Doença de Danon: Compreendendo o Papel das Variantes do LAMP2 na Miocardiopatia e no Envolvimento Multissistêmico

Giovanna Napolitano Pereira Ribeiro; Layara Fernanda Vicente Pereira Lipari; Paula Mendonça Senra; Lucas Vieira Lacerda Pires; Marjorie Hayashida Mizuta; Natália Quintella Sangiorgi Olivetti; Vera Demarchi Aiello; José Eduardo Krieger

doi:10.36660/abc.20250186

. 2026 Apr 17;123(3):e20250186. [Article in Portuguese] doi: 10.36660/abc.20250186

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Doença de Danon: Compreendendo o Papel das Variantes do LAMP2 na Miocardiopatia e no Envolvimento Multissistêmico

Giovanna Napolitano Pereira Ribeiro ¹, Layara Fernanda Vicente Pereira Lipari ^1,^{Correspondência:}, Paula Mendonça Senra ¹, Lucas Vieira Lacerda Pires ¹, Marjorie Hayashida Mizuta ¹, Natália Quintella Sangiorgi Olivetti ¹, Vera Demarchi Aiello ¹, José Eduardo Krieger ¹

PMCID: PMC13128213 PMID: 42154863

Resumo

A doença de Danon é uma doença rara ligada ao cromossomo X, causada por variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas no gene da proteína 2 da membrana associada ao lisossomo (LAMP2). Manifesta-se principalmente como cardiomiopatia hipertrófica, miopatia, deficiência intelectual e retinopatia, sendo que os homens geralmente apresentam um fenótipo mais grave e de início precoce. A fisiopatologia da doença de Danon está ligada à autofagia defeituosa devido à deficiência de LAMP2, levando ao acúmulo de vacúolos cheios de glicogênio dentro dos cardiomiócitos e outros tecidos. Isso resulta em hipertrofia cardíaca progressiva, anormalidades de condução e eventual insuficiência cardíaca, frequentemente necessitando de transplante cardíaco. O envolvimento da musculatura esquelética é comum em homens, enquanto o comprometimento cognitivo é observado em ambos os sexos, embora mais prevalente em homens. O diagnóstico é desafiador devido à raridade da doença e à apresentação variável, o que destaca a necessidade de uma abordagem multidisciplinar, incluindo testes genéticos para um diagnóstico definitivo. Os testes genéticos devem ser realizados somente após aconselhamento genético adequado. O diagnóstico diferencial deve ser considerado quando há suspeita de doença de Danon, dependendo dos sinais e sintomas, incluindo doenças como a doença de Fabry, a síndrome PRKAG2, a doença de Pompe, entre outras. As estratégias de tratamento atuais focam no alívio dos sintomas, sendo o transplante cardíaco uma intervenção crucial para casos avançados. Terapias emergentes, como a terapia gênica direcionada ao gene LAMP2, podem auxiliar na alteração da progressão da doença. Esta revisão oferece uma visão abrangente da doença de Danon, abordando suas manifestações clínicas, mecanismos subjacentes, desafios diagnósticos e potenciais abordagens terapêuticas para melhorar os resultados. Nosso objetivo é aumentar o reconhecimento da doença de Danon para que a prevenção de possíveis complicações e o diagnóstico precoce se tornem viáveis, levando, em última análise, a desfechos mais favoráveis para os pacientes.

Palavras-chave: Lisossomos, Cardiomiopatia Hipertrófica, Doenças Genéticas Inatas

Introdução

Entendendo a Doença de Danon: Genética, Manifestações Clínicas e Fisiopatologia

A doença de Danon (DD) é uma doença dominante ligada ao cromossomo X, causada por variantes germinativas no gene da proteína 2 da membrana associada ao lisossomo (LAMP2). Clinicamente, caracteriza-se por cardiomiopatia hipertrófica (CMH), miopatia, deficiência intelectual (DI) e retinopatia.

A condição foi descrita pela primeira vez por Danon et al. em 1981, em um relato de dois meninos com cardiomiopatia, miopatia e DI.¹ Em 2000, foram relatados casos adicionais, incluindo 10 pacientes não relacionados com miopatia vacuolar e CMH, todos apresentando deficiência na proteína LAMP2 e variantes no gene LAMP2.^2,3

A DD apresenta um espectro de sintomas e, devido à sua herança dominante ligada ao cromossomo X, tanto homens hemizigotos quanto mulheres heterozigotas podem ser afetados.⁴ Os homens tipicamente desenvolvem hipertrofia ventricular esquerda concêntrica progressiva, frequentemente necessitando de transplante cardíaco.⁵ Anormalidades na condução cardíaca também são comuns. A fraqueza muscular esquelética pode levar a atraso na aquisição de marcos motores, dificuldades de aprendizagem ou DI. Nas mulheres, a doença tende a se manifestar mais tarde e progredir mais lentamente, com fenótipos mais variáveis.^4,6,7

A DD é um desafio diagnóstico, o que enfatiza a importância de uma abordagem multidisciplinar para um diagnóstico preciso, incluindo aconselhamento genético sensível e estratégias terapêuticas personalizadas. À medida que nossa compreensão da fisiopatologia da DD se aprofunda, há esperança de novos tratamentos e melhores resultados. Compartilhar conhecimento sobre doenças raras como a DD é essencial para ajudar os médicos a suspeitar e diagnosticar corretamente pacientes potencialmente afetados, mitigando assim as complicações.

Método

Os autores realizaram uma revisão sistemática da literatura seguindo metodologia científica estabelecida para reunir e analisar estudos relevantes sobre a DD no campo da cardiogenética. Uma busca abrangente foi realizada em diversas bases de dados acadêmicas, incluindo PubMed, Embase e Cochrane, utilizando as palavras-chave: "Danon disease"; "cardiomyopathy"; "LAMP2" e "lysosomal storage disorders". Os critérios de seleção priorizaram artigos publicados na última década que abordassem diretamente os aspectos genéticos e moleculares da doença. A revisão focou particularmente em artigos que exploraram os mecanismos moleculares envolvidos na fisiopatologia da DD.

Durante o processo de revisão, os autores também encontraram alguns resultados conflitantes entre os estudos selecionados, os quais foram cuidadosamente analisados e discutidos em conjunto, considerando as diferenças metodológicas e as variações nas populações estudadas, nas definições de desfecho e nas abordagens analíticas. Todas as figuras e tabelas presentes neste artigo foram elaboradas pelos autores, com base em dados extraídos de artigos previamente publicados.

Epidemiologia

Prevalência global e tendências de diagnóstico da doença de Danon

A prevalência da DD permanece incerta, mas se sabe que afeta indivíduos em diversos países e etnias. A cardiomiopatia de Danon é progressiva e tipicamente caracterizada por um fenótipo de hipertrofia ventricular esquerda. Entre pacientes pediátricos com CMH, a DD foi identificada como a causa subjacente em 4% dos casos.⁵ Em certos subgrupos, a prevalência é notavelmente maior: até 17% em indivíduos com espessamento da parede ventricular esquerda e pré-excitação⁸ e até 33% em pacientes do sexo masculino que apresentam miopatia vacuolar na biópsia muscular e CMH.⁹ De acordo com um artigo recente, os homens tendem a apresentar CMH em 96,2% dos casos, enquanto as mulheres podem apresentar CMH (70,3%) ou cardiomiopatia dilatada (29,3%). Mas, quando se trata de transplante cardíaco, como a doença continua a progredir, ocorre igualmente em ambos os sexos.^4,10

Fisiopatologia

Disfunção da LAMP2 na doença de Danon: Mecanismos e impacto celular

O gene LAMP2, localizado no cromossomo Xq24, codifica uma glicoproteína fundamental da membrana lisossomal, crucial para a biogênese do lisossomo, a regulação do pH lisossomal e a autofagia.^11–16 A LAMP2 regula o pH do lúmen lisossomal, facilitando a acidificação lisossomal para uma atividade hidrolítica ideal.¹⁶ Ela também desempenha um papel significativo na autofagia mediada por chaperonas, um processo essencial para a degradação lisossomal de proteínas sob estresse e durante a renovação proteica normal.^12–15 A glicoproteína LAMP2 também é necessária para a fusão adequada entre autofagossomos e lisossomos durante a autofagia.¹⁴

