一网络中扮演着核心角色。它们不仅代谢产生具有保护作用的芳香族氨基酸衍生物（如4-羟基苯乙酸等），还能将色氨酸转化为具有保护效应的吲哚类物质如吲哚-3-丙酸（indole-3-propionic acid，IPA）和吲哚-3-乙酸（indole-3-acetic acid，IAA）。这些代谢物可激活芳基烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AhR），调节脂肪酸合成和β-氧化，抑制内毒素刺激的Toll样受体（toll-like receptor，TLR）4表达、减少巨噬细胞激活，改善饮食诱导的小鼠肝脏脂肪变性^［21-22］。

随着肝脏脂肪变性程度加重，循环组氨酸水平进行性下降，这与肠道菌群中组氨酸降解基因（如hutH、hutU、hutI和hutG）的上调密切相关，而补充组氨酸可促进游离脂肪酸氧化，减少肝脏脂质沉积，改善饮食诱导的MAFLD小鼠疾病表型^［23］。此外，含硫氨基酸代谢产生的硫化氢与碱性氨基酸衍生的胺类物质，通过调控肠道屏障功能间接影响肝脏健康^［24-25］。这些发现为针对特定氨基酸代谢通路精准靶向肝脏的健康调控提供了新的方向。

如表1所示，肠道菌群作为连接外源性营养物质与肝脏代谢的关键枢纽，主要通过参与脂质、碳水化合物和氨基酸代谢，调控宿主关键代谢酶和信号分子（如ATGL、CPT-1、PPAR-α等），进而影响肝脏脂质的合成、分解、转运和沉积过程。而在MAFLD慢性进展过程中，免疫失衡往往与代谢紊乱并存且相互影响，共同促进疾病发展。

表1.

肠道菌群代谢活动调控代谢相关脂肪性肝病的关键分子机制

代谢途径	类别	典型代谢产物	关键分子通路	主要作用	相关菌群	文献
脂质代谢	胆固醇	胆甾烯酮、糖基化胆固醇和羟基胆固醇、胆固醇-3-硫酸酯	ismA/CgT同系物，磺基转移酶	影响肠道胆固醇吸收，调节血脂	颤杆菌属、拟杆菌门等	［5-6］
	次级胆汁酸	3-sucCA、HDCA、TUDCA	FXR、TGR5、BSH	影响胆汁酸池稳态，参与脂质和能量代谢途径	双歧杆菌、拟杆菌门、梭状芽孢杆菌等	［7-9］
	鞘脂	鞘氨醇、神经酰胺	SPT	改善肠道免疫耐受，间接减轻肝脏脂肪变性	拟杆菌门等	［10-11］
	胆碱	TMA/TMAO	SREBP-1c、NF-κB、FMO3	诱导IR，引起脂肪组织炎症及血糖异常	梭菌属、大肠杆菌、变形杆菌等	［12］
碳水化合物代谢	短链脂肪酸	乙酸、丙酸、丁酸	GPR41/43、HDAC、AMPK	激活脂肪酸氧化，抗炎，改善胰岛素抵抗	拟杆菌门、厚壁菌门等	［15-18］
氨基酸代谢	色氨酸	IPA、IAA等吲哚类衍生物	TLR4、AhR、FXR、NF-κB	抗氧化、抗炎、改善肠道屏障	大肠杆菌、多形拟杆菌、链球菌属等	［20-22］
	组氨酸	组胺、咪唑丙酸	hutH等降解基因，p38γ-p62-mTORC1通路	促进脂肪酸氧化，损害胰岛素信号传导	拟杆菌属、乳杆菌属、梭菌属等	［23］
	含硫氨基酸（蛋氨酸、半胱氨酸）	硫化氢、甲硫醇	调节肠道屏障，具有抗/促氧化双重作用	改善肠道屏障，间接影响肝脏代谢	双歧杆菌、脱硫弧菌等	［24-25］

