肠道细菌相关代谢物与药物性肝损伤

Abstract

Drug-induced liver injury (DILI) is a condition that is induced by the hepatocellular toxicity of drugs or their metabolites or by hypersensitivity reactions of the liver to drugs and their metabolites. Clinical heterogeneity is high, with diverse liver injury patterns associated with drug toxicity, the body's functioning status, and individual susceptibility. The incidence rate shows an increasing trend year by year, and there is a lack of efficient and specific treatment methods. In recent years, the role of gut microbiota and its metabolites has received considerable attention in DILI. Patients with DILI exhibit imbalances in gut microbial ecology, with changes in the relative abundance of specific microbial populations and their associated metabolites (such as lipopolysaccharides, bile acids, short-chain fatty acids, amino acids, etc.), which can further participate in the DILI process through the "gut-liver axis." Therefore, gut microbiota-targeted regulation and metabolite intervention are expected to become novel targets for DILI diagnosis and treatment. This review focuses on the impact of microbiota-associated metabolites on DILI and explores their potential value in clinical prevention and treatment, aiming to provide a theoretical basis for a deeper understanding of DILI pathogenesis and the development of novel intervention strategies.

药物性肝损伤（drug-induced liver injury， DILI）是由药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及其代谢产物的过敏反应所致的疾病，其发病机制复杂、临床和病理表型多样，发生率呈逐年升高趋势^［1-2］。随着高通量测序技术的发展以及人类微生物组计划的推进，肠道微生态在DILI的进展过程中获得越来越多的关注。肠道菌群组成、含量和分布在DILI患者及动物模型中均发生了显著变化^［3-4］。菌群紊乱可通过促进活性氧的生成、脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）的易位、刺激促炎因子的分泌以及减少谷胱甘肽的含量等途径激活Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）4/髓样分化因子88（myeloid differentiation primary response gene 88，MyD88）/核因子-κB炎性通路以加剧DILI的发展。目前，除了N-乙酰半胱氨酸治疗对乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）诱导的DILI外，缺乏特异性的治疗药物^［1，5］。最近研究结果表明，补充益生菌、代谢物以及粪便微生物群移植或可改善动物DILI的发生、发展，本文就肠道菌群，特别是细菌衍生的代谢物对DILI的影响及其临床转化前景展开探讨。

一、. DILI患者中肠道细菌的改变

肠道微生物群组成和结构的紊乱与DILI发生有关^［6］。一般认为，DILI患者细菌群落多样性降低；与健康对照相比，APAP诱导的DILI患者Blautia属含量降低，肠球菌属、韦荣氏球菌属等的相对丰度增加；阿莫西林克拉维酸钾诱导的DILI患者Blautia属增加最显著^［7-8］；抗甲状腺药物诱导的DILI患者肠道菌群中普拉梭菌属的丰度下降最明显，Eubacterium_rectale丰度增加最显著^［9］。最近上海的一项研究显示，中国人DILI的主要病因为中药（占比超过60%）^［10］；本团队研究结果显示埃希氏菌属参与了吡咯烷生物碱等一些中草药所致DILI的发展，特别在重度肝损伤患者中显著增加^［11-12］。此外，肠道菌群也可以通过代谢转化或生物蓄积等形式影响药物在体内的分布及代谢。比如柳氮磺吡啶需要依赖菌群的偶氮还原酶活化为5-氨基水杨酸；益生菌如Lacticaseibacillus能驱动常见药物代谢^［13］。总之，不同药物可导致不同程度的菌群变化，不同菌群对药物代谢也有差异影响，二者间的详细互作可参考既往综述^［14-15］。有意思的是，宿主遗传或饮食习惯对DILI患者菌群及疾病转归也有一定影响，比如抗结核药物诱导的肝损伤，在蒙古族患者中与抗结核药物诱导的肝损伤程度正相关的是Stenotro‑ phomonas属，而汉族人则是Ruminococcus gnavus^［16］。目前，DILI患者菌群研究多基于APAP肝损伤，且为单中心小样本量的横向队列研究，未来有待多中心的纵向研究以深度揭露肠道菌群与DILI的因果关系。此外，具有肝肾毒性的药物种类繁杂，现有条件很难明确每一种药物对肠道菌群造成的独特改变，但找到核心变化菌种，深入研究菌株-宿主互作机制，可能有助于更好地理解微生物在DILI中的作用。