Uma variante germinativa patogênica (PV) ou provavelmente patogênica (LPV) no gene LAMP2 geralmente resulta na perda ou mau funcionamento da proteína LAMP2, levando à fusão deficiente de autofagossomo-lisossomo e à degradação prejudicada do autofagossomo, resultando no acúmulo de vacúolos cheios de glicogênio em cardiomiócitos e outros tecidos (como na Figura Central). Existem três isoformas de LAMP2 — LAMP2A, LAMP2B e LAMP2C — que diferem em seus domínios transmembrana e citoplasmáticos, mas compartilham domínios luminais idênticos.^14,17–20 As características clínicas da DD são mediadas principalmente pela perda da isoforma LAMP2B, expressa no tecido muscular.²¹

A disfunção da glicoproteína LAMP2 prejudica a fusão entre autofagossomos e lisossomos, resultando em degradação inadequada dos autofagossomos. Isso leva ao comprometimento cardíaco progressivo, caracterizado pelo acúmulo de vacúolos preenchidos com glicogênio. Imagens histológicas do miocárdio mostram a aparência vacuolizada típica dos cardiomiócitos (imagem A) e a substituição das áreas danificadas por fibrose (B). A cardiomiopatia hipertrófica pode ser identificada por meio de diversos exames diagnósticos. Os achados do eletrocardiograma tipicamente mostram sinais de hipertrofia cardíaca, frequentemente com aumento da voltagem do complexo QRS (D). O ecocardiograma comumente revela espessamento do septo e da parede posterior, como visto nas janelas paraesternal eixo curto (C) e apical quarto câmaras (E). Além disso, a ressonância magnética (RM) pode fornecer informações, como o realce tardio de gadolínio, visível nesta imagem de um estágio avançado de um fenótipo de cardiomiopatia dilatada (F). Por ser uma doença multissistêmica, a DD também pode se manifestar com atraso no desenvolvimento (AD) neurológico, miopatia e retinopatia.6,12

A análise histológica revela cardiomiócitos com vacuolização dramaticamente aumentada e características degenerativas.^21,22 Além disso, a autofagia defeituosa resulta em morte celular e fibrose difusa, contribuindo para anormalidades de condução e maior suscetibilidade a arritmias.²¹ Acúmulo progressivo semelhante ocorre no músculo esquelético, levando à miopatia. Indivíduos com DD exibem variação leve a moderada no tamanho das miofibras e pequenos grânulos basofílicos dispersos, indicando o acúmulo de organelas lisossômicas nas miofibras.²¹

Achados neuropatológicos recentes sugerem que a LAMP2 pode ter propriedades funcionais distintas em comparação com as do músculo. Alguns estudos propõem que a LAMP2A atua como um receptor para a autofagia mediada por chaperonas, que está implicada em distúrbios neurodegenerativos.²³ Em neurônios, a deterioração gradual da acidificação lisossomal devido a danos oxidativos pode desencadear um ciclo vicioso, aumentando a produção de espécies reativas de oxigênio.^24,25

A autofagia é crucial para proteger as células oculares contra danos oxidativos,²⁶ mas a contribuição da LAMP2 para a autofagia e a retinopatia permanece pouco compreendida.²⁷ A expressão de LAMP2A e LAMP2B em linhagens celulares do epitélio pigmentar da retina (EPR) humano foi relatada, e a disfunção da LAMP2 no EPR provavelmente causa patologia retiniana, incluindo distrofia de cones, por meio da formação prejudicada de autofagossomos.^6,27

Recentemente, outros fatores modificadores da doença têm sido descritos, incluindo genes envolvidos na estrutura sarcomérica, no metabolismo energético e nas vias de degradação de proteínas, bem como fatores epigenéticos.^28,29

Diagnóstico

Critérios e abordagens diagnósticas para a doença de Danon

A DD apresenta uma gama de sintomas que variam de acordo com a idade e o sexo devido à sua herança ligada ao cromossomo X.⁶ Trata-se de uma condição progressiva e multissistêmica, embora as mulheres raramente apresentem envolvimento extracardíaco e frequentemente manifestem um fenótipo menos grave.³⁰ As manifestações clínicas incluem CMH, miopatia esquelética e DI. O histórico familiar pode ser informativo, biópsias ósseas e miocárdicas podem ser úteis e o teste genético é necessário para um diagnóstico preciso.⁶

Um critério diagnóstico proposto para a DD envolve a identificação de uma PV ou LPV em LAMP2 por meio de testes genéticos e a confirmação de pelo menos uma característica clínica da doença (para mulheres, apenas a apresentação cardiológica é considerada válida para o diagnóstico).³⁰ As características clínicas utilizadas para o diagnóstico podem ser cardiológicas, musculares ou de neurodesenvolvimento, conforme descrito abaixo:

Cardiológico: Presença de uma alteração cardiovascular objetiva, como aumento da espessura do septo e da parede posterior, fração de ejeção reduzida (<50%) ou alterações no eletrocardiograma (fibrilação ou flutter atrial, taquicardia ou fibrilação ventricular, morte súbita cardíaca, alterações de repolarização, bloqueio atrioventricular ou padrões de pré-excitação devido à síndrome de Wolff-Parkinson-White ou vias fasciculoventriculares). Além disso, o realce tardio de gadolínio na RM cardíaca pode ser considerado.^6,30
Muscular: Evidência de alterações musculares indicadas por eletromiografia anormal, avaliações funcionais (teste cardiopulmonar de exercício [CPET] ou teste de caminhada de 6 minutos [6MWT]), ou testes cronometrados E/OU níveis elevados de creatina quinase (CPK), AST (aspartato aminotransferase) ou ALT (alanina aminotransferase).^31,32
Neurodesenvolvimento: Deficiência intelectual ou AD.^4,30

Manifestações clínicas e avaliações diagnósticas

Manifestações cardíacas

Em homens, geralmente se manifesta como hipertrofia concêntrica do ventrículo esquerdo com fração de ejeção normal. Em mulheres, a condição pode se manifestar de diversas formas, incluindo hipertrofia assimétrica, hipertrofia do ventrículo direito e fenótipos tanto hipertróficos quanto dilatados.³⁰ A hipertrofia pode ser extrema, com espessamento acentuado do septo e da parede posterior, maior do que na maioria dos fenótipos ou genótipos semelhantes.

A autofagia disfuncional interrompe funções biológicas essenciais e, como o coração é um músculo constantemente ativo, essa interrupção leva a lesões miocárdicas contínuas, frequentemente evidenciadas pela elevação persistente da troponina.¹¹ A doença tipicamente progride por meio da morte de cardiomiócitos e fibrose progressiva, resultando, em última instância, em insuficiência cardíaca com redução da fração de ejeção. Essa progressão pode levar ao afilamento e dilatação da parede. Permanece incerto se a cardiomiopatia dilatada em mulheres é uma continuação dessa progressão ou representa um fenótipo distinto.²¹ A gravidade da cardiomiopatia é um fator prognóstico significativo, e muitos pacientes podem necessitar de transplante cardíaco na segunda e terceira décadas de vida.³³

O ecocardiograma é comumente usado para avaliar a função e as dimensões cardíacas, mas carece de especificidade para diferenciar os tipos de cardiomiopatia. A RM pode fornecer informações valiosas para a cardiomiopatia da DD.^30,34 Em um estudo com 16 pacientes, 56% apresentaram um fenótipo de CMH simétrica, enquanto os demais apresentaram CMH assimétrica ou cardiomiopatia dilatada (apenas uma mulher neste estudo).³⁴ Os achados da RM incluíram preservação do septo médio-basal (88%), envolvimento do ápice (100%), envolvimento da parede livre (94%), envolvimento subendocárdico (87%), alteração do sinal em T2 (44%) e alteração da perfusão em repouso (88%). Essas características sugerem considerar DD e a realização de testes genéticos para pacientes com realce tardio atípico (subendocárdico) em cardiopatia não-isquêmica, especialmente com preservação do septo médio-basal, envolvimento do ápice e envolvimento da parede livre.³⁴

