纳米颗粒在病理性瘢痕治疗与预防中的应用

Abstract

Pathological scars arise from abnormal repair of skin trauma and are associated with pain, pruritus, and cosmetic deformities, severely impairing patients' physical and mental well-being. Current clinical therapeutic strategies, including surgical excision, photodynamic therapy and pharmacotherapy, are associated with inherent limitations. In recent years, nanoparticle-based delivery systems, leveraging their advantages including small size, excellent biocompatibility, and robust targeting capability, have offered novel strategies for the prevention and treatment of pathological scars. These systems can either be used alone as functional components or serve as carriers to enable precise delivery of therapeutic agents to the epidermis or dermis. This article first introduces nanoparticles along with their classification and characteristics, then elaborates on the latest research progress of nanoparticles in the treatment and prevention of pathological scars, covering their single-agent applications and combination therapies. Finally, it discusses the potential application value of nanoparticles in achieving precise prevention and treatment of pathological scars, aiming to provide new insights for clinical translation.

0. 引言

病理性瘢痕是真皮慢性炎症导致的皮肤纤维增生性疾病，主要发生于网状真皮层。根据炎症转归特点，病理性瘢痕可分为两类：① 随着时间推移，炎症持续存在的瘢痕称为瘢痕疙瘩；② 而能自发消除真皮炎症的瘢痕定义为增生性瘢痕^[1-2]。流行病学研究显示，病理性瘢痕在临床中具有较高的发病率。其中，瘢痕疙瘩的患病率在不同人群中约为0.09%～16%^[3]；而继发于手术创伤的增生性瘢痕发生率可高达60%。目前，病理性瘢痕的临床干预措施包括手术切除、激光、光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）以及药物治疗等，但均存在一定程度的缺陷。在药物治疗中，局部外用的给药方式因操作简便而广受青睐，但受皮肤屏障阻隔，药物渗透效率有限，制约了其疗效的充分发挥。为提高局部药物浓度并增加疗效，病灶内注射作为一种能够直接跨越皮肤屏障的给药方式，已成为药物治疗中的重要辅助策略。研究表明，病灶内注射皮质类固醇对病理性瘢痕具有显著治疗效果，病灶体积缩小率可达50%～100%，因此在临床中被广泛应用^[4]。然而，该方式仍存在诸多不利，如注射疼痛、复发率较高、疗程长^[5]，以及药物分布不均可能引发组织损伤或不良反应，如过敏、红肿等，严重影响患者的治疗依从性。

在此背景下，纳米颗粒凭借其尺寸小、比表面积大及表面可功能化修饰等特性，在生物医学领域中展现出广阔应用前景^[6-7]；其特殊的表面形貌（如柱状、脊状等结构）不仅可调控材料的机械性能，还在抑制纤维化、调控细胞分化等生物学过程中发挥关键作用^[8]。作为药物递送载体，纳米颗粒能够克服传统游离药物的局限性，有效穿透多种生物屏障，为实现精准、个性化治疗瘢痕提供新途径^[9]。本文系统归纳了纳米颗粒在病理性瘢痕防治中的最新研究进展，以期为临床治疗策略的优化与创新提供理论依据。

1. 纳米颗粒的分类

根据材料成分的差异，纳米颗粒主要可分为脂质纳米颗粒、聚合物纳米颗粒、金属纳米颗粒，以及蛋白质纳米颗粒和病毒样纳米颗粒等生物源性纳米颗粒，如图1所示。

图 1.

Classification of nanoparticles

纳米颗粒的分类

1.1. 脂质纳米颗粒

脂质纳米颗粒是一类以脂质为基础构成的纳米药物递送系统，除脂质囊泡结构外，还包括固体脂质纳米粒、纳米结构脂质载体等多种形态。其脂质核心在组成与结构上具有高度均一性，具体表现为脂质排列有序、内部相态稳定，这种特性有助于提高药物的包封效率、稳定性和释放可控性，从而保证递送系统的疗效一致性。该类系统在小分子药物及核酸类大分子药物递送中具有广泛应用价值^[10]。脂质纳米颗粒具有良好的生物相容性和可降解性，能够高效负载水溶性或脂溶性药物。作为药物递送平台，它不仅可促进药物穿透皮肤屏障，还能够实现持续释放、改善组织渗透行为，并参与调节局部炎症反应，从而在抗纤维化与抗炎治疗中发挥多重作用。基于上述特性，脂质纳米颗粒常作为药物载体与药物的活性成分联合应用，其功能不仅仅局限于促进药物渗透，还包括增强药物稳定性、降低毒副作用并实现靶向递送。此外，脂质纳米颗粒能够广泛负载多种性质差异显著的活性药物［如化疗药物：5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）；核酸类药物：小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）；天然活性化合物：姜黄素等］，不仅展现出极广的适用范围，还能以非侵入性方式将这些药物靶向递送至特定细胞^[11]。