注：3-sucCA为3-琥珀酰胆酸；HDCA为猪去氧胆酸；TUDCA为牛磺熊去氧胆酸；TMA为三甲胺；TMAO为氧化三甲胺；IPA为吲哚- 3-丙酸；IAA为吲哚-3-乙酸；ismA为胆汁酸代谢和脱氢酶；CgT为胆固醇-α-葡萄糖转移酶；FXR为法尼醇X受体；TGR5为G蛋白偶联胆汁酸受体；BSH为胆盐水解酶；SPT为丝氨酸棕榈酰转移酶；SREBP-1c为固醇调节元件结合蛋白1c；NF-κB为核因子-κB；FMO3为黄素单加氧酶3；GPR为G蛋白偶联胆汁酸受体；HDAC为组蛋白去乙酰酶；AMPK为腺苷酸活化蛋白激酶；TLR4为Toll样受体4；AhR为芳基烃受体；hutH为组氨酸酶

二、. 肠道菌群驱动的免疫失衡靶向肝脏免疫调控网络

1.肠道菌群与免疫稳态：肠道菌群对宿主免疫系统的发育、成熟及功能维持具有重要作用。无菌动物实验显示，缺乏肠道菌群会导致免疫系统发育缺陷，而重塑菌群可恢复免疫活性^［26］。肠道免疫屏障由肠道上皮细胞（intestinal epithelial cell，IEC）、肠道相关淋巴组织（gut-associated lymphoreticular tissue，GALT）以及多种免疫细胞及其效应因子组成，共同维护肠道微生态的稳定。IEC通过模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）识别微生物相关分子模式（microbe-associated molecular pattern，MAMP），如通过TLR激活下游信号通路，触发抗菌肽等免疫因子的分泌，从而抑制致病菌定植^［27］。GALT能识别肠道抗原、启动适应性免疫反应，产生特异性分泌型IgA和记忆T、B细胞^［28］。

在健康状态下，肠道菌群及其代谢物通过调节免疫细胞的分化及功能维持免疫稳态。SCFAs作为主要代谢产物，通过以下多种机制调节T细胞、B细胞、树突状细胞（dendritic cell，DC）以及巨噬细胞的分化及功能：（1）依赖或非依赖GPR43通路诱导结肠调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）分化；（2）激活mTOR-S6K信号促使CD4⁺T细胞向辅助性T细胞1型（T helper 1 cells，Th1）细胞分化；（3）调节B细胞代谢与IgA生成^［29-30］；（4）抑制DC中组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）活性，激活PI3K/SFK信号传导和Rho家族GTP酶诱导DC树突伸长，增强其抗原提呈能力^［31］；（5）促进巨噬细胞中白细胞介素（interleukin，IL）-10表达，抑制促炎因子释放，其中丁酸还能抑制HDAC3，减少mTOR和糖酵解激活，增强巨噬细胞的抗菌应答^［32］。

此外，次级胆汁酸中3-氧石胆酸可通过直接结合并抑制RORγt，阻断Th17细胞发育，从而影响免疫反应^［33］；吲哚类衍生物如吲哚、IAA则通过激活AhR驱动保护性RORγt⁺ Treg的产生，从而促进免疫耐受^［34］。这些免疫调节作用不仅局限于肠道，亦可通过肠肝轴影响肝脏免疫微环境，进而调控系统性炎症反应和代谢状态。一旦菌群稳态被打破，肠道屏障功能受损，炎症刺激因子如脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）易穿过肠黏膜屏障甚或血管屏障，激活黏膜免疫应答，加速炎症信号向肝脏等远处器官播散，进而推动慢性代谢性炎症的持续进展，而菌群失调导致的肠道屏障功能障碍与免疫紊乱，可能是肝脏炎症的驱动因素。

2.肠道菌群驱动的免疫失衡调控肝脏免疫稳态：肝脏作为重要的先天免疫器官，在代谢稳态与免疫调节之间承担双重角色，其富含库普弗细胞（Kupffer cell，KC）、单核细胞来源的巨噬细胞以及自然杀伤（natural killer，NK）细胞等。而在MAFLD中，肠道菌群失调及屏障功能破坏导致LPS等有毒物质经门静脉进入肝脏，在肝内激活KC引发TLR4/髓样分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）/核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信号级联，释放促炎因子，导致肝细胞损伤^［35］。已有研究表明敲除TLR4可有效减轻LPS诱导的肝损伤^［36］，进一步印证了肠肝轴的致病作用。