二、. 肠道细菌及其代谢物对DILI的影响

DILI患者的肠道细菌通过破坏肠道屏障功能、改变肠道代谢物谱以及宿主免疫应答信号通路等，参与DILI的发生、发展。

（一）. 损伤肠道屏障功能

肠道微生态失衡会破坏肠道屏障，增加肠道通透性，进而导致微生物及其代谢物向体循环转移^［17］。已证实肠杆菌科、普雷沃氏菌等损害肠道屏障，而一些益生菌诸如乳杆菌属、双歧菌属等、阿克曼菌属则有助于改善肠道屏障功能。既往文献表明DILI患者及动物中常存在益生菌的下降和条件致病菌的增加，它们通过破坏肠道屏障功能，增加肠道通透性等加剧DILI的发生、发展^［12］，但对具体菌种-宿主互作机制的研究较少。

（二）. 通过菌群来源的代谢物介导肝损伤

1. LPS：LPS是一种来自革兰阴性细菌的内毒素^［18］，它能破坏肠道屏障功能，随着门静脉循环到达肝脏，通过激活肝脏中的TLR等途径加剧多种肝病。

一般认为，肝损伤的严重程度与内毒素的水平正相关^［19］，其中DILI患者及动物模型中的LPS明显升高，这可能由革兰阴性菌丰度增加以及益生菌减少所致^［20-21］。例如，本团队既往研究表明肝窦阻塞综合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS）患者的LPS水平显著升高，并与终末期肝病模型评分正相关；而使用抗生素清除小鼠肠道菌群，可以改善倒千里光碱诱导的HSOS肝损伤程度，降低LPS水平，也证实肠道菌群来源的LPS在DILI的发生中发挥了关键作用^［12］。在机制上，升高的LPS主要通过与TLR4相互作用^［22］，然后依次激活MyD88和核因子-кB，导致大量促炎因子及趋化因子的分泌，驱动肝脏炎症^{［12，23-24］}；而抑制TLR4信号传导有助于改善DILI。例如，使用TLR4敲除小鼠或TLR4拮抗剂，如STM28、E5564及TAK-242等，能显著改善APAP、D-半乳糖胺、四氯化碳等诱导的肝损伤^［25-27］。此外，LPS促进肝库普弗细胞活化^［28］；激活NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3炎性小体，诱导肝细胞焦亡^［29-30］；还促进细胞色素P4502E1的过表达，生成过量活性氧诱导肝脏坏死和凋亡^［31］。由此可见，抑制LPS的产生及其下游通路的激活有助于改善DILI。

2. 胆汁酸：胆汁酸主要是胆固醇代谢的终产物，其中初级胆汁酸主要由肝细胞合成，如胆酸和鹅去氧胆酸（chenodeoxycholic acid，CDCA）；次级胆汁酸主要由肠道菌群代谢产生，如去氧胆酸（deoxycholic acid，DCA）和石胆酸等^［32］。它们不仅是脂质消化分子，还是重要的信号分子，肠-肝循环的存在使其与肝病的发生、发展关系密切。