1.2. 聚合物纳米颗粒

聚合物纳米颗粒是由天然或合成的聚合物材料构成的纳米级粒子。在药物递送领域，该类颗粒展现出显著优势，例如：可通过分子设计精确调控其尺寸、形状及表面电荷等理化参数；能够有效穿透包括细胞膜及血管壁在内的多种生物屏障；可实现针对病变部位的靶向递送，并能包载治疗分子；还可响应温度、pH值或酶解等内外源刺激，实现药物的高效释放^[12]。在瘢痕疙瘩的治疗研究中，聚（乳酸—共聚—乙醇酸）纳米颗粒作为代表性体系，在临床前研究中表现出给药频率较低、皮肤渗透性强，以及应用便捷等特点，显示出良好的转化前景^[13]。然而，聚合物纳米颗粒仍面临载药效率有限、规模化生产质量控制难等挑战，其长期体内安全性仍需系统评估。

1.3. 金属纳米颗粒

金属纳米颗粒，是由金属元素通过物理或化学方法制备形成的纳米材料。由于其独特的纳米尺寸效应，这类材料展现出优异的光学、电学以及催化性能。在生物医学领域，特别是疾病诊断、靶向递送与治疗等方面，已取得重要研究进展^[14-15]。

在病理性瘢痕治疗领域，金属纳米颗粒亦显示出潜在的应用价值。研究表明，金属氧化物纳米颗粒不仅能有效调节局部炎症反应，还可促进组织修复与再生^[16]。此外，部分金属纳米颗粒的制备工艺也在不断创新。例如，采用绿色生物合成法制备的银纳米颗粒（即生物银纳米粒子），不仅具备良好的抗菌活性以抑制创面感染，还能通过调控炎症微环境和促进成纤维细胞迁移来加速创面愈合，展现出作为抗菌替代治疗剂的潜力^[17]。

为进一步增强金属纳米颗粒的靶向递送效率，通常需采用表面修饰策略以改善其在生物体内的分布特征和代谢行为。然而，金属纳米颗粒的临床转化应用仍面临诸多挑战。其中，胶体稳定性不足以及潜在的重金属生物毒性是制约其广泛应用的主要因素。

1.4. 生物源性纳米颗粒

生物源性纳米颗粒，是指直接来源于生物体或利用生物分子构建的纳米递送系统，主要包括：蛋白质纳米颗粒、病毒样纳米颗粒及外泌体等。相较于传统合成纳米颗粒，生物源性纳米颗粒在药物递送方面展现出独特优势：其不仅具有较高的载药容量，还能通过调控材料组成与表面特性实现释药剂量的灵活控制。例如，蛋白质纳米颗粒可通过调整交联度精确控制药物释放动力学，而病毒样纳米颗粒则能利用其规则的纳米结构实现治疗分子的高效包载与可控释放。病毒样纳米颗粒模拟病毒结构，但却规避了病毒的复制能力，保留其高入侵细胞的特性。它们不仅能直接诱发免疫反应，还可通过肿瘤相关抗原等分子修饰，进一步用于引发特异性的抗肿瘤反应^[18]。而蛋白质纳米颗粒（如人血清白蛋白）则具有成本低、可降解且半衰期长等天然优势，其表面易于通过基因工程或共价偶联进行功能化修饰，从而增强药物的靶向递送能力^[19-20]。

然而，在发挥上述优势的同时，生物源性纳米颗粒在复杂的体内环境中极易与血液中的各类蛋白发生非特异性相互作用，这不仅可能削弱其靶向递送效率，还可能引发非预期的脱靶效应。尽管其在药物递送和诊疗一体化方面前景广阔，但如何精确调控其体内药代动力学行为，以及如何突破大规模标准化制备的工艺壁垒，仍是未来需要解决的关键难题。