在高脂饮食条件下，小鼠色胺和吲哚-3-乙酸酯（indole-3-acetate，I3A）等色氨酸代谢产物水平明显下降，这些代谢产物通过激活AhR信号途径抑制巨噬细胞中促炎因子如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、IL-1β以及单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）的产生，同时下调肝细胞中脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，Fasn）和固醇调节元件结合蛋白1c（sterol regulatory element-binding protein-1c，SREBP-1c）的表达，从而改善MAFLD小鼠的肝脏炎症及脂质代谢^［37］。此外，某些益生菌如单形拟杆菌和两歧双歧杆菌通过调控NK细胞的激活和抑制信号，改善MAFLD中NK细胞介导的免疫耐受现象，延缓代谢相关脂肪性肝炎（metabolic associated steatohepatitis，MASH）进展^［38］。某些次级胆汁酸（如甘氨鹅脱氧胆酸）也可通过激活核苷酸结合结构域富含亮氨酸重复序列和含热蛋白结构域受体3（nucleotide-binding domain leucine-rich repeat and pyrin domain-containing receptor 3，NLRP3）炎症小体促进肝脏星状细胞活化，诱导肝纤维化^［39］。

肠道菌群驱动的适应性免疫紊乱同样不可忽视。高脂高糖饮食可诱导小鼠肝脏B细胞数量显著增加，释放促炎因子、增强抗原提呈能力，这一现象与菌群结构的改变密切相关^［40］。CD4⁺ T细胞分化失衡（如Th17比例升高、Treg比例下降）可能由肠道菌群及其代谢物直接调控，而多项研究已证实Th17/Treg比例失衡是MAFLD进展的关键机制之一^［41-42］，例如乳酸杆菌、多形拟杆菌、普拉梭菌可促进Treg分化，而分节丝状菌则促进Th17分化^［43］。此外，脆弱拟杆菌来源的多糖A以及SCFAs可促进Treg形成并抑制Th17分化^［44］。综上所述，肠道菌群通过调节先天免疫与适应性免疫的双重机制，塑造肝脏免疫微环境，延缓或促进MAFLD疾病进程。

综上总结如表2所示，在MAFLD发生和发展中，菌群失调驱动的免疫失衡一方面通过激活KC、单核细胞来源的巨噬细胞等先天免疫细胞，引发促炎因子级联反应，另一方面通过调控T细胞亚群、B细胞及其效应功能，重塑肝脏适应性免疫微环境。然而，这些免疫反应并非孤立存在，而是与炎症信号紧密交织。因此，在厘清肠道菌群对肝脏免疫微环境调控的基础上，进一步探讨其对抗炎平衡机制的调控，有助于系统揭示肠道菌群与代谢、免疫、炎症三者之间的互作网络，为MAFLD的精准治疗提供新思路。

表2.

肠道菌群及其代谢物调节免疫系统并影响MAFLD的关键机制

代谢途径/细菌成分	关键物质	作用细胞/分子	具体机制	对MAFLD的影响	文献
碳水化合物代谢	SCFAs	Treg	依赖或非依赖GPR43通路诱导Treg分化	改善免疫耐受，抑制炎症	［29］
		B细胞	抑制HDAC直接调节B细胞代谢与IgA生成	维持免疫稳态	［30］
		DC	抑制HDAC，激活PI3K/SFK，增强抗原提呈	提高抗原识别，调节免疫反应	［31］
		巨噬细胞	抑制HDAC3，抑制炎症，增强抗菌能力	抑炎、抗菌	［32］
胆汁酸代谢	3-氧石胆酸	Th17细胞	抑制RORγt，阻断Th17细胞发育	抑制炎症反应	［33］
	甘氨鹅脱氧胆酸	NLRP3炎症小体	激活肝脏星状细胞	促进肝纤维化	［39］
色氨酸代谢	吲哚、IAA	RORγt+Treg	激活AhR通路	促进免疫耐受	［34］
	I3A	巨噬细胞、肝细胞	激活AhR，下调炎症因子与脂代谢基因	缓解肝炎及脂质蓄积	［37］
特定益生菌	单形拟杆菌和两歧双歧杆菌	NK细胞	改善NK细胞介导的免疫耐受	改善MASH	［38］
细菌成分	LPS	KC	引发TLR4/MyD88/NF-κB信号级联	肝细胞损伤、炎症	［35］

