免疫治疗背景下食管鳞状细胞癌围手术期治疗的临床思考

Abstract

Esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) is a highly prevalent and lethal malignancy in China and other East Asian countries. For patients with locally advanced disease, neoadjuvant chemotherapy or chemoradiotherapy followed by surgery has become the standard treatment paradigm. However, despite improvements in local tumor control and surgical outcomes, long-term survival remains unsatisfactory, largely due to the high incidence of distant metastasis and systemic disease progression. Therefore, optimizing perioperative systemic therapy represents a critical unmet clinical need in ESCC. In recent years, the introduction of immune checkpoint inhibitors (ICIs) has profoundly reshaped the perioperative treatment landscape of ESCC. This review comprehensively summarizes recent clinical advances in perioperative immunotherapy for ESCC, including neoadjuvant immunotherapy alone, neoadjuvant immunotherapy combined with chemotherapy, neoadjuvant immunotherapy combined with chemoradiotherapy, and postoperative adjuvant immunotherapy. Current data indicate that neoadjuvant chemoradiotherapy remains highly effective in improving local control, downstaging tumors, and increasing the rate of R0 resection. Nevertheless, its ability to translate these advantages into durable survival benefit is limited, and distant recurrence remains a major cause of treatment failure. In contrast, neoadjuvant immunotherapy combined with chemotherapy has demonstrated a marked improvement in pathological complete response (pCR) rates across multiple early-phase trials. More importantly, this strategy appears to provide supe-rior systemic disease control, thereby reducing the risk of distant metastasis and offering a promising avenue for improving long-term survival. Neoadjuvant immunotherapy combined with chemoradiotherapy has shown further enhancement of local response and tumor regression; however, this approach is asso-ciated with increased treatment-related toxicity, and robust evidence supporting a clear survival advantage is still lacking. As a result, the optimal integration of radiotherapy into immunotherapy-based perioperative regimens remains an area of active investigation. Given the heterogeneity of ESCC, perioperative treatment strategies should evolve toward individualized, risk-adapted approaches. For patients with a high local tumor burden (advanced T stage), the incorporation of radiotherapy may be beneficial to reinforce local control and improve resectability. Conversely, for patients with extensive lymph node involvement (advanced N stage) and a high risk of distant relapse, immunotherapy-based systemic treatment should be prioritized. In the postoperative setting, adjuvant immunotherapy has been shown to improve outcomes in patients who fail to achieve pCR after neoadjuvant chemoradiotherapy. Looking forward, the integration of dynamic biomarkers, such as circulating tumor DNA (ctDNA), along with the identification of novel immune targets and predictive biomarkers, is expected to further refine patient selection and optimize precision perioperative treatment strategies for ESCC.

食管癌在全球范围内发病率居第11位，死亡率居第7位^[1]，其疾病负担在东亚地区尤为突出，尤其在中国，据全球癌症统计数据显示，中国食管癌新发病例数和死亡病例数约占全球总数的40%以上^[2]。在组织学上，西方国家以食管腺癌为主，而中国则主要为鳞状细胞癌，约占全国病例的85%~90%^[2]。

食管癌的治疗方案仍然以根治性外科手术切除为核心，然而，对于局部晚期食管癌，单纯手术治疗的远期疗效不尽人意，主要死亡风险归咎于局部复发和远处转移。过去20年来，新辅助化疗或新辅助放化疗联合手术逐渐成为局部晚期食管癌的标准治疗模式，与单纯手术相比可改善患者的病理缓解率和总体生存^[3-4]。尽管多学科综合治疗策略不断优化，但食管癌患者远期生存的提升仍不理想。

近年来，免疫治疗成为抗肿瘤治疗的热点。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)靶向程序性死亡受体1(programmed death-1，PD-1)和程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1，PD-L1)通路的成功应用，显著改变了恶性肿瘤的治疗格局。多项随机对照研究证实，ICIs在晚期食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)中可显著改善患者生存，从而确立了免疫治疗在该领域的重要地位。在此基础上，围手术期免疫治疗逐渐成为可切除食管癌研究的热点。近年来在中国及其他亚洲国家，大量前瞻性临床研究和真实世界研究相继开展，重点评估了以ESCC为对象的新辅助免疫治疗策略。本文就ESCC围手术期免疫治疗进行综述，探讨不同治疗模式的优势与局限性以及其适用人群，为临床决策与个体化治疗提供参考。