Arritmias atriais e ventriculares são prevalentes na DD, afetando quase todos os pacientes. O achado eletrocardiográfico mais comum é a pré-excitação com padrão de síndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW), observada em 69% dos pacientes do sexo masculino e 27% do sexo feminino.²² Os padrões de WPW são observados nesses pacientes com uma frequência cinco vezes maior do que na CMH idiopática e familiar. Embora o mecanismo exato por trás das anomalias de pré-excitação não seja totalmente compreendido, pode estar relacionado à hipertrofia miocárdica ou à autofagia disfuncional.³⁵ A alta voltagem no eletrocardiograma é frequentemente observada, sendo um dos sinais de hipertrofia cardíaca. Manifestações comuns incluem arritmias supraventriculares, como fibrilação atrial e flutter atrial, bem como arritmias ventriculares. Bloqueio atrioventricular e disfunção sinusal podem afetar até 50% dos pacientes e podem exigir implante de marca-passo. Em alguns casos, parada cardíaca ou morte súbita arrítmica podem ser o primeiro sinal da doença.³¹

Envolvimento do músculo esquelético

A miopatia na DD é significativamente mais comum em homens (80-90%) do que em mulheres (cerca de 5%).³¹ Geralmente se manifesta como fraqueza nos músculos proximais, incluindo os da cintura pélvica e os músculos axiais, e progride para envolver os ombros, o pescoço e as pernas. Apesar dessa fraqueza progressiva, raramente é incapacitante, e a maioria dos pacientes mantém a capacidade de andar até a idade adulta.

Um estudo clínico utilizando um dinamômetro para avaliar a força muscular mostrou que pacientes do sexo masculino com DD apresentam força significativamente reduzida em comparação com controles saudáveis. Níveis elevados de CPK sérica também podem ser observados.³²

Aspectos neurológicos e psiquiátricos

Dificuldades de aprendizagem e déficits cognitivos podem estar presentes em 70 a 100% dos homens afetados e em 6 a 47% das mulheres, embora o comprometimento seja geralmente descrito como leve. Apesar desses desafios, a maioria dos indivíduos consegue viver de forma independente. Em uma revisão sistemática publicada em 2019, o comprometimento cognitivo foi observado em 47 dos 146 casos clínicos avaliados, representando 55,6% dos pacientes. A maioria dos indivíduos com comprometimento cognitivo era do sexo masculino (80%), em comparação com 10,3% do sexo feminino.⁴

Acidentes vasculares cerebrais embólicos podem ocorrer devido a trombos intracardíacos, especialmente no contexto de função ventricular esquerda deprimida, aneurismas apicais, fibrilação atrial ou flutter.³⁶

Embora os transtornos de humor e ansiedade sejam mais prevalentes em pacientes com cardiomiopatia em comparação com a população em geral, os relatos específicos sobre a DD são limitados. Uma série de casos com 14 pacientes indicou que os transtornos psiquiátricos podem afetar até 69% dos indivíduos com DD,³⁷ incluindo transtornos de humor (46,15% dos pacientes), transtornos de ansiedade (46,15%), transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) (15,4%) e, com menos frequência, transtorno desafiador opositivo e transtorno obsessivo-compulsivo (7,7% cada).³⁸

Manifestações gastrointestinais

A elevação das enzimas hepáticas é comum em pacientes com DD, particularmente em homens, com níveis médios de AST e ALT frequentemente superiores a três vezes o limite normal.^4,39 A causa dessas elevações permanece incerta; possivelmente devido a lesão hepática pela ausência de LAMP2 ou secundária ao aumento das pressões de enchimento do lado direito do coração. Além disso, níveis elevados de AST também podem refletir lesão muscular esquelética.³⁹ Em casos avançados de insuficiência cardíaca, os pacientes também podem apresentar hepatopatia congestiva e hepatomegalia.

Características oftalmológicas na doença de Danon: mecanismos e apresentação clínica

A deficiência visual é frequentemente relatada, sendo a retinopatia pigmentar e a miopia as alterações oculares mais comuns, embora a gravidade seja geralmente leve. Exames de imagem e testes funcionais revelam um fenótipo variável, com retinopatia pigmentar geralmente presente e potencialmente associada a depósitos retinianos e perda generalizada da função dos cones e bastonetes.⁴⁰

O mecanismo por trás da retinopatia pigmentar está ligado ao acúmulo de remanescentes do segmento externo, mitocôndrias defeituosas e lipofuscina não degradável nas células do EPR.⁴¹ Estudos experimentais em camundongos knockout para LAMP2 demonstram autofagia e fagocitose interrompidas nas células do EPR, levando ao acúmulo de lipídios e depósitos na lâmina basal, que resultam na perda de células do EPR e fotorreceptores.^42,43

Estratégias de teste genético e aconselhamento para a doença de Danon

A DD é herdada em um padrão dominante ligado ao cromossomo X.³⁴ O diagnóstico é estabelecido em um homem com achados sugestivos pela identificação de uma PV) ou LPV hemizigótica em LAMP2 por meio de teste genético, ou em uma mulher com uma PV ou LPV heterozigótica em LAMP.²⁷ A identificação de uma variante hemizigótica ou heterozigótica de significado incerto em LAMP2 não confirma nem descarta o diagnóstico.

O gene LAMP2 apresenta aproximadamente 681 variantes germinativas descritas, incluindo 140 PV, 254 variantes de significado incerto (VUS) e 287 benignas. Entre as 140 PV, 89% (n=125/140) são de perda de função, 6 são mutações missense ou indels em fase e 9 são não codificantes. Entre as VUS, a grande maioria, 80% (n=204/254), são mutações missense ou indels em fase. Por fim, entre as variantes benignas descritas, 44% são não codificantes e 35,5% são sinônimas. Concluímos, em consonância com a literatura, que a perda de função é um mecanismo conhecido e descrito de doença na DI. Ao considerar as variantes relatadas em homens e mulheres, o mais importante a ter em mente é o fato de que os homens geralmente são mais gravemente afetados do que as mulheres, devido ao fato de possuírem apenas um cromossomo X, enquanto as mulheres possuem dois. Quando nos deparamos com mulheres sendo afetadas igualmente ou até mais gravemente do que os homens, isso deve levar a equipe médica a considerar (1) lionização, (2) mosaicismo somático ou mesmo (3) uma translocação entre o cromossomo X e um cromossomo autossômico.^6,28,44

Finalmente, ao considerarmos uma doença de armazenamento lisossômico (DAL), falamos de perda de função em diferentes genes que levam à doença. É importante notar que, mesmo que a DD seja causada por variantes de perda de função, não há deficiência enzimática como em outras DALs, mas sim uma deficiência em uma glicoproteína transmembrana. Já em outras condições, especialmente as RASopatias, que frequentemente se apresentam com CMH e, às vezes, DI, falamos de variantes de ganho de função, sendo a neurofibromatose tipo 1 a exceção.^6,28,44

A heterogeneidade clínica em pacientes do sexo feminino pode ser atribuída à extensão dos padrões de inativação do cromossomo X (XCI), que ocorrem em células femininas. Quando ocorre XCI aleatória, a sobreposição de domínios nucleares pode resgatar a expressão de LAMP2 em fibras musculares esqueléticas, mas não em cardiomiócitos (que não se regeneram), explicando assim por que a maioria das pacientes do sexo feminino desenvolve cardiomiopatia, mas não miopatia esquelética. Um padrão de XCI aleatória foi encontrado em vários tecidos de diferentes pacientes.^4,43

Se a mãe do probando tiver uma PV no gene LAMP2, a chance de transmiti-la em cada gravidez é de 50%. Homens com uma PV no gene LAMP2 transmitirão a PV para todas as suas filhas e nenhum de seus filhos. Homens que herdarem a PV serão afetados; mulheres que herdarem a PV serão heterozigotas e poderão apresentar características de DI, geralmente não tão graves quanto as dos homens.

O teste genético deve ser realizado para diagnosticar o paciente e pode ser feito de forma direcionada a genes específicos, como testes de gene único ou painéis multigênicos, ou por meio de testes genômicos abrangentes, incluindo sequenciamento de exoma completo e sequenciamento de genoma completo. Enquanto o teste direcionado a genes exige que o médico determine quais genes provavelmente estão envolvidos, o teste genômico não exige isso.