肠道菌群与胆汁酸水平存在显著关联。梭状芽孢杆菌富含细菌7α-去羟化酶，可将胆酸和CDCA分别转化为DCA和石胆酸^［33］。DILI患者因肠道微生态失衡引起胆汁酸池的改变，且与疾病严重程度强相关。研究显示DILI组Clostridium的丰度降低，肠道中次级胆汁酸的合成减少，这与另一项研究中初级胆汁酸与次级胆汁酸的比例增加一致^［34］。牛磺熊去氧胆酸是牛磺酸与熊去氧胆酸结合产生的次级胆汁酸，它能改善APAP、乙醇、利福平等药物诱导的肝损伤。本团队最近发现kpsM阳性的大肠杆菌抑制肠道内牛磺酸的转运吸收，进而导致牛磺熊去氧胆酸相对丰度的降低，加剧APAP诱导的肝损伤^［12］。此外，特定胆汁酸谱可作为DILI的生物标志物^［34-35］，如CDCA、DCA可预测DILI的慢性化^［36］。治疗方面，对于因胆汁酸排泄受损导致其在肝内蓄积的胆汁淤积型DILI，推荐使用熊去氧胆酸治疗，这为胆汁酸疗法提供了良好的应用基础。通过操纵肠道菌群促进有益胆汁酸的内源性产生或直接输注，有望成为防治DILI的有效策略。

3. 短链脂肪酸（short chain fatty acids， SCFAs）：SCFAs是肠道菌群通过发酵膳食纤维而产生的代谢产物，主要是指乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸等^［37］，健康人群体内前三者的含量占比最多，超过95%，它们主要产生部位在菌群较为丰富的盲肠和结肠^［38］。其中产生乙酸的常见细菌有乳杆菌属^［39］、拟杆菌属和Blautia属^［40］；产生丙酸的常见细菌有丙酸杆菌属和布拉氏酵母菌^［41-42］；产生丁酸的常见细菌有毛螺菌科、奇异菌科、颤螺菌科、梭菌属等^［43-44］。SCFAs能为肠上皮细胞提供能量，影响其增殖分化，有助于维持肠道屏障完整。此外，肠道血流通过门静脉回流至肝脏，使得SCFAs可直接作用于肝脏细胞。

目前，DILI患者SCFAs水平的研究有限：2013年，韩国一项临床研究纳入20例使用APAP治疗但肝功能无显著异常的患者，血浆代谢组学检测发现乙酸和异丁酸水平在APAP治疗后显著升高^［45］。动物研究结果与之不同，比如补充嗜黏蛋白阿克曼氏菌能够增加乙酸、丙酸、丁酸、2-甲基丁酸以及戊酸的水平，从而在一定程度上减轻APAP引起的肝损伤^［46］；补充罗伊氏黏液乳杆菌可上调丙酸盐水平、激活单磷酸腺苷活化蛋白激酶（adenosine 5’-monophosphate-activa‑ted protein kinase，AMPK）通路以改善雷公藤甲素诱导的急性肝损伤^［47］。在吡咯烷类生物碱导致的HSOS动物模型及患者中发现产生丁酸的菌属显著下降，而补充丁酸可改善肝损伤，提示补充丁酸可能是治疗HSOS这类DILI的潜在手段^［48］。肠道中的丁酸盐可阻断氧化应激和调节脂肪酸代谢，激活G蛋白偶联受体109A阻断LPS诱导的NF-κB活化^［49］，激活AMPK-P62-Nrf2通路抑制铁死亡等途径发挥保护作用^［44］。此外，氨苄西林通过降低丁酸盐水平加重APAP诱导的肝损伤，而补充乳酸杆菌可逆转这一过程^［50］，这些结果提示DILI患者在选用抗生素时应更加谨慎。SCFAs作为肠道菌群代谢相关的重要分子，DILI患者补充SCFAs是否会对疾病预后和转归带来增益，不同病因的DILI如何选择不同的SCFAs，尚待更多研究。

4.支链氨基酸（branched-chain amino acids， BCAAs）：BCAAs主要包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，它们不能在体内合成，必须通过饮食摄入，属于必需氨基酸。BCAAs的功能非常广泛且参与肝病进展^［51］。