1. 可切除食管癌围手术期标准治疗现状

手术切除长期以来一直是食管癌的核心治疗手段，然而，既往多项研究显示，对于临床分期为Ⅱ~Ⅲ期的患者，单纯手术后的5年生存率通常不足30%^[5]。这促使围手术期综合治疗策略不断发展，其核心目标在于通过术前或术后系统性治疗，提高根治切除率并改善长期生存。

新辅助化疗是最早被探索的食管癌围手术期治疗方式之一，其理论基础是通过术前全身治疗缩小肿瘤体积，降低分期并清除潜在转移灶。多项随机对照研究及荟萃分析显示，新辅助化疗联合手术可带来一定的生存获益，尤其在ESCC人群中表现更为明显^[6-7]。在亚洲，尤其是日本和中国，新辅助化疗长期被视为局部晚期ESCC的标准治疗策略。然而，新辅助化疗的病理完全缓解(pathological complete response，pCR)率总体较低，通常不足10%，且对远期生存改善有限。

新辅助放化疗的引入显著改变了可切除食管癌的围手术期治疗格局。多项随机对照研究证实，相比于单纯手术或新辅助化疗，新辅助放化疗可显著提高R0切除率、病理缓解率，并改善总体生存(overall survival, OS)。其中，CROSS研究被广泛认为是奠定新辅助放化疗标准地位的关键试验，该研究显示，新辅助放化疗的pCR率可达到29%，经过长期随访，放疗组的中位OS显著优于单纯手术组，分别为48.6个月和24.0个月，该研究主要入组对象为食管腺癌患者，亚组分析显示，放化疗对ESCC的提升更为明显，中位生存时间分别为81.6个月和21.1个月^[8]。此后，新辅助放化疗逐渐成为欧美国家局部晚期食管癌相关临床指南推荐的标准治疗模式。因为中西方食管癌病理类型及生物学行为存在差异，中国开展了NEOCRTEC5010研究，纳入人群为中国ESCC患者，对比放化疗与单纯手术的疗效，研究结果显示，放化疗组的pCR率高达43.2%；远期生存分析显示，新辅助放化疗对比单纯手术可改善患者远期生存，5年OS分别为59.9%和49.1%(P=0.03)，5年无病生存率(disease-free survival，DFS)分别为63.6%和43.0%(P＜0.001)，该研究使新辅助放化疗在中国临床实践中得到广泛应用。

然而，新辅助放化疗亦存在一定局限性。进一步对新辅助放化疗后的复发模式探索发现，仍有大于30%的患者出现肿瘤复发。CROSS研究和NEOCRTEC5010研究均显示，远处转移为主要复发模式，两组研究的远处复发占总体复发的比例分别高达90.5%和71%。此外，来自中国的CMISG1701研究将新辅助放化疗和新辅助化疗进行了对比，虽然新辅助放化疗的pCR率显著高于化疗，分别为27.7%和2.9%，但高pCR率并未转化成远期生存优势，两种治疗方式的OS和DFS均无显著差异，这表明放疗提高了局部控制率，但远处复发的控制还需要探索更好的全身治疗方案。

2. 新辅助免疫治疗

新辅助免疫治疗已成为近年来ESCC研究最为活跃的领域之一。基于免疫治疗在晚期ESCC中明确的生存获益，新辅助免疫治疗被寄予改善病理缓解率、降低复发风险并最终延长生存的期望。目前，相关研究主要集中于三种策略：新辅助免疫治疗单药、免疫联合化疗以及免疫联合放化疗。

2.1. 新辅助免疫治疗单药

新辅助免疫治疗单药主要作为探索性研究，用于验证ICIs在围手术期的可行性、安全性及初步抗肿瘤活性，此类研究多为Ⅰ~Ⅱ期、小样本、单臂设计。早期研究显示，ICI单药在可切除ESCC中能够诱导一定比例的病理缓解，但pCR率总体较低。如Park等^[9]的一项单臂Ⅱ期研究显示，20例患者中仅2例患者达到主要病理缓解(major pathological response，MPR)，1例患者达到pCR。在安全性方面，新辅助ICI单药的总体耐受性良好，免疫相关不良事件多为1~2级。鉴于其有限的病理缓解率，目前新辅助免疫单药并不被视为可切除ESCC的优选策略。