Uma vez identificada a PV ou a LPV do gene LAMP2 em um membro afetado da família, podem ser realizados testes pré-natais para gravidez de alto risco e testes genéticos pré-implantacionais. Essas possibilidades devem ser discutidas com o paciente e a família.^45,46

Quando uma VUS é encontrada, devemos considerar que tal variante não constitui um diagnóstico de DD. As VUS devem ser reclassificadas de acordo com novos dados disponíveis na literatura, bancos de dados populacionais etc., à medida que o tempo passa. Às vezes, pode ser informativo segregar a variante e avaliar o fenótipo de outros membros da família possivelmente afetados para classificar ou reclassificar a variante adequadamente.

Diagnóstico diferencial: Distinguindo a doença de Danon de outras doenças

Ao avaliar um paciente com suspeita de DD, outros diagnósticos devem ser considerados. Ao considerar condições genéticas, todos os sistemas devem ser avaliados, incluindo dismorfismos faciais, DI, hipotonia, ataxia e baixa estatura, entre outros. É importante verificar o histórico familiar, considerando etnia, outros membros da família e distribuição por sexo. Na Tabela 1, apresentamos uma lista dos principais diagnósticos diferenciais de DD.

Tabela 1. Condições genéticas a serem consideradas no diagnóstico diferencial da DD^4,30,31,47.

DOENÇA	VARIANTE GENÉTICA	DIFERENÇAS EM RELAÇÃO AO DD
CMH SARCOMÉRICA	MYBPC3, MYH7	PROGRESSÃO MAIS LENTA HIPERTROFIA ASSIMÉTRICA PRÉ-EXCITAÇÃO VENTRICULAR (RARA) PENETRÂNCIA INCOMPLETA COM FENÓTIPOS DIFERENTES DENTRO DA MESMA FAMÍLIA
SÍNDROME PRKAG2	PRKAG2	PRÉ-EXCITAÇÃO VENTRICULAR COM OU SEM CMH BLOQUEIOS ATRIOVENTRICULARES (COMUNS) TAQUICARDIA SUPRAVENTRICULAR A FIBROSE GERALMENTE ESTÁ AUSENTE.
ATAXIA DE FRIEDREICH	EXPANSÃO DE TRINUCLEOTÍDEOS GAA EM FXN	ATAXIA DA MARCHA COM DISARTRIA E DISFAGIA. MOVIMENTOS OCULARES ANORMAIS E ATROFIA ÓPTICA HIPERTROFIA VENTRICULAR ESQUERDA MENOS GRAVE INÍCIO DOS SINTOMAS POR VOLTA DOS 10-15 ANOS.
DOENÇA DE POMPE	GAA	INÍCIO NA INFÂNCIA COM ENVOLVIMENTO CARDÍACO E EXTRACARDÍACO GRAVE MACROGLOSSIA, DIFICULDADE PARA DEGLUTIÇÃO, BAIXO GANHO PONDEROESTATURAL ATRASO MOTOR / HIPOTONIA HEPATOMEGALIA NA INFÂNCIA
DOENÇAS MITOCONDRIAIS	VARIAÇÕES NO mDNA OU NO DNA NUCLEAR	FRAQUEZA MUSCULAR, PERDA AUDITIVA, CONVULSÕES, ATRASO NO DESENVOLVIMENTO, DEFICIÊNCIA VISUAL. PODE HAVER ENVOLVIMENTO DE MÚLTIPLOS ÓRGÃOS E SISTEMAS OS SINTOMAS PODEM PIORAR COM INFECÇÕES
RASOPATIAS	NF1, NRAS, KRAS, PTPN11, SOS1, RAF1 E OUTRAS	DOENÇA CARDÍACA CONGÊNITA HIPERTELORISMO, PESCOÇO CURTO E MANIFESTAÇÕES CUTÂNEAS (MANCHAS CAFÉ-AU-LAIT, LENTIGINAS) BAIXA ESTATURA
DOENÇA DE FABRY	GLA	CARDIOMIOPATIA DE INÍCIO NA IDADE ADULTA CÓRNEA VERTICILATA, DEFICIÊNCIA VISUAL DOENÇA RENAL CRÔNICA ANGIOQUERATOMAS ACROPARESTESIA REDUÇÃO DA SUDORESE
MIOPATIA LIGADA AO X COM AUTOFAGIA EXCESSIVA	VMA21	CARDIOMIOPATIA HIPERTRÓFICA LEVE EM UMA MINORIA DE CASOS HIPOTONIA E ATROFIA MUSCULAR VACÚOLOS AUTOFÁGICOS EM BIÓPSIA MUSCULAR

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Estratégias atuais de manejo e considerações prognósticas na doença de Danon

A DD não está bem representada em coortes ou ensaios históricos de CMH, o que significa que as diretrizes existentes para CMH podem não abordar completamente seus aspectos únicos. Atualmente, não existem diretrizes de prática clínica específicas para DD, e o manejo depende muito da opinião de especialistas e da extrapolação de diretrizes gerais para cardiomiopatia.⁴⁷

Um recente documento de posicionamento da Sociedade Italiana de Cardiologia (SIC) e da Sociedade Italiana de Cardiologia Pediátrica (SICP) sugere a redução do limiar para o implante de cardioversor-desfibrilador implantável (CDI) em pacientes com disfunção diastólica. Os CDIs devem ser considerados para pacientes com hipertrofia ventricular esquerda grave, taquicardia ventricular não sustentada ou síncope inexplicada.

Devido à sua natureza multissistêmica, a DD deve ser tratada em centros de referência especializados por uma equipe multidisciplinar.^33,47

Os indivíduos do sexo masculino geralmente apresentam sintomas cerca de 15 anos antes das mulheres (Figura 1), com diagnóstico frequentemente na infância ou adolescência, manifestando-se com CMH grave que progride para insuficiência cardíaca terminal na segunda ou terceira década de vida, com progressão para insuficiência cardíaca terminal ocorrendo uma década ou mais tarde do que nos homens.⁴ Além disso, as mulheres tendem a apresentar menor incidência de manifestações extracardíacas.^4,48–50 O fenótipo em mulheres é mais variável, com penetrância e expressividade heterogêneas, provavelmente devido à inativação do cromossomo X enviesada e ao mosaicismo funcional da expressão de LAMP2. Embora raro, algumas mulheres exibem um fenótipo fulminante, provavelmente resultante da inativação do cromossomo X enviesada favorecendo a variante PV de LAMP2.⁵⁰

Os CDI são geralmente indicados para homens na segunda década de vida e mulheres na terceira (Figura 1). À medida que a doença progride, o tratamento farmacológico da insuficiência cardíaca pode não resultar em melhora clínica, evoluindo para indicação de transplante, geralmente na segunda ou terceira década de vida.⁶ Em uma coorte de 38 pacientes com DD submetidos a transplante, a mediana de idade no momento do transplante foi de 20,2 anos. Apesar da progressão mais lenta da doença em mulheres, não foi encontrada diferença significativa de idade entre os sexos. A taxa de sobrevida em 5 anos após o transplante foi de 87,1%, semelhante à de outras cardiomiopatias.³³

Embora não existam recomendações específicas para a imunossupressão pós-transplante, os inibidores de mTOR, como o sirolimus, representam um risco teórico de exacerbar a fraqueza muscular devido ao aumento da autofagia celular, embora esse efeito não tenha sido observado em dados recentes.³³

Os resultados pós-transplante são geralmente favoráveis, apesar dos desafios decorrentes do envolvimento extracardíaco, como a doença muscular esquelética, que pode afetar a reabilitação. A DD não recorre no enxerto vascular do órgão, a miopatia esquelética progride muito lentamente após o transplante e a retinose pigmentar permanece a principal preocupação relacionada às manifestações sistêmicas da doença.^10,50 Dada a raridade da DD, os estudos disponíveis são predominantemente observacionais e inerentemente propensos a viés de seleção, especialmente em relação aos resultados prognósticos.

Direções presentes e futuras na pesquisa e terapêutica da doença de Danon

Nosso objetivo é aumentar o reconhecimento precoce da DD para que a prevenção de possíveis complicações, como transplante cardíaco ou mesmo morte súbita, se torne viável, levando, em última análise, a resultados mais favoráveis para os pacientes. Também destacamos a importância do aconselhamento genético, considerando o padrão de herança e como outros indivíduos de ambos os sexos podem ser afetados. O aconselhamento genético deve ser oferecido sempre que necessário.