2. 纳米颗粒在病理性瘢痕治疗中的应用

2.1. 纳米颗粒治疗病理性瘢痕

根据伤口修复模型研究，成纤维细胞在瘢痕形成的基质重塑过程中发挥关键作用^[21]。金属纳米颗粒可通过多种途径抑制成纤维细胞的增殖。在增生性瘢痕治疗领域，关于氧化亚铜纳米颗粒（cuprous oxide nanoparticles，CONPs）的研究取得了重要进展。Xiao等^[22]通过构建兔耳瘢痕模型，探究了CONPs在体内外对增生性瘢痕形成的治疗作用。研究显示，病灶内注射CONPs可显著改善瘢痕外观，降低瘢痕隆起指数并优化胶原纤维排列。体外实验进一步证实，CONPs能以浓度依赖方式抑制人增生性瘢痕成纤维细胞（human hypertrophic scar fibroblasts，HSFs）的增殖，并诱导其凋亡。机制研究表明，CONPs经内吞作用进入细胞后，可通过靶向线粒体并破坏其膜电位，进而促进活性氧（reactive oxygen species，ROS）的生成。

除CONPs外，其他金属纳米颗粒在伤口愈合及瘢痕治疗中也显示出独特价值。Kwan等^[23]对纳米银颗粒（silver nanoparticles，AgNPs）的研究发现，经AgNPs处理后，组织学分析显示修复皮肤的胶原纤维排列更加有序，与正常皮肤的纤维结构相似。AgNPs能够在愈合早期抑制成纤维细胞活性及胶原蛋白合成，通过调控胶原蛋白的沉积模式，促进其在伤口愈合过程中的有序排列，从而优化组织修复质量。

2.2. 纳米颗粒联合微针治疗病理性瘢痕

近年来，纳米颗粒与微针技术相结合的载药策略，为突破皮肤屏障、实现精准载药提供了新路径。例如，基于兔耳增生性瘢痕模型的研究表明，微针本身即能有效降低瘢痕隆起指数^[24]，而将其与功能性纳米颗粒联用后，可进一步强化治疗效果。

在瘢痕形成的分子机制中，富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（secreted protein，acidic and rich in cysteine，SPARC）是伤口纤维化进程中关键调控因子，其通过调节成纤维细胞功能，导致愈合期胶原蛋白过度沉积。Chun等^[25]研制了一种以可溶性微针为载体的纳米复合系统，该微针以酪胺改性明胶为基质，通过物理包埋方式负载SPARC的siRNA纳米复合物。体内实验证实，该系统可有效沉默SPARC基因，且未表现明显细胞毒性。将其以贴片形式施用于创面后，能通过下调细胞外基质中SPARC的表达，显著减少胶原生成，从而在动物模型中实现对瘢痕形成的有效抑制。

除针对SPARC的基因干预外，调控关键的促纤维化信号通路也是纳米微针策略的重要方向。转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）作为公认的核心促纤维化因子，在瘢痕疙瘩的形成中起关键作用，其通过促进成纤维细胞合成胶原并抑制其降解，驱动纤维化进程。Park等^[26]构建了负载5-FU的羧甲基壳聚糖纳米颗粒，并将其涂覆于不锈钢固体微针表面。研究显示，该载药纳米颗粒能有效抑制TGF-β家族亚型1（TGF-β1）信号通路，进而实现对瘢痕疙瘩成纤维增殖的抑制。

2.3. 纳米颗粒作为常规药物载体治疗病理性瘢痕

在病理性瘢痕的临床治疗中，糖皮质激素（如曲安奈德、倍他米松）的病灶内注射仍是常规首选的治疗方案。研究证实，曲安奈德能够从转录和翻译水平下调Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白及α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）的表达^[27]。然而，传统注射剂型存在组织渗透性不足、药物流失快等问题，为了克服这些问题，研究者们开发了新型纳米递送系统。如Qin等^[28]采用聚乳酸—羟基乙酸共聚物为载体，成功制备了曲安奈德脂质纳米颗粒。体外实验表明，该纳米制剂能显著提高药物的经皮渗透性，并在瘢痕组织中表现出更好的滞留性，其有效药物浓度可抑制成纤维细胞增殖，且对皮肤无刺激性。