注：NAFLD为代谢相关脂肪性肝病；SCFAs为短链脂肪酸；IAA为吲哚-3-乙酸；I3A为吲哚-3-甲醛；LPS为脂多糖；Treg为调节性T细胞；DC为树突状细胞；Th17细胞为辅助性T细胞17型；NLRP3为核苷酸结合结构域富含亮氨酸重复序列和含热蛋白结构域受体3；RORγt 为视黄酸相关孤儿受体γt；NK细胞为自然杀伤细胞；KC为库普弗细胞；GPR为G蛋白偶联胆汁酸受体；HDAC为组蛋白去乙酰化酶；PI3K为磷脂酰肌醇-3激酶；SFK为Src家族激酶；AhR为芳基烃受体；TLR4为Toll样受体4；MyD88为髓样分化因子88；NF-κB为核因子-κB；MASH为代谢相关脂肪性肝炎

三、. 肠道菌群驱动的抗炎失衡靶向肝脏炎症调控网络

1.肠道菌群与抗炎平衡：肠道物理屏障通过限制肠道菌群及有毒物质的易位，维持局部及全身的免疫炎症稳态，主要包括黏液层、IEC及其细胞间连接和肠道血管屏障（gut vascular barrier， GVB），其结构功能受饮食、菌群结构、神经调控以及炎症状态等多因素调节^［45］。黏液层作为抵御病原体的第一道防线，主要由杯状细胞分泌，肠道菌群对杯状细胞的发育及黏液释放具有决定性作用，研究表明无菌小鼠中黏液无法正常分泌，因meprinβ酶的激活依赖肠道菌群^［46］。且特定肠道菌群如丹毒丝菌、别样棒菌可增强黏液层的不可穿透性，而部分变形菌门和TM7细菌则削弱其屏障功能，机制可能涉及岩藻糖基转移酶表达调控与黏蛋白糖基化修饰^［46-47］。此外，乳酸杆菌、双歧杆菌等益生菌可刺激黏蛋白表达和黏液分泌，而一些致病微生物如霍乱弧菌可降解黏液或抑制其产生^［48］。

IEC构成屏障的第二道防线，肠道菌群通过调控紧密连接蛋白（tight junction protein，TJ）表达调节肠道通透性。研究显示，普通拟杆菌和多氏拟杆菌可上调紧密连接蛋白ZO-1的表达，增强上皮屏障功能^［49］。此外，SCFAs（如丁酸）作为菌群代谢产物，促进黏蛋白合成、调节TJ表达并增强IEC的修复能力^［50］。di Vito等^［51］发现乳酸杆菌和双歧杆菌的联合制剂能够上调Caco-2细胞中紧密连接蛋白（ZO-1、claudin-3）以及黏蛋白-2的表达，抑制炎症因子表达，促进抗炎因子（如IL-10，IL-22）分泌。GVB作为肠道物理屏障的最后一道防线，某些菌群可直接破坏其结构和功能，例如艰难梭菌感染可诱导血管内皮细胞生长因子A的产生，增加GVB通透性^［52］；伤寒沙门菌通过干扰血管内皮细胞中的β-连环蛋白（β-catenin）激活，抑制WNT/β-catenin信号破坏GVB的完整性^［53］。