Pesquisas futuras devem se concentrar no desenvolvimento de terapias direcionadas, como terapia gênica e tratamentos farmacológicos, com o objetivo de reduzir o acúmulo de autofagossomos ou melhorar a função da proteína LAMP2.

A terapia gênica tem o potencial de oferecer uma solução a longo prazo e até mesmo permanente para pacientes com DD, mas precisamos considerar os desafios, como o alto custo, a acessibilidade ao tratamento e a variabilidade na resposta entre os pacientes. O custo deve ser levado em conta, especialmente em países com muitas pessoas que dependem do sistema de saúde.

Um ensaio clínico inédito em humanos, ainda em andamento, demonstra que uma baixa dose da terapia gênica RP-A501 para DD foi geralmente bem tolerada, conferiu expressão do gene LAMP2B cardíaco e está associada a evidências preliminares de benefícios cardíacos e clínicos.⁴⁹ O ensaio ainda apresenta limitações, como o pequeno número de indivíduos que receberam o tratamento e o foco apenas em homens com a doença.⁵⁰

Doença de Danon: Resumo do conhecimento atual e das necessidades futuras

Em resumo, a DD é uma doença rara que afeta principalmente o coração e os músculos esqueléticos, e geralmente apresenta um fenótipo mais grave em homens. O histórico familiar pode revelar indivíduos potencialmente afetados, e o teste genético é crucial.

Nosso principal objetivo é facilitar a disseminação do conhecimento sobre a DD para possibilitar o diagnóstico precoce e o apoio aos indivíduos afetados. Ainda há necessidade de pesquisas futuras sobre os mecanismos subjacentes das isoformas de LAMP2 para aprimorar o leque de estratégias diagnósticas e terapêuticas.

Funding Statement

Fontes de financiamento O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Footnotes

Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica: Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado: Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

Uso de Inteligência Artificial: Os autores não utilizaram ferramentas de inteligência artificial no desenvolvimento deste trabalho.

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Referências

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Danon Disease: Understanding the Role of LAMP2 Variants in Cardiomyopathy and Multisystemic Involvement

Giovanna Napolitano Pereira Ribeiro ¹, Layara Fernanda Vicente Pereira Lipari ^1,^{Mailing Address:}, Paula Mendonça Senra ¹, Lucas Vieira Lacerda Pires ¹, Marjorie Hayashida Mizuta ¹, Natália Quintella Sangiorgi Olivetti ¹, Vera Demarchi Aiello ¹, José Eduardo Krieger ¹

Abstract

Danon disease (DD) is a rare X-linked disorder caused by pathogenic or likely pathogenic variants in the lysosome-associated membrane protein 2 (LAMP2) gene. It primarily manifests as hypertrophic cardiomyopathy, myopathy, intellectual disability, and retinopathy, with males typically experiencing a more severe and early-onset phenotype. The pathophysiology of DD is linked to defective autophagy due to LAMP2 deficiency, leading to the accumulation of glycogen-filled vacuoles within cardiomyocytes and other tissues. This results in progressive cardiac hypertrophy, conduction abnormalities, and eventual heart failure, often necessitating heart transplantation. Skeletal muscle involvement is common in males, while cognitive impairments are observed in both genders, though more prevalent in males. Diagnosis is challenging due to the condition's rarity and variable presentation, highlighting the need for a multidisciplinary approach, including genetic testing for definitive diagnosis. Genetic testing must be performed only after proper genetic counseling is done. Differential diagnosis must be considered when DD is suspected, depending on the signs and symptoms, such as Fabry disease, PRKAG2, Pompe disease, and others. Management strategies currently focus on symptomatic treatment, with cardiac transplantation as a critical intervention for advanced cases. Emerging therapies, such as gene therapy targeting LAMP2, could help in altering disease progression. This review provides a comprehensive overview of DD, discussing its clinical manifestations, underlying mechanisms, diagnostic challenges, and potential therapeutic approaches in improving outcomes. Our goal is to increase the recognition of DD so that the prevention of possible complications and early diagnosis becomes feasible, ultimately leading to more favorable patient outcomes.

Keywords: Lysosomes, Hypertrophic Cardiomyopathy, Inborn Genetic Diseases

Introduction

Understanding Danon Disease: Genetics, Clinical Manifestations, and Pathophysiology

Danon disease (DD) is a dominant X-linked disorder caused by germline variants in the lysosome-associated membrane protein 2 (LAMP2) gene. It is clinically characterized by hypertrophic cardiomyopathy (HCM), myopathy, intellectual disability, and retinopathy.

The condition was first described by Danon et al. in 1981 in a report of two boys with cardiomyopathy, myopathy, and intellectual disability.¹ In 2000, additional cases were reported, including 10 unrelated patients with vacuolar myopathy and HCM, all showing a deficiency in the LAMP2 protein and variants in the LAMP2 gene.^2,3

DD presents with a spectrum of symptoms, and due to its X-linked dominant inheritance, both hemizygous males and heterozygous females can be affected.⁴ Males typically develop progressive concentric left ventricular hypertrophy, often necessitating heart transplantation.⁵ Cardiac conduction abnormalities are also common. Skeletal muscle weakness may lead to delayed motor milestone acquisition, learning, or intellectual disabilities. In females, the disease tends to manifest later and progress more slowly, with more variable phenotypes.^4,6,7

DD is challenging to diagnose, emphasizing the importance of a multidisciplinary approach for accurate diagnosis, including sensitive genetic counseling and tailored therapeutic strategies. As our understanding of DD pathophysiology deepens, there is hope for new treatments and improved outcomes. Sharing knowledge about rare conditions such as DD is essential to help clinicians suspect and properly diagnose potentially affected patients, thereby mitigating complications.

Method

The authors conducted a systematic literature review following established scientific methodology to gather and analyze relevant studies in DD within the field of cardiogenetics. A comprehensive search was carried out across multiple academic databases, including PubMed, Embase, and Cochrane, using the keywords: "Danon disease"; "cardiomyopathy"; "LAMP2" and "lysosomal storage disorders". The selection criteria prioritized articles published in the last decade that directly addressed genetic and molecular aspects of the condition. The review focused particularly on articles that explored molecular mechanisms involved in the pathophysiology of DD.

During the review process, the authors also encountered a few conflicting findings among the selected studies, which were carefully analyzed and discussed among the authors in the context of methodological differences and variations in study populations, outcome definitions, and analytical approaches. All the figures and tables available in this article were developed by the authors, based on data extracted from previously published articles.

Epidemiology

Global prevalence and diagnosis trends in Danon disease

The prevalence of DD remains unclear, but it is recognized to affect individuals across various countries and ethnicities⁷. Danon cardiomyopathy is progressive and typically characterized by a left hypertrophic ventricular phenotype. Among pediatric patients with HCM, DD has been identified as the underlying cause in 4% of cases.⁵ In certain subgroups, the prevalence is notably higher: up to 17% in individuals with both thickened left ventricular walls and pre-excitation⁸ and as high as 33% in male patients presenting with both vacuolar myopathy on muscle biopsy and HCM.⁹

According to a recent article, males tend to present with HCM 96,2% of the time, while females may present with either HCM (70.3%) or dilated cardiomyopathy (29.3%). But when it comes to heart transplantation, since the disease continues to progress, it occurs equally in both sexes.^4,10

Pathophysiology

LAMP2 dysfunction in Danon disease: Mechanisms and cellular impact

The LAMP2 gene, located on chromosome Xq24, encodes a fundamental lysosomal membrane glycoprotein crucial for lysosome biogenesis, lysosomal pH regulation, and autophagy.^11–16 LAMP2 regulates lysosomal lumen pH, facilitating lysosomal acidification for optimal hydrolase activity.¹⁶ It also plays a significant role in chaperone-mediated autophagy, a process essential for the lysosomal degradation of proteins under stress and during normal protein turnover.^12–15 The LAMP2 glycoprotein is also required for the proper fusion between autophagosomes and lysosomes during autophagy.¹⁴