肠道菌群可重塑肠道中的氨基酸谱^［52］，而参与BCAAs代谢的细菌影响多种代谢性疾病进展。例如，拟杆菌属（Bacteroides dorei和Bacteroides vulgatus）可以促进BCAAs分解代谢并减轻小鼠肥胖^［53］。甾体拟杆菌通过增加缬氨酸和异亮氨酸水平而促进非酒精性脂肪肝疾病^［54］。Parabacteroides merdae能增强肠道BCAAs的降解，从而缓解肥胖相关的动脉粥样硬化^［55］。目前BCAAs对DILI影响的研究有限，本团队最近的一项研究结果表明，APAP诱导肠道菌群紊乱并导致肠道内含BCAAs的短肽水平升高，其中亮氨酸的过度积累可激活Hippo信号通路进一步加剧APAP肝损伤，该过程可通过补充双歧杆菌乳杆菌三联活菌改善^［56］。但目前缺乏直接补充BCAAs预防和治疗DILI的相关研究。同时补充BCAAs的方式、剂量、比例以及肠道菌群与之的相互作用等可能会对其疗效产生影响，BCAAs在DILI中的复杂性有待未来进一步研究。

5. 吲哚类代谢物：吲哚类代谢物主要由肠道细菌代谢膳食中的色氨酸而产生，研究较多的为吲哚-3-某酸，它们一般具有抗炎抗氧化特性，可激活芳香烃受体（aromatic hydrocarbon receptor，AhR）并改善多种肝病。基础方面，早年一篇研究显示吲哚衍生物可以直接结合APAP的毒性中间体NAPQI，从而改善肝损伤^［57］。最近研究发现肠道乳杆菌属，如Lactobacillus acidophilus可产生吲哚-3-乳酸，并通过AhR/Nrf2信号通路改善DILI^［4］；Lactobacillus reuteri则产生吲哚-3-乙酸，通过白细胞介素-22-STAT3轴减轻APAP诱导的急性肝衰竭^［58］。双歧杆菌属中存在一种关键酶pflB，促进产生吲哚-3-羧酸，进一步结合细胞色素P2E1减少氧化应激而改善DILI^［59］。吲哚-3-甲醛也被认为有改善DILI的作用^［60］。此外，大肠杆菌亚株Ec-TMU^［61］、植物乳杆菌^［62］等也可以产生吲哚类物质对其他疾病起保护作用。值得注意的是，肝细胞中AhR的激活增加了APAP的肝毒性^［63］，这与吲哚类的保护作用似乎矛盾，提示需要注意肝脏不同细胞对吲哚类的效应存在差异。吲哚类代谢物在DILI发病机制中的作用有待进一步研究。

6. 其他代谢物：肠道细菌相关代谢物众多，其他代谢物在DILI中可能也存在作用。多胺类代谢物主要由肠道菌群产生，如乳杆菌属和双歧杆菌属可产生亚精胺^［64］，该分子具有诱导细胞自噬、抗炎、抗氧化等多重生物学功能，可改善LPS、乙醇等诱导的肝损伤；多酚类的菌群衍生物——4-羟基苯乙酸通过促进Nrf2的核转位以改善APAP诱导的肝损伤^［65］；与C57BL/6N鼠相比，6J鼠对APAP肝损伤的敏感性降低，主要与其肠道菌群代谢产物苯丙酸有关^［66］，该物质可降低肝脏细胞色素P2E1的水平而发挥保护作用（表1）；最近一项临床研究表明长链酰基肉碱可能通过肉碱棕榈酰转移酶2参与草药相关的DILI^［67］。上述研究表明，肠道菌群来源代谢物种类繁多、功能多样、互作网络复杂，现有研究提示DILI患者或者模式动物中肠道细菌及其代谢物谱发生了明显改变，菌源代谢物对宿主或者宿主源代谢物对菌均存在不同程度的影响，他们的互作关系以及对DILI发生、发展的影响有待深入研究。

表1.