为进一步实现对关键致病通路的精准干预，研究者开始探索基于表面修饰策略的靶向递送体系。核Yes相关蛋白作为河马（Hippo）信号通路中的关键转录共激活因子，在调控细胞增殖、纤维化及血管生成过程中发挥核心作用，已成为瘢痕治疗的重要潜在靶点。鉴于常规纳米颗粒在病灶处的蓄积能力有限，生物黏附纳米颗粒（bioadhesive nanoparticles， BNPs）通过在表面引入壳聚糖、透明质酸等生物黏附材料，或采用羧基、氨基等官能团修饰，增强颗粒与组织间的静电相互作用或共价键合能力，从而延长在瘢痕组织的滞留时间。基于此表面修饰策略，Wang等^[29]开发了包裹维替泊芬（verteporfin，VP）的BNPs（VP/BNPs），在大鼠鼠尾增生性瘢痕模型中，与游离VP及普通纳米颗粒相比，VP/BNPs展现出更优异的瘢痕抑制效果和更好的安全性。免疫荧光分析证实，VP/BNPs能够特异性滞留于瘢痕组织并实现药物持续释放，通过精准靶向HSFs和真皮血管内皮细胞中的核Yes相关蛋白，有效抑制瘢痕组织的胶原沉积和血管生成。

2.4. 纳米颗粒作为核酸药物载体治疗病理性瘢痕

基于核酸药物的基因表达调控为病理性瘢痕治疗提供了新策略。外泌体作为内源性纳米载体，不仅具有优良的生物相容性和低免疫原性，还能通过表面工程化改造实现特定的治疗功能。研究表明，经微小RNA-29a（microRNA-29a，miR-29a）修饰的人脂肪间充质干细胞来源外泌体能够通过抑制TGF-β家族亚型2（TGF-β2）/ Smad家族成员３（Smad3）信号通路，显著抑制HSFs的增殖和迁移能力^[30]。Meng等^[31]进一步发展了基于可溶性微针的基因治疗系统，通过将经特定微小RNA（microRNA，miRNA）修饰的功能化外泌体整合至微针阵列，实现了对增生性瘢痕的有效干预。研究证实，该递送系统不仅显著降低瘢痕厚度，改善胶原纤维排列，还能同步下调α-SMA、Ⅰ型胶原蛋白、TGF-β2及磷酸化Smad家族成员2/3（Smad2/3）等多个纤维化关键标志物的表达水平。

在RNA干扰治疗领域，Li等^[32]开发了靶向E-选择素（E-selectin，Sele）的siRNA脂质纳米颗粒。实验结果显示，通过病灶内注射该纳米颗粒可有效抑制单核细胞黏附，显著减轻动物模型的瘢痕形成程度，这些发现提示Sele可能成为病理性瘢痕治疗的潜在靶点。

需要指出的是，尽管经核酸分子修饰的外泌体及其他纳米递送系统在瘢痕治疗中展现出良好生物应用前景，但其临床应用仍面临载体负载效率低、体内递送特异性差及长期安全性不明确等挑战。因此，未来研究应着重优化载体设计，提高靶向效率，并系统评估其潜在的免疫原性和毒副作用。

2.5. 纳米颗粒作为光动力药物载体治疗病理性瘢痕

PDT，作为病理性瘢痕的局部治疗手段，其启效机制主要是依靠光敏剂在光照下产生ROS以清除异常成纤维细胞、抑制胶原过度沉积并促进组织重塑。然而，PDT的临床转化仍面临两大挑战：光敏剂的皮肤渗透效率有限，以及治疗过程中因细胞自我保护机制激活的自噬效应，二者共同导致实际作用至靶点的活性成分减少，从而引起疗效降低^[33]。值得注意的是，研究已证实PDT可通过下调瘢痕疙瘩移植物中血管标志物分化群31与分化群34的表达，抑制血管生成，从而减缓瘢痕增生，为PDT抗纤维化机制提供了新依据^[34]。为克服上述渗透障碍并协同提升疗效，Yu等^[35]设计了一种共负载吲哚菁绿与近红外七甲川花菁染料（IR-808）的纳米脂质体。该制剂能够同步增强PDT/光热疗法，在兔耳增生性瘢痕模型中不仅显著改善瘢痕外观，还通过促进成纤维细胞凋亡与胶原纤维有序重塑，展现出协同治疗优势。