2.2. 新辅助免疫联合化疗

新辅助免疫联合化疗是目前中国ESCC研究中证据积累最快、最具临床转化潜力的策略之一。中国多项Ⅱ期临床研究在可切除ESCC中验证了免疫联合化疗的可行性和高病理缓解的潜力。Liu等^[10]报道了一项多中心单臂Ⅱ期研究，采用免疫联合化疗作为新辅助治疗，结果显示R0切除率达98%，pCR率39.2%。NIC-ESCC2019研究(多中心Ⅱ期临床研究)报道，免疫联合化疗的pCR率为35.3%，≥3级的副反应约10.7%，未见4~5级副反应，无围手术期死亡，但长期OS/DFS尚未成熟^[11]。Keystone-001研究在46例有效分析人群中报道了免疫联合化疗的MPR率为72%，pCR率为41%，并报道了2年OS和DFS等随访数据，分别为91%和89%^[12]。从多项Ⅱ期临床研究可见，免疫联合化疗的pCR约为20%~50%，明显高于传统新辅助化疗，与新辅助放化疗亦有一定可比性。

2.3. 新辅助免疫联合放化疗

新辅助免疫联合放化疗被视为一种强化新辅助策略。PALACE-2研究^[13]是该领域的代表性探索研究之一，采用帕博利珠单抗联合同步放化疗用于可切除ESCC，研究共纳入123例患者，结果显示免疫联合放化疗的MPR率为78.4%，pCR率高达43.2%。1年DFS率为91.1%，1年OS率为96.5%，但其≥3级治疗相关不良事件的发生率亦高达75.7%。

2.4. 新辅助免疫联合化疗对比新辅助化疗

ESCORT-NEO/NCCES01研究是目前由中国学者主导的、最具代表性的免疫联合化疗Ⅲ期随机临床研究之一，该研究纳入391例可切除的局部晚期ESCC患者，比较了免疫联合化疗与新辅助化疗两种治疗模式，研究结果显示，免疫联合化疗的pCR率为28%，显著高于对照组新辅助化疗方案的4.7%；≥3级治疗相关不良事件的发生率和术后并发症率在两组间相近，提示在提升pCR的同时，安全性可接受，但远期生存尚未成熟 ^[14]。HCHTOG1909研究是另一项Ⅲ期临床研究，也比较了免疫联合化疗与新辅助化疗在可切除ESCC中的疗效与安全性，结果显示两组pCR率分别为18.6%和4.6%，MPR率分别为29.4%和6.8%，1年EFS分别为77.9%和64.3%，1年OS分别为94.1%和83.0%^[15]。上述结果均提示，新辅助免疫联合化疗优于新辅助化疗。

2.5. 新辅助免疫联合化疗对比新辅助放化疗和新辅助免疫联合放化疗

免疫联合化疗和新辅助放化疗的治疗病理缓解率均高于化疗，但对于二者疗效的对比结果，目前尚缺乏直接比较的大型Ⅲ期临床研究。REVO研究^[16]作为一项Ⅱ期非劣效临床研究，共纳入104例可切除局部晚期ESCC患者，直接比较了免疫联合化疗与新辅助放化疗，结果显示免疫联合化疗的pCR率与新辅助放化疗相当，分别为32.7%和34.6%，满足非劣效标准；在生存方面，尽管随访时间较短，但在数值上呈现优势趋势，1年DFS分别为89.1%和78.2%，1年OS分别为100.0%和92.3%；且免疫联合化疗的≥3级治疗相关不良事件发生率更低，分别为19.2%和33.3%；术后并发症两组相近，但仅放化疗组观察到2例术后30 d死亡。该研究首次证实免疫联合化疗在病理缓解率方面不劣于新辅助放化疗，且在治疗相关毒性与围手术期安全性方面更具优势。