革兰氏阴性菌外膜的主要成分LPS通过TLR和核苷酸结合寡聚化结构域（nucleotide-binding oligomerization domain，NOD）等PRR激活免疫细胞释放TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎因子，引发局部及全身性炎症反应^［54-55］。肠道菌群来源的色氨酸代谢产物通过调控白色脂肪组织中miR-181家族表达，影响能量代谢、胰岛素敏感性和炎症反应^［56］；肠道菌群修饰转化的次级胆汁酸——石胆酸和脱氧胆酸通过激活G蛋白偶联胆汁酸受体（takeda G protein-coupled receptor，TGR）1抑制NLRP3炎症小体，改善肠道炎症^［57］；IPA通过与甲硫氨酸腺苷转移酶2A结合，促进S-腺苷甲硫氨酸合成，进而影响USP16去泛素化酶的DNA甲基化，最终导致TLR4泛素化和NF-κB抑制，发挥抗炎效应^［58］。在病理状态下，这种代谢网络的平衡被打破，免疫异常激活，进而导致促炎和抗炎信号的失衡。

2.肠道菌群驱动的炎症失衡调控肝脏抗炎平衡：慢性低度代谢性炎症是MAFLD发生和发展的核心病理过程之一，持续存在于肝脏及全身多个组织中。长期的代谢紊乱如脂质代谢异常和IR，促使炎症因子持续释放和信号通路异常激活，最终导致肝脏功能障碍。近年来，肠道菌群在调控这一炎症过程中的作用备受关注。MAFLD患者常伴有肠道屏障功能障碍，肠道通透性增加使肝脏持续暴露于来自肠道的细菌成分及其代谢产物，从而诱发或加重炎症反应，扰乱肝脏抗炎平衡机制，而已有研究证实肝脏16S rRNA测序可直接检测出肠道菌群，这提示肠道菌群有可能通过受损的肠道屏障直接进入肝脏发挥作用^［59］。在这一过程中，IEC及免疫细胞表达的PRR（如TLR、NOD等）可识别肠源性病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP），激活下游炎症信号通路^［60］。在MAFLD中，肠道菌群失调引起的LPS升高不仅破坏紧密连接结构，诱发上皮细胞氧化应激和线粒体功能障碍，也通过门静脉进入肝脏，激活肝脏星状细胞和KC上的TLR4，连续触发MyD88和TRIF依赖的信号通路，促进NF-κB、MAPK等促炎信号转导，加剧肝脏炎症^［61］。除TLR4外，TLR2、TLR9、NOD1、NOD2的活化也可通过类似机制参与炎症反应调控。

其次，以NLRP3为代表的炎症小体可感知PAMP或损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP），与脂质代谢紊乱、氧化应激和细胞损伤密切相关。NLRP3的激活促使pro-IL-1β和pro-IL-18转化为活性形式，诱导炎症因子释放，放大肝脏局部炎症反应，并增强免疫细胞活性，加剧肝损伤，相反，NLRP3炎症小体功能缺失小鼠对高脂饮食诱导的MASH具有保护作用^［62］。正常情况下，机体通过IL-10、IL-22、TGF-β等抗炎因子保持抗炎平衡，而在MAFLD患者中，菌群失调表现为厚壁菌门与拟杆菌门比例改变，这一改变直接影响炎症因子的生成和调控，打破抗炎平衡，导致促炎因子持续活化^［63］。PRR和炎症小体激活促使TNF-α、IL-6等因子的上调，分别通过NF-κB、JAK-STAT信号通路介导炎症扩散和代谢紊乱，进一步损伤肝细胞功能并干扰胰岛素信号传导。研究证实高水平促炎因子的暴露与MASH患者的组织学变化显著相关，反映出炎症信号持续激活与疾病进展之间的协同性^［64］。综上所述，PRR介导的免疫识别、炎症小体过度激活以及细胞因子调控失衡，构成了肠道菌群驱动的炎症失衡网络，肠道菌群通过多途径破坏肝脏原有的抗炎平衡机制，推动炎症反应的持续扩散。

上述进展总结如表3所示，肠道菌群通过影响肠道屏障、调控炎症相关信号通路及炎症小体的活化，在维持或扰乱肝脏抗炎平衡中发挥关键作用。在MAFLD背景下，肠道菌群失调伴随屏障功能受损，导致肠道菌群及其代谢产物进入肝脏，激活肝内PRR及炎症小体，进而触发NF-κB、MAPK等经典促炎信号通路的级联反应，引起促炎和抗炎因子的网络失衡和免疫细胞功能异常。

表3.