在此基础上，Chen等^[36]开发了功能化透皮纳米醇质体（functional transdermal nanoethosomes，A/A-ES），其同时负载光敏剂5－氨基乙酰丙酸与纳米酶金纳米簇。体外和体内实验证实，A/A-ES能够有效将二者共同递送至增生性瘢痕组织，改善局部缺氧微环境，进而提升PDT疗效，促进成纤维细胞凋亡与胶原有序重排。

2.6. 纳米纤维膜治疗病理性瘢痕

胶原蛋白的过度沉积是病理性瘢痕的核心病理特征之一。研究表明，基于静电纺丝材料构建的纳米纤维敷料能够通过精准调控胶原蛋白的合成和重塑，在促进创面愈合的同时有效抑制瘢痕形成^[37]。该类敷料高度模拟天然细胞外基质的拓扑结构，具有高比表面积、可调控孔隙率及优良生物相容性等特点，为细胞黏附、迁移及增殖提供了适宜的微环境。

在材料设计与功能验证方面，Wu等^[38]通过静电纺丝与静电分层自组装技术，构建了一种以壳聚糖/I型胶原蛋白为外层、仿生丝纤维素/聚己内酯纳米纤维为内层的复合敷料。该结构不仅具有良好的抗菌性能，还能通过模拟细胞外基质的理化特性促进创面修复。在大鼠皮肤缺损模型中，该敷料能显著加速创面闭合，并通过引导有序的胶原沉积有效抑制瘢痕过度形成。Zhang等^[39]开发的负载黄芪甲苷的丝素蛋白/明胶静电纺丝纳米纤维敷料在急性创伤模型中展现出“促愈合—抗瘢痕”的双重功效。研究显示，该敷料能够通过促进血管内皮生长因子表达和增加巨噬细胞浸润，显著提高伤口愈合率；同时，通过抑制α-SMA的表达，调控成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，从而减少瘢痕形成。

尽管，静电纺丝纳米纤维敷料在瘢痕治疗中显示出良好潜力，其临床应用仍面临长期降解性能不明、潜在免疫反应未知及生产工艺标准化欠缺等挑战。因此，未来研究应致力于优化材料的结构设计，并在更具临床相关性的大动物模型中系统验证其安全性与有效性。

3. 纳米颗粒在病理性瘢痕预防中的应用

近年来，纳米技术在病理性瘢痕的预防领域取得了重要进展。在抗氧化策略方面，ROS的过度沉积会通过激活TGF-β信号通路，促使成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，导致细胞外基质过度沉积，从而引发病理性瘢痕。值得强调的是，抗氧化酶系统通过清除ROS维持氧化还原稳态，这一核心防御机制可有效缓解ROS介导的氧化损伤^[40]。基于此机制，He等^[41]开发了具有类酶特性的氧化铈纳米颗粒，并采用层层自组装技术构建了纳米胶囊。该辅料可有效清除ROS，降低TGF-β水平，加速上皮化进程，并通过改善胶原纤维排列实现抗瘢痕效果。

此外，伤口微环境中的生物电信号衰减也是影响愈合结局的重要因素，其通过干扰正常的伤口愈合级联反应，导致胶原纤维无序沉积及细胞外基质异常重塑。为恢复这一关键微环境信号，Liang等^[42]利用三维打印技术构建了氧化锌纳米颗粒改性的聚偏氟乙烯/海藻酸钠压电水凝胶支架。该支架具有垂直膨胀/水平摩擦双模压电响应特性，能够模拟内源性生物电信号，通过激活电压门控钙离子通道等机制促进细胞迁移和血管生成，从而加速创面修复并抑制瘢痕形成。

4. 总结与展望

综上，纳米颗粒及其药物递送系统有高靶向、稳定、可控释、低毒等优势，在病理性瘢痕治疗与预防中前景广阔。目前相关研究虽有成果，但在纳米颗粒尺寸均一性、表面修饰、制备工艺、体内代谢及与生物系统作用等方面，仍存在不足。伴随材料科学进步与制备工艺迭代，结合多维度临床转化研究深化，纳米颗粒技术有望推动病理性瘢痕防治策略的革新性进展，构建精准化治疗体系。

Funding Statement

国家自然科学基金项目（82260617）；吉林省自然科学基金项目（YDZJ202501ZYTS251）

National Natural Science Foundation of China; Natural Science Foundation of Jilin Province