肠道细菌及其代谢物与药物性肝损伤的研究

年份	菌种	代谢物	实验对象及造模方法	机制	参考文献
2024	Lactobacillus acidophilus	吲哚-3-乳酸	C57BL/6J雄鼠；嗜酸乳杆菌干预实验灌胃，剂量每只108 CFU/d，连续14 d；APAP诱导肝损伤	嗜酸乳杆菌的色氨酸代谢酶参与了吲哚-3-乳酸的生成，该物质激活AhR/Nrf2信号通路，增强肝脏抗氧化与解毒能力，减轻药物性肝损伤	［4］
2022	乳杆菌属（Lactobacillus rhamnosus JYLR-005）	-	BALB/c雄鼠；L. rhamnosus JYLR-005灌胃（每只>109 CFU/d），一线抗结核药物诱导的肝损伤	L. rhamnosus JYLR-005改善肠道通透性，抑制抗结核药物诱导的LPS/TLRs/NF-κB通路激活	［21］
2024	-	丁酸盐	C57BL/6J雄鼠；口服新鲜粪便悬液/口服巴氏灭菌粪便悬液，100 mg新鲜粪便+1 mL PBS/甘油缓冲液，离心后取上清液，稀释至200 μL/次，预防性给药：在APAP注射前5 d，1次/d。治疗性给药：在APAP注射后1、3、5 h各1次，APAP诱导肝损伤	粪菌移植后肠道中毛螺菌科显著富集，提高肠道中SCFAs水平，尤其是丁酸盐激活AMPK-ULK1-p62信号轴，增强线粒体自噬，减少ROS和脂质过氧化产物，从而抑制肝细胞铁死亡	［44］
2022	嗜黏蛋白阿克曼氏菌（A. muciniphila）	乙酸、丙酸、丁酸、2-甲基丁酸以及戊酸	C57BL/6J雄鼠；A. muciniphila预处理灌胃，每只3×109 CFU/d，持续14 d；APAP诱导肝损伤	阿克曼氏菌属通过产生SCFAs（如丁酸）增强肠道屏障功能，抑制LPS/TLR4-MyD88炎症通路，减轻肝细胞凋亡；促进乳杆菌属增殖，通过激活PI3K/Akt通路抑制JNK磷酸化，减少氧化应激和肝细胞凋亡；通过重塑肠道菌群促进SCFAs生成（如丁酸），抑制组蛋白去乙酰化酶，增强抗氧化和抗炎能力	［46］
2025	罗伊氏黏液乳杆菌（L. reuteri DSM 17938）	丙酸盐	C57BL/6J雄鼠；L. reuteri 预处理：每日灌胃3×109 CFU/mL （按0.1 mL/10 g体质量计算），持续7 d；雷公藤内酯诱导的急性肝损伤	罗伊氏黏液乳杆菌促进肠道内丙酸的生物合成；上调的丙酸直接结合并激活肝脏AMPK，进而启动AMPK/SIRT1/PGC-1α信号轴，改善线粒体生物合成与脂肪酸β氧化，恢复能量稳态，从而减轻肝细胞氧化应激与损伤	［47］