A pathogenic (PV) or likely pathogenic (LPV) germline variant in LAMP2 typically results in the loss or malfunction of the LAMP2 protein, leading to deficient autophagosome-lysosome fusion and impaired autophagosome degradation, leading to the accumulation of glycogen-filled vacuoles within cardiomyocytes and other tissues (as in the Central Illustration). There are three LAMP2 isoforms—LAMP2A, LAMP2B, and LAMP2C—which differ in their transmembrane and cytoplasmic domains but share identical luminal domains.^14,17–20 Clinical features of DD are primarily mediated by the loss of the LAMP2B isoform, expressed in muscle tissue.²¹

Malfunction of the LAMP2 glycoprotein impairs the fusion between autophagosomes and lysosomes, resulting in inadequate degradation of autophagosomes. This leads to progressive cardiac involvement characterized by the accumulation of glycogen-filled vacuoles. Histological images of the myocardium show the typical vacuolated appearance of cardiomyocytes (image A) and the replacement of damaged areas by fibrosis (B). The HCM can be identified through various diagnostic exams. Electrocardiogram findings typically show signs of cardiac hypertrophy, often with increased QRS voltage (D). The echocardiogram commonly reveals thickening of the septum and posterior wall, as seen in the parasternal short-axis (C) and apical 4-chamber views (E). Additionally, magnetic resonance imaging can provide information, such as late gadolinium enhancement, which is visible in this image of a late-stage of a dilated cardiomyopathy phenotype (F). As a multisystemic disease, DD can also present with neurodevelopmental delay, myopathy and retinopathy. 6,12

Histological analysis reveals cardiomyocytes with dramatically increased vacuolation and degenerative features in cardiomyocites.^21,22 Additionally, defective autophagy results in cell death and diffuse fibrosis, contributing to conduction abnormalities and increased susceptibility to arrhythmias.²¹ Similar progressive accumulation occurs in skeletal muscle, leading to myopathy. Individuals with DD exhibit mild to moderate variation in myofiber size and scattered small basophilic granules, indicating the accumulation of lysosomal organelles in myofibers.²¹

Recent neuropathological findings suggest that LAMP2 may have distinct functional properties compared to those in muscle. Some studies propose that LAMP2A acts as a receptor for chaperone-mediated autophagy, which is implicated in neurodegenerative disorders.²³ In neurons, gradual impairment of lysosomal acidification due to oxidative damage may trigger a vicious cycle, enhancing reactive oxygen species production.^24,25

Autophagy is crucial for protecting eye cells against oxidative damage,²⁶ but the contribution of LAMP2 to autophagy and retinopathy remains poorly understood.²⁷ The expression of LAMP2A and LAMP2B in human retinal pigment epithelium (RPE) cell lines has been reported, and LAMP2 dysfunction in RPE likely causes retinal pathology, including cone dystrophy, through impaired autophagosome formation.^6,27

Recently, there have been other disease-modifying factors being described, including genes involved in sarcomeric structure, energy metabolism, and protein degradation pathways, as well as epigenetic factors.^28,29

Diagnosis

Diagnostic criteria and approaches for Danon disease

DD presents with a range of symptoms that vary by age and sex due to its X-linked inheritance.⁶ It is a progressive, multisystem condition, although women rarely exhibit extracardiac involvement and often present with a less severe phenotype.³⁰ Clinical presentations include HCM, skeletal myopathy, and intellectual disability. Family history can be informative, skeletal and myocardial biopsies may be useful, and genetic testing is required for a precise diagnosis.⁶

A proposed diagnostic criterion for DD involves identifying a PV or LPV in LAMP2 through genetic testing and confirming at least one clinical feature of the disease (for women, only the cardiological presentation is considered valid for diagnosis).³⁰ The clinical features used for diagnosis can be cardiological, muscular, or neurodevelopmental, as outlined below:

Cardiological: Presence of an objective cardiovascular abnormality, such as increased septal and posterior wall thickness, reduced ejection fraction (<50%), or electrocardiogram abnormalities (atrial fibrillation or flutter, ventricular tachycardia or fibrillation, sudden cardiac death, repolarization abnormalities, atrioventricular block, or pre-excitation patterns due to Wolff-Parkinson-White syndrome or fasciculoventricular pathways). Additionally, late gadolinium enhancement on cardiac magnetic resonance imaging (MRI) may be considered.^6,30
Muscular: Evidence of muscle abnormalities as indicated by an abnormal electromyography, functional assessments (cardiopulmonary exercise testing [CPET] or the 6-minute walk test [6MWT]), or timed tests AND/OR elevated levels of CPK, AST (aspartate aminotransferase) or ALT (alanine aminotransferase).^31,32
Neurodevelopmental: Intellectual disability or developmental delay.^4,30

Clinical manifestations and diagnostic evaluations

Cardiac manifestations

In males, it generally appears as concentric left ventricular hypertrophy with a normal ejection fraction. In females, the condition can manifest in various forms, including asymmetric hypertrophy, right ventricular hypertrophy, and both hypertrophic and dilated phenotypes.³⁰ The hypertrophy can be extreme, with a markedly thickened septum and posterior wall greater than most phenocopies or genocopies.

Defective autophagy disrupts essential biological functions, and since the heart is a constantly active muscle, this disruption leads to ongoing myocardial injury, often evidenced by persistent troponin elevation.¹¹ The disease typically advances through cardiomyocyte death and progressive fibrosis, ultimately resulting in heart failure with reduced ejection fraction. This progression can lead to wall thinning and dilation. It remains uncertain whether dilated cardiomyopathy in females is a continuation of this progression or represents a distinct phenotype.²¹ The severity of cardiomyopathy is a significant prognostic factor, and many patients may require cardiac transplantation in their second and third decades.³³

The echocardiogram is commonly used to assess cardiac function and dimensions, but lacks specificity for differentiating cardiomyopathy types. MRI can provide valuable information for DD cardiomyopathy.^30,34 In a study of 16 patients, 56% showed a symmetric HCM phenotype, while others had asymmetric HCM or dilated cardiomyopathy (only one female in this study).³⁴ MRI findings included mid-basal septum sparing (88%), apex involvement (100%), free wall involvement (94%), subendocardial involvement (87%), abnormal T2 signals (44%), and resting perfusion defects (88%). These features suggest considering DD and genetic testing for patients with atypical subendocardial late gadolinium enhancement in nonischemic cardiomyopathy, especially with mid-basal septum sparing, apex involvement, and free-wall involvement.³⁴

Atrial and ventricular arrhythmias are prevalent in DD, affecting nearly all patients. The most common electrocardiographic finding is pre-excitation with a Wolf-Parkinson-White (WPW) syndrome pattern, seen in 69% of male and 27% of female patients.²² WPW patterns are observed in these patients at a rate five times higher than in idiopathic and familial HCM. While the exact mechanism behind pre-excitation anomalies is not fully understood, it may be related to myocardial hypertrophy or impaired autophagy.³⁵ Elevated electrocardiogram voltage is frequently observed, indicative of cardiac hypertrophy. Common manifestations include supraventricular arrhythmias, such as atrial fibrillation and atrial flutter, as well as ventricular arrhythmias. Atrioventricular block and sinus dysfunction can affect up to 50% of patients and may require pacemaker implantation. In some cases, cardiac arrest or sudden arrhythmic death may be the first sign of the disease.³¹

Skeletal muscle involvement

Myopathy in DD is significantly more common in males (80–90%) than in females (around 5%).³¹ It generally presents as weakness in proximal muscles, including those in the pelvic girdle and axial muscles, and progresses to involve the shoulders, neck, and legs. Despite this progressive weakness, it is rarely debilitating, and most patients retain the ability to walk into adulthood.