尽管现有的前瞻性临床研究显示免疫联合化疗的病理缓解与新辅助放化疗相当，但缺乏长期生存的比较数据。在此背景下，高质量回顾性真实世界研究为评估两种策略在远期生存方面的差异提供了重要补充证据。Guo等^[17]开展了一项多中心回顾性研究，比较了免疫联合化疗与新辅助放化疗的肿瘤退缩及长期生存结局，共纳入1 428例患者(免疫联合化疗724例，新辅助放化疗704例)，通过1 ∶ 1倾向性评分匹配后，每组532例患者。新辅助放化疗组的MPR率高于免疫联合化疗组，分别为71.8% 和61.5%；两组的pCR率相近，分别为25.9%和22.9%；在长期生存方面，免疫联合化疗组的生存优于新辅助放化疗组，2年OS分别为81.3%和71.3%，2年DFS分别为73.9%和63.4%。复发模式分析显示，免疫联合化疗显著降低了远处复发率(13.5% vs. 25.0%)，而局部复发率两组相似(18.4% vs. 20.9%)。另一项回顾性研究亦对比了免疫联合化疗与新辅助放化疗两种治疗模式，该研究共纳入202例患者，采用逆概率加权分析，结果亦显示免疫联合化疗远期生存优于新辅助放化疗，3年OS分别为91.7%和79.8%，3年DFS分别为87.4%和72.8%，两组差异均有统计学意义^[18]。

SCIENCE研究^[19]是一项比较免疫联合化疗、新辅助放化疗与免疫联合放化疗的多中心、随机对照、Ⅲ期临床研究，该研究在2025年美国临床肿瘤学会报道了短期研究数据，结果显示免疫联合放化疗的pCR率显著高于新辅助放化疗组和免疫联合化疗组，分别为60%，47.3%和13%，但其≥3级治疗相关不良事件的发生率也最高。目前的研究显示，化疗联合免疫治疗的情况下增加放疗，可提高局部控制率，但远期生存疗效尚不明确。

前瞻性和回顾性研究结果显示，放疗在新辅助治疗中提供了良好的局部控制率，但未转化成远期生存，仍有较高的远处复发率；而免疫联合化疗除了提供不劣于放化疗的局部控制率，还通过其全身治疗的特点降低了远处复发率，提高了远期生存，但二者在优劣性上仍需要前瞻性临床研究来验证。

3. 术后辅助治疗

目前对于食管癌根治性切除后的术后辅助治疗缺乏明确标准。既往研究显示，新辅助治疗整体可改善预后，而术后辅助治疗未能稳定显示生存获益，因此，无论是美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南还是中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)指南，多推荐术后以随访观察为主，术后加辅助治疗主要局限于切缘阳性或未接受新辅助治疗的高危人群(如淋巴结阳性)，并以回顾性研究为主要依据。

CheckMate577^[20]是一项全球、多中心、双盲、随机对照Ⅲ期临床研究，纳入接受新辅助放化疗后行R0切除、且术后非pCR的食管癌或胃食管结合部癌患者，按2 ∶ 1比例随机接受术后辅助免疫治疗或安慰剂治疗。研究结果显示，辅助免疫治疗的DFS显著优于对照组，中位DFS分别为22.4个月和11.0个月(P＜0.001)；亚组分析显示，该DFS获益在ESCC中更明显，中位DFS分别为29.7个月和11.0个月；对PD-L1表达的亚组分析显示；当PD-L1表达为阴性时(＜1%)，术后辅助免疫治疗亦可获得生存获益。该研究结果的临床意义在于，对于新辅助放疗后非pCR的人群，术后1年免疫治疗成为首个被随机证据支持的有效辅助系统治疗策略，并被多国指南纳入推荐。

但目前术后辅助治疗仍存在较多争议，对于放化疗后pCR的患者和新辅助免疫联合化疗的患者，是否需要术后辅助免疫治疗尚缺乏有力的证据支持。

4. 新辅助治疗方案优势人群的选择

随着新辅助免疫治疗在ESCC中的应用不断深入，临床关注点逐渐从“方案选择”转向“人群选择”。在当前开展的围手术期免疫研究中，入组人群多集中于T2~3或淋巴结阳性(cN+)的可切除ESCC，以覆盖复发风险较高的患者群体。

在生物标志物方面，PD-L1表达在新辅助场景中的预测价值仍不稳定。PD-L1在肿瘤内部存在显著空间异质性，组织活检样本往往难以准确反映整体免疫状态，这在一定程度上限制了其作为单一决策指标的可靠性，因此，当前更倾向将PD-L1作为辅助分层信息，而非独立决定新辅助免疫治疗适应证的依据。