2023	乳杆菌属	丁酸盐	C57BL/6J雄鼠；五株乳杆菌每只1×109 CFU/d，连续灌胃2周；APAP诱导肝损伤	鼠李糖乳杆菌通过重塑肠道菌群，富集了丁酸产生菌（如瘤胃梭菌属、产己酸菌属）的丰度；这些菌的丁酸合成酶系（如丁酸激酶等）促进了肠道丁酸的生成；丁酸被吸收后，易位至肝脏，直接激活并促进Nrf2入核，上调其下游抗氧化基因（如Nqo1、Gclc）的表达，从而增强肝脏的谷胱甘肽合成能力与抗氧化储备，以中和APAP过量代谢产生的NAPQI毒性	［50］
2025	BSL	支链氨基酸	C57BL/6J雄鼠；长双歧杆菌、嗜热链球菌、德氏乳杆菌保加利亚亚种，按1∶1∶1比例混合的益生菌干粉预处理灌胃，每只3×109 CFU/d，连续灌胃10 d；APAP诱导肝损伤	BSL干预显著降低了盲肠内容物中富含支链氨基酸（尤其是亮氨酸）的寡肽（如二肽、三肽）水平；这些寡肽经肠道吸收并在肝脏分解后，过量产生的游离亮氨酸可激活Hippo信号通路的核心转录共激活因子YAP1，促进其核转位与转录活性，加剧肝细胞死亡与炎症；BSL通过减少此类促损伤代谢物的生成，间接抑制了Hippo-YAP1通路的异常激活	［56］
2025	Lactobacillus reuteri	吲哚-3-乙酸	C57BL/6J雄鼠；Lactobacillus reuteri活菌（每天2×108 CFU/只）灌胃连续7 d；APAP诱导肝损伤	罗伊氏乳杆菌的色氨酸代谢酶参与了吲哚-3-乙酸的生成，该物质通过激活肠道AhR信号促进IL-22分泌，进而激活STAT3通路，抑制GPX4下降与铁死亡，减轻APAP诱导的肝损伤	［58］
2023	双歧菌属	吲哚-3-羧酸	C57BL/6J雄鼠；双歧菌属（每只2×108 CFU/d）或双歧菌属的上清液（200 μL）连续3 d灌胃；APAP诱导肝损伤	双歧菌属的pflB酶参与了吲哚-3-羧酸的生成，该物质直接结合并抑制CYP2E1酶活性，减少有毒产物生成	［59］
2023	-	苯丙酸	C57BL/6亚系雄鼠（6J vs. 6N）；6J或6N小鼠的盲肠内容物，剂量：每只200 μL/d盲肠悬浮液（相当于约20 mg盲肠内容物），灌胃4周；APAP诱导肝损伤	苯丙酸降低肝脏CYP2E1的蛋白水平，减少APAP代谢为毒性中间产物NAPQI	［66］