A clinical study using a dynamometer to assess muscle strength has shown that male patients with DD have significantly reduced strength compared to healthy controls. Elevated serum creatine kinase (CK) levels may also be observed.³²

Neurological and psychiatric aspects

Learning disabilities and cognitive deficits can be present in 70 to 100% of affected males and in 6 to 47% of females, though the impairment is usually described as mild. Despite these challenges, most individuals can live independently. In a systematic review published in 2019, cognitive impairment was observed in 47 of the 146 clinical cases evaluated, accounting for 55.6% of patients. The majority of those with cognitive impairment were male (80%), compared to 10.3% females.⁴

Embolic strokes can occur due to intracardiac thrombi, especially in the context of depressed left ventricular function, apical aneurysms, atrial fibrillation, or flutter.³⁶

Although mood and anxiety disorders are more prevalent in cardiomyopathy patients compared to the general population, specific reports on DD are limited. A case series of 14 patients indicated that psychiatric disorders may affect up to 69% of individuals with DD,³⁷ including mood disorders (46.15% of patients), anxiety disorders (46.15%), attention deficit/hyperactivity disorder (15.4%), and, less frequently, oppositional defiant disorder and obsessive-compulsive disorder (7.7% each).³⁸

Gastrointestinal manifestations

Elevations in liver enzymes are common among patients with DD, particularly in males, with mean levels of AST and ALT often exceeding three times the normal limit.^4,39 The cause of these elevations remains uncertain; possibly due to hepatic injury from the absence of LAMP2 or secondary to increased right-sided filling pressures. Additionally, elevated AST levels could also reflect skeletal muscle injury.³⁹ In advanced heart failure, patients may also experience congestive hepatopathy and hepatomegaly.

Ophthalmologic features in Danon disease: Mechanisms and clinical presentation

Impaired vision is frequently reported, with pigmentary retinopathy and myopia being the most common ocular findings, though the severity is often mild. Clinical imaging and functional tests reveal a variable phenotype, with pigmentary retinopathy usually present and potentially associated with retinal deposits and generalized loss of cone and rod function.⁴⁰

The mechanism behind pigmentary retinopathy is linked to the accumulation of outer segment remnants, defective mitochondria, and undegradable lipofuscin in RPE cells.⁴¹ Experimental studies in LAMP2 knockout mice demonstrate disrupted autophagy and phagocytosis in RPE cells, leading to lipid accumulation and basal laminar deposits, which result in the loss of RPE and photoreceptor cells.^42,43

Genetic testing and counseling strategies for Danon disease

DD is inherited in an X-linked dominant pattern.³⁴ The diagnosis is established in a male with suggestive findings by identifying a hemizygous PV or LPV in LAMP2 through genetic testing or in a female with a heterozygous PV or LPV in LAMP2.²⁷ Identification of a hemizygous or heterozygous LAMP2 variant of uncertain significance does not establish or rule out the diagnosis.

The LAMP2 gene has approximately 681 germline variants described, including 140 PV, 254 variants of uncertain significance (VUS), and 287 benign. Among the 140 PV, 89% (n=125/140) are loss of function, 6 missense or in-frame indels, and 9 non-coding. Among the VUS, the vast majority, 80% (n=204/254), are missense or in-frame indels. At last, among the benign variants described, 44% are non-coding, and 35,5% are synonymous. We conclude, what is according to the literature, that loss-of-function is a known and described mechanism of disease in DD. When considering the variants being reported in males and females, the most important thing to have in mind is the fact that males are usually more severely affected than females due to the fact that they only have one X chromosome, while women have two. When we come across women being equally or even more severely affected than males, it should lead the medical team to consider (1) lyonization, (2) somatic mosaicism, or even (3) a translocation between the X chromosome and an autosome chromosome.^6,28,44

Finally, as we take into consideration a lysosomal storage disorder (LSD), we talk about loss-of-function in different genes leading to disease. It is important to note that even if DD is caused by loss of function variants, there is no enzymatic deficiency as in other LSD but a transmembrane glycoprotein. But in other conditions, especially RASopathies, that often present with HCM and sometimes intellectual disability, we talk about variants of gain-of-function, with neurofibromatosis type 1 being the exception.^6,28,44

The clinical heterogeneity in female patients could be attributed to the extent of X-chromosome inactivation (XCI) patterns, which occur in female cells. When random XCI occurs, the overlap of nuclear domains can rescue LAMP2 expression in skeletal muscle fibers but not in cardiomyocytes (which do not regenerate), thus explaining why most female patients develop cardiomyopathy but not skeletal myopathy. A random XCI pattern has been found in various tissues from different patients.^4,43

If the mother of the proband has a LAMP2 PV, the chance of transmitting it in each pregnancy is 50%. Males who have a PV in LAMP2 will transmit the PV to all their daughters and none of their sons. Males who inherit the PV will be affected; females who inherit the PV will be heterozygous and may have features of DD, usually not as severe as those of the males.

Genetic testing must be performed to diagnose the patient, and it can be done in a gene-targeted manner, such as single-gene testing or multigene panel testing, or through comprehensive genomic testing, including whole exome sequencing and whole genome sequencing. While gene-targeted testing requires that the clinician determine which genes are likely involved, genomic testing does not.

Once the LAMP2 PV or LPV has been identified in an affected family member, prenatal testing for a pregnancy at increased risk and preimplantation genetic testing can be performed. These possibilities must be discussed with the patient and family.^45,46

When a VUS is found, we must consider that such a variant does not constitute a DD diagnosis. VUS must be reclassified according to new data available in literature, population databases, etc, as time passes. Sometimes, it is helpful to segregate the variant or other possibly affected family members to properly classify or reclassify the variant.

Differential diagnosis: Distinguishing Danon disease from other conditions

When evaluating a patient for DD, other diagnoses should be considered. When considering genetic conditions, all systems must be assessed, evaluating any facial dysmorphisms, developmental delay, hypotonia, ataxia, and short stature, among others. It is important to check the family history, considering ethnicity, other family members, and gender distribution. In Table 1, we show a list of the main differential diagnoses of DD.

Table 1. Genetic conditions to consider in the differential diagnosis of DD^4,30,31,47.

DISEASE	GENETIC VARIANT	DIFFERENCES FROM DD
SARCOMERIC HCM	MYBPC3, MYH7	SLOWER PROGRESSION ASYMMETRIC PATTERN OF HYPERTROPHY VENTRICULAR PRE-EXCITATION (RARE) INCOMPLETE PENETRANCE WITH DIFFERENT PHENOTYPES WITHIN THE SAME FAMILY
PRKAG2 SYNDROME	PRKAG2	VENTRICULAR PREEXCITATION WITH OR WITHOUT HCM ATRIOVENTRICULAR BLOCKS (COMMON) SUPRAVENTRICULAR TACHYCARDIA FIBROSIS IS USUALLY ABSENT
FRIEDREICH ATAXIA	GAA TRINUCLEOTIDES EXPANSION IN FXN	GAIT ATAXIA WITH DYSARTHRIA, DYSPHAGIA ABNORMAL EYE MOVEMENTS AND OPTIC ATROPHY LESS SEVERE LEFT VENTRICULAR HYPERTROPHY INITIAL ONSET AROUND 10-15 YO
POMPE DISEASE	GAA	INFANT ONSET WITH SEVERE CARDIAC AND EXTRACARDIAC INVOLVEMENT MACROGLOSSIA, FEEDING DIFFICULTIES, FAILURE TO THRIVE MOTOR DELAY/HYPOTONIA HEPATOMEGALY IN INFANCY
MITOCHONDRIAL DISEASES	VARIANTS IN mDNA OR NUCLEAR DNA	MUSCLE WEAKNESS, HEARING LOSS, SEIZURES, DEVELOPMENTAL DELAY, VISUAL IMPAIRMENT SYMPTOMS EXACERBATE WITH INFECTION DIFFERENT ORGANS/SYSTEMS MAY BE INVOLVED
RASOPATHIES	NF1, NRAS, KRAS, PTPN11, SOS1, RAF1 AND OTHERS	CONGENITAL HEART DISEASE HYPERTELORISM, SHORT NECK, AND CUTANEOUS MANIFESTATIONS (CAFÉ-AU-LAIT SPOTS, LENTIGINES) SHORT STATURE
FABRY DISEASE	GLA	ADULT-ONSET CARDIOMYOPATHY CORNEA VERTICILLATA, VISUAL IMPAIRMENT CHRONIC KIDNEY DISEASE ANGIOKERATOMAS ACROPARESTHESIA SWEATING ABNORMALITIES
X-LINKED MYOPATHY WITH EXCESSIVE AUTOPHAGY	VMA21	MILD HYPERTROPHIC CARDIOMYOPATHY IN A MINORITY OF CASES HYPOTONIA AND MUSCLE ATROPHY AUTOPHAGOCYTIC VACUOLES ON MUSCLE BIOPSY

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Current management strategies and prognostic considerations in Danon disease

DD is not well-represented in historical HCM cohorts or trials, meaning existing HCM guidelines may not fully address its unique aspects. Currently, there are no specific clinical practice guidelines for DD, and management relies heavily on expert opinion and extrapolation from general cardiomyopathy guidelines.⁴⁷

A recent position paper by the Italian Society of Cardiology (SIC) and the Italian Society of Pediatric Cardiology (SICP) suggests lowering the threshold for implantable cardioverter-defibrillator (ICD) implantation in DD. ICDs should be considered for patients with severe left ventricular hypertrophy, non-sustained ventricular tachycardia, or unexplained syncope.