循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)/微小残留病灶(minimal residual disease，MRD)监测正成为食管癌围手术期研究中最具前景的动态标志物。多项ESCC相关研究表明，新辅助治疗或手术后ctDNA持续阳性与显著更高的复发风险和更差的DFS密切相关，而ctDNA转阴则提示更好的预后^[21-23]。这些结果支持将ctDNA/MRD作为连接“新辅助反应”与“术后是否继续免疫强化”的潜在工具。尽管ctDNA在检测平台、时间窗口和阈值设定方面仍需进一步标准化，但其在ESCC优势人群筛选中的临床应用前景已逐渐清晰。

5. 新型新辅助治疗方案的探索

在以PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗或放化疗为主线的新辅助治疗策略之外，近年来，可切除ESCC的围手术期研究开始引入新的免疫调控靶点和多功能抗体，以期进一步提高病理缓解深度并克服潜在免疫耐受。欧洲肿瘤内科学会报道的BT-NICE试验^[24]是该领域的重要探索之一，该研究为一项前瞻性、单臂Ⅱ期临床研究，采用抗B和T淋巴细胞衰减因子(B- and T-lymphocyte attenuator，BTLA)单抗tifcemalimab联合抗PD-1单抗并联合化疗作为新辅助治疗(2个周期)。根据研究公布的初步结果，在17例完成新辅助治疗并接受手术的患者中，R0切除率达100%，pCR率为41.2%，MPR为58.8%；在安全性方面，治疗总体耐受性可接受，3~4级不良事件发生率较低，未观察到治疗相关的手术延期或围手术期死亡。这些结果提示，通过阻断BTLA-HVEM免疫抑制通路并联合PD-1抑制，可能在新辅助阶段进一步加深免疫应答，但其长期生存获益及最优适用人群仍有待更大样本研究验证。

除新型免疫检查点外，双功能抗体策略亦成为新辅助治疗的重要探索方向。美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会2025年报道了一项采用PD-L1/转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)双功能抗体(SHR-1701)联合新辅助放化疗的Ⅱ期研究，旨在同时解除PD-L1介导的免疫抑制并阻断TGF-β驱动的免疫排斥与肿瘤基质屏障^[25]。该研究共筛选了43例可切除局部晚期ESCC患者，其中41例接受新辅助治疗，30例完成手术且R0切除率为100%，pCR为30%，提示该强化方案具有一定病理缓解潜力。然而，该方案的毒性负担较重，治疗相关不良事件发生率为100%，≥3级不良事件发生率高达90.2%。

总体而言，这些新型新辅助方案代表了从“单一PD-1通路”向“多通路免疫调控”拓展的研究趋势，显示出一定的病理缓解潜力，但目前证据仍局限于早期探索阶段，尚不足以替代现有新辅助免疫联合化疗或放化疗策略。

6. 结语

在免疫治疗快速发展的背景下，可切除ESCC的围手术期治疗格局正在发生深刻的变化。大量研究一致表明，与单纯外科手术相比，围手术期综合治疗策略可不同程度地改善预后，已成为局部晚期ESCC的治疗基础。目前，新辅助治疗中加入放疗在提高R0切除和病理缓解等局部控制方面具有明显优势，但其未能稳定转化为远期生存优势，远处转移仍是主要失败模式。相比之下，新辅助联合免疫治疗在降低远处复发风险方面展现出独特优势，能有效改善患者的远期生存。根据放疗和免疫各自的优势以及当前的证据，我们认为对于局部肿瘤负荷较大(T分期高)而淋巴结转移相对有限的患者，可推荐引入放疗以强化局部控制，提高手术根治性切除率；而对于局部肿瘤负荷小(T分期低)而淋巴结转移负担较重，远处复发风险较高的患者，更应强调以免疫为基础的全身治疗策略。未来仍需高质量、长期随访的随机对照研究，进一步明确不同新辅助策略的生存获益、探索新的治疗方案，并结合动态生物标志物实现真正意义上的精准围手术期治疗。

Funding Statement

北京研究型病房卓越计划项目(BRWEP2024W032150100、BRWEP2024W032150101)

Supported by the Beijing Research Ward Excellence Program (BRWEP2024W032150100, BRWEP2024W032150101)