肠道菌群及其代谢物调节炎症反应并影响MAFLD的关键机制

调控维度	代表菌群/代谢物	关键机制/因子	对MAFLD影响	文献
肠道物理屏障	丹毒丝菌、别样棒菌；部分变形菌门/TM7	菌群调控黏蛋白糖基化与岩藻糖基转移酶表达	调节黏液层，增强/削弱肠道屏障功能	［46-47］
	普通/多氏拟杆菌、乳酸杆菌、双歧杆菌	上调ZO-1、MUC-2，claudin-3等蛋白的表达	增强IEC的修复能力及肠道屏障功能	［48-49，51］
	艰难梭菌、沙门氏菌	VEGF-A表达、WNT/β-连环蛋白信号	GVB破坏，肠源性物质易入肝脏，加剧炎症	［52-53］
菌群代谢	石胆酸和脱氧胆酸	TGR5，NLRP3	抑制炎症	［57］
	IPA	SAM，TLR4	TLR4泛素化和NF-κB抑制，发挥抗炎效应	［58］
PRR	PAMP（如脂多糖）	TLR4/2，NOD1/2，TLR4/MyD88/NF-κB、MAPK通路	激活KC、HSC，诱导肝促炎反应	［54-55，61］
炎症小体	DAMP/PAMP	NLRP3	诱导IL-1β、IL-18分泌，促进肝脏炎症	［60，62］
炎症因子	厚壁菌门/拟杆菌门比例失调	IL-10，IL-22，TGF-β；TNF-α、IL-6	抗炎平衡打破，加重肝脏炎症	［63］

注：MAFLD为代谢相关脂肪性肝病；PRR为模式识别受体；IPA为吲哚-3-丙酸；PAMP为病原体相关分子模式；DAMP为损伤相关分子模式；ZO-1为胞质紧密连接蛋白1；MUC-2为黏蛋白2；VEGF-A为血管内皮细胞生长因子A；TGR5为G蛋白偶联胆汁酸受体1；NLRP3为核苷酸结合结构域富含亮氨酸重复序列和含热蛋白结构域受体3；SAM为S-腺苷甲硫氨酸；TLR为Toll样受体；NOD为核苷酸结合寡聚结构域样受体；MyD88为髓样分化因子88；NF-κB为核因子-κB；MAPK为丝裂原活化蛋白激酶；IL为白细胞介素；TGF-β为转化生长因子β；TNF-α为肿瘤坏死因子α；GVB为肠道血管屏障；IEC为肠道上皮细胞；KC为库普弗细胞；HSC为肝脏星状细胞