注：CFU为菌落形成单位；AhR为芳香烃受体；Nrf2为核因子E2相关因子2；LPS为脂多糖；TLRs为Toll样受体；NF-κB为核因子-κB；PBS为磷酸盐缓冲液；APAP为对乙酰氨基酚；SCFAs为短链脂肪酸；AMPK为单磷酸腺苷活化蛋白激酶；ULK1为Unc-51样自噬激活激酶1；ROS为活性氧；MyD88为髓样分化因子88；PI3K为磷脂酰肌醇3-激酶；Akt为蛋白激酶B；JNK为c-JunN-末端激酶；SIRT1为去乙酰化酶sirtuin-1（或称沉默信息调节因子1）；PGC-1α为过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α；Nqo1为NAD(P)H醌氧化还原酶1；Gclc为谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚基；NAPQI为N-乙酰对苯醌亚胺；BSL为双歧杆菌、嗜热链球菌、保加利亚乳杆菌组成的益生菌混合物；YAP1为Yes相关蛋白1；IL-22为白细胞介素-22；STAT3为信号转导与转录激活因子3；GPX4为谷胱甘肽过氧化物酶4；pflB酶为丙酮酸甲酸裂解酶；CYP2E1为细胞色素P450P2E1酶

（三）. 用肠道细菌及其代谢物治疗DILI的策略

在DILI的治疗方面，首要是停药和避免可疑药物，同时采取休息、护肝降酶、营养支持等措施促进肝功能恢复；对于DILI导致的急性肝衰竭，人工肝以及肝移植是挽救生命的最后手段。目前，DILI的疗法十分有限，但肠道细菌及其代谢物的研究为治疗带来一些新的方向。菌群方面，最近一项纳入120例的回顾性队列研究表明：益生菌的使用可以显著改善DILI患者的胆汁淤积以及肝损伤^［68］；我们前期研究发现，补充三联活菌（乳杆菌、双歧杆菌、嗜热链球菌）可改善APAP诱导的小鼠肝损伤，但尚需前瞻性的临床试验验证^［56］。既往也有研究报道粪菌移植可以改善原发性硬化性胆管炎^［69］，但对代谢功能障碍相关脂肪性肝病的益处有限^［70］；一些智能型的抗生素如lolamicin，能够选择性地杀灭大肠杆菌、肠杆菌和肺炎克雷伯菌等革兰阴性菌，同时保护肠道内的健康微生物，有效避免了传统抗生素诱导的菌群失调^［71］；动物实验显示利福昔明对吡咯烷类生物碱导致的HSOS有改善作用^［48］，但这些抗生素在DILI患者的效果尚需临床试验验证。噬菌体最近正成为对抗耐药细菌以及选择性消除致病微生物来精确编辑微生物群的新方法，噬菌体靶向清除粪肠球菌用于治疗酒精性相关性肝病^［72］，也可能成为除抗生素之外的补充策略，为DILI的菌群疗法提供参考。代谢物方面，一些与肠道胆汁酸转运相关的药物研究较多，如回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂maralixibat可用于治疗家族性肝内胆汁淤积，且安全性较好^［73］。胆汁酸成分的变化在DILI模型及患者中普遍存在^［57］，补充熊去氧胆酸/牛磺熊去氧胆酸等可改善胆汁淤积型肝病，在胆汁淤积型DILI治疗中发挥重要作用，是否能对所有类型的DILI都有效尚不明确；但关于SCFAs、吲哚类衍生物在DILI患者中的疗效有待进一步临床验证。

三、. 总结与展望

DILI患者存在肠道微生态失衡，主要表现为致病菌群增加，有益菌群降低，通过增加肠道通透性，诱导微生物易位以及改变微生物来源的代谢物丰度参与肝病进展。目前，DILI的治疗措施十分有限，主流疗法是停止使用可疑药物并对症支持治疗，但最近关于肠道细菌和DILI的多项重磅研究使得益生菌及其有益代谢物成为潜在的治疗靶点。在益生菌方面，乳杆菌属、双歧杆菌属以及阿克曼菌属对DILI起到保护作用；在代谢物方面，一些次级胆汁酸、SCFAs及吲哚类代谢物也有不俗的表现，但现有的研究仅在动物水平上开展，转化价值有待更多的临床试验验证。此外，DILI患者的相关研究多基于单中心、小样本量的队列研究，肠道菌群及其代谢物变化的因果关系及方向性有待明确；且现有研究方法仍停留在传统的16S测序以及血浆代谢组学水平，对肠道菌群的转录翻译情况以及单菌-宿主互作的纵向机制研究十分有限，并且缺乏对肠道其他微生物如真菌、噬菌体方面的横向研究资料。肠道细菌及其代谢物在预测DILI发生、发展及预后转归方面也有一定应用，但由于服用药物的繁杂以及宿主遗传饮食等方面的差异，使得模型能效不稳定。最后，随着新药不断地研发上市，药物相关的不良反应势必呈现上升趋势，而DILI的发生、发展又比较隐匿，有待业内专家共同努力。

利益冲突

所有作者声明不存在利益冲突

引用本文：

高文康, 严胜琦, 车嘉科, 等. 肠道细菌相关代谢物与药物性肝损伤[J]. 中华肝脏病杂志, 2026, 34(3):256-262. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20250417-00146.

Funding Statement

国家重点研发计划（2023YFC2413804，2022YFA1305600）；国家自然科学基金（82270614，82470584）

National Key R&D Program of China (2023YFC2413804, 2022YFA1305600); National Natural Science Foundation of China (82270614, 82470584)