Given its multisystemic nature, DD should be managed at specialized referral centers by a multidisciplinary team.^33,47

Male individuals typically experience symptoms about 15 years earlier than females, with diagnosis often in childhood or adolescence, presenting severe HCM that progresses to end-stage heart failure by the second or third life decade, with progression to end-stage heart failure occurring a decade or more later than in males.⁴ Additionally, females tend to have a lower incidence of extracardiac manifestations.^4,48–50 The phenotype in females is more variable, with heterogeneous penetrance and expressivity likely due to skewed XCI and functional mosaicism of LAMP2 expression. Although rare, some females exhibit a fulminant phenotype, likely resulting from skewed XCI favoring the LAMP2 PV.⁵⁰

ICD are typically indicated for males in their second decade and females in their third (Figure 1). As the disease progresses, heart failure treatment may become insufficient, requiring transplantation, typically by their second or third decade.⁶ In a cohort of 38 DD patients who underwent transplantation, the median age at transplant was 20.2 years (Figure 1). Despite slower disease progression in females, no significant age difference was found between sexes. The 5-year post-transplant survival rate was 87.1%, similar to other cardiomyopathies.³³

While there are no specific recommendations for post-transplant immunosuppression, mTOR inhibitors like sirolimus pose a theoretical risk of exacerbating muscle weakness due to increased cellular autophagy, although this effect has not been observed in recent data.³³

Post-transplant outcomes are generally favorable despite challenges from extracardiac involvement, such as skeletal muscle disease, which may affect rehabilitation. DD does not recur in the organ vascular graft, skeletal myopathy progresses very slowly after transplantation, and retinitis pigmentosa remains the major concern related to the systemic manifestations of the disease.^10,50 Given the rarity of DD, available studies are predominantly observational and inherently prone to selection bias, especially in relation to prognostic outcomes.

Present and future directions in Danon disease research and therapeutics

Our goal is to increase the early recognition of DD so that the prevention of possible complications such as cardiac transplantation or even sudden death becomes feasible, ultimately leading to more favorable patient outcomes. We also highlight the importance of genetic counseling, considering the mode of inheritance and how other individuals from both sexes may be affected. Genetic counseling should be offered as often as needed.

Future research should focus on developing targeted therapies, such as gene therapy and pharmacological treatments, aimed at reducing autophagosome accumulation or improving LAMP2 protein function.

Gene therapy has the potential to offer a long-term and even permanent solution to patients with DD, but we have to consider the challenges, such as the high cost, the treatment accessibility, and the response variability among patients. The cost must be considered, especially in countries with many individuals relying on the healthcare system.

An ongoing first-in-human trial demonstrates that a low dose of RP-A501 gene therapy for DD was generally well-tolerated, conferred cardiac LAMP2B gene expression, and is associated with preliminary evidence of cardiac and clinical benefits.⁴⁹ The trial still has limitations with the small number of individuals receiving the treatment and the focus only on males with the condition.⁵⁰

Danon disease: Summarizing current knowledge and future needs

In summary, DD is a rare disorder that primarily affects the heart and skeletal muscles, and usually presents a more severe phenotype in males. Family history can reveal potentially affected individuals, and genetic testing is crucial.

Our primary aim is to facilitate the dissemination of knowledge about DD to enable early diagnosis and support affected individuals. There is still a need for future research concerning the investigation of the underlying mechanisms of LAMP2 isoforms to improve the array of diagnostic and therapeutic strategies.

Funding Statement

Sources of funding There were no external funding sources for this study.

Footnotes

Sources of funding: There were no external funding sources for this study.

Study association: This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate: This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

Use of Artificial Intelligence: The authors did not use any artificial intelligence tools in the development of this work.

Data Availability Statement

The underlying content of the research text is contained within the manuscript.

Associated Data

This section collects any data citations, data availability statements, or supplementary materials included in this article.

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Doença de Danon: Compreendendo o Papel das Variantes do LAMP2 na Miocardiopatia e no Envolvimento Multissistêmico

Giovanna Napolitano Pereira Ribeiro

Layara Fernanda Vicente Pereira Lipari

Paula Mendonça Senra

Lucas Vieira Lacerda Pires

Marjorie Hayashida Mizuta

Natália Quintella Sangiorgi Olivetti

Vera Demarchi Aiello

José Eduardo Krieger

Roles

Resumo

Introdução

Entendendo a Doença de Danon: Genética, Manifestações Clínicas e Fisiopatologia

Método

Epidemiologia

Prevalência global e tendências de diagnóstico da doença de Danon

Fisiopatologia

Disfunção da LAMP2 na doença de Danon: Mecanismos e impacto celular

Diagnóstico

Critérios e abordagens diagnósticas para a doença de Danon

Manifestações clínicas e avaliações diagnósticas

Manifestações cardíacas

Envolvimento do músculo esquelético

Aspectos neurológicos e psiquiátricos

Manifestações gastrointestinais

Características oftalmológicas na doença de Danon: mecanismos e apresentação clínica

Estratégias de teste genético e aconselhamento para a doença de Danon

Diagnóstico diferencial: Distinguindo a doença de Danon de outras doenças

Tabela 1. Condições genéticas a serem consideradas no diagnóstico diferencial da DD4,30,31,47.

Estratégias atuais de manejo e considerações prognósticas na doença de Danon

Figura 1. Evolução temporal das manifestações clínicas da doença de Danon de acordo com o sexo.4,22,30,39,50.

Direções presentes e futuras na pesquisa e terapêutica da doença de Danon

Doença de Danon: Resumo do conhecimento atual e das necessidades futuras

Funding Statement

Footnotes

Disponibilidade de Dados

Referências

Danon Disease: Understanding the Role of LAMP2 Variants in Cardiomyopathy and Multisystemic Involvement

Giovanna Napolitano Pereira Ribeiro

Layara Fernanda Vicente Pereira Lipari

Paula Mendonça Senra

Lucas Vieira Lacerda Pires

Marjorie Hayashida Mizuta

Natália Quintella Sangiorgi Olivetti

Vera Demarchi Aiello

José Eduardo Krieger

Roles

Abstract

Introduction

Method

Epidemiology

Global prevalence and diagnosis trends in Danon disease

Pathophysiology

LAMP2 dysfunction in Danon disease: Mechanisms and cellular impact

Diagnosis

Diagnostic criteria and approaches for Danon disease

Clinical manifestations and diagnostic evaluations

Cardiac manifestations

Skeletal muscle involvement

Neurological and psychiatric aspects

Gastrointestinal manifestations

Ophthalmologic features in Danon disease: Mechanisms and clinical presentation

Genetic testing and counseling strategies for Danon disease

Differential diagnosis: Distinguishing Danon disease from other conditions

Table 1. Genetic conditions to consider in the differential diagnosis of DD4,30,31,47.

Current management strategies and prognostic considerations in Danon disease

Figure 1. Timeline evolution considering the clinical manifestations of Danon disease according to gender.4,22,30,39,50.

Present and future directions in Danon disease research and therapeutics

Danon disease: Summarizing current knowledge and future needs

Funding Statement

Footnotes

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Tabela 1. Condições genéticas a serem consideradas no diagnóstico diferencial da DD^4,30,31,47.

Figura 1. Evolução temporal das manifestações clínicas da doença de Danon de acordo com o sexo.^{4,22,30,39,50}.

Table 1. Genetic conditions to consider in the differential diagnosis of DD^4,30,31,47.

Figure 1. Timeline evolution considering the clinical manifestations of Danon disease according to gender.^{4,22,30,39,50}.