四、. 肠道菌群串联代谢、免疫与炎症反应的交互作用影响MAFLD

肠道菌群扰动是MAFLD发生和发展的关键因素乃至始动环节，破坏宿主代谢稳态、免疫与抗炎平衡，进而诱导肝脏炎症及纤维化进展。其中肠道菌群及其代谢产物作为中枢节点，通过多条途径调控肠-肝轴稳态。一方面，菌群失调状态下肠道黏液层、IEC、紧密连接结构及GVB构成的屏障系统功能受损，肠道通透性增高，细菌组分及其产物经门静脉进入肝脏，激活TLR或NOD，尤其TLR4/MyD88/NF-κB通路，诱导KC和肝窦内皮细胞释放促炎因子，启动肝脏先天免疫反应^［65］。另一方面，菌群代谢产物是连接代谢、免疫与炎症信号的关键桥梁，具有多向调控作用。吲哚类代谢物通过激活AhR增强屏障功能、抑制炎症因子的表达，并具有抗氧化应激和改善葡萄糖代谢的作用，有助于改善MAFLD相关代谢紊乱^［22］；SCFAs则通过激活GPR41/GPR43及抑制HDAC，调节Treg/Th17平衡，发挥抗炎作用，同时调控肝脏脂质代谢和胰岛素抵抗^{［16，44］}；次级胆汁酸通过FXR和TGR5共同参与免疫与代谢通路的整合调节，维持胆汁酸循环与胆汁代谢稳态^［9，57］；而TMAO损伤肠道屏障并激活NLRP3炎症小体，促进肝窦内皮细胞毛细血管化及巨噬细胞M1极化，加速MAFLD进展^［66］。此外，某些菌群衍生的细胞外囊泡（extracellular vesicle，EV）中携带毒力因子、脂多糖及核酸等，可激活免疫细胞、破坏屏障功能，参与免疫炎症的调控，进一步强化肠-肝轴信号耦合。

反之，肝脏炎症也可影响肠道微生态，炎症因子（如TNF-α、IL-6）改变肠道理化环境和通透性，导致菌群组成和结构失调，有益菌减少，潜在致病菌优势生长，进一步加重屏障破坏，促进细菌易位与炎症升级。同时，炎症反应亦可抑制SCFAs等有益代谢产物的生成，削弱Treg生成和GPR43信号，促使中性粒细胞浸润与炎症升级，此外，还干扰胆汁酸合成与转运，影响其通过FXR/TGR5介导的代谢和免疫调节功能，进一步损害肝脏代谢与免疫平衡。如图1，肠道菌群及其代谢产物在“代谢—免疫—炎症”这一病理环路中扮演关键角色，这也提示未来MAFLD治疗需综合考量代谢、免疫与炎症的耦合调控机制，而非仅针对单一维度。

图1. 肠道菌群对代谢相关脂肪性肝病代谢、免疫与炎症反应的多维调控机制示意图.

注：TMAO为氧化三甲胺；NLRP3为NLR家族含吡啶结构域蛋白3；AhR为芳基烃受体；SCFAs为短链脂肪酸；GPR为G蛋白偶联受体；HDAC为组蛋白去乙酰酶；FXR为法尼醇X受体；TGR5为G蛋白偶联胆汁酸受体；Treg为调节性T细胞；Th17为辅助性T细胞17型；KCs为库普弗细胞；DCs为树突状细胞；NKs为自然杀伤细胞；LPS为脂多糖；TLRs为Toll样受体；NOD为核苷酸结合寡聚结构域样受体；MyD88为髓样分化因子88；NF-κB为核因子-κB；IL为白细胞介素；TGF-β为转化生长因子β；TNF-α为肿瘤坏死因子α；MCP-1为单核细胞趋化蛋白-1

五、. 总结与展望

肠道菌群及其代谢产物从营养感知、能量代谢、免疫调节、炎症平衡等多方面广泛参与机体的生理和病理过程，在MAFLD的发生和发展乃至初始环节中扮演重要角色。尽管近年已成为研究热点，但与MAFLD的因果关系尚未完全揭示，目前用于成人MASH的治疗药物有限，开发合理有效的药物十分迫切，未来需进一步探讨肠道菌群与宿主代谢、免疫与炎症反应之间复杂的交互作用，探索个体化治疗方案，为MAFLD的早期干预提供更加精准和有效的治疗策略。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

引用本文：

吴松婷, 鲁晓岚. 肠道菌群对代谢相关脂肪性肝病代谢、免疫与炎症反应的多维调控研究进展[J]. 中华肝脏病杂志, 2026, 34(3):240-248. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20241230-00634.

Funding Statement

国家自然科学基金（82470597）；浦东新区卫生健康委员会临床医学新质专科项目（2025-PWXZ-05）

Natural Science Foundation of China (82470597);The Clinical Medicine Emerging Speciality (or Specific Disease) Program of the Pudong New Area Health Commission (2025-PWXZ-05)