代谢相关脂肪性肝病中肝细胞分区变化研究进展

Abstract

Hepatocyte zonation is a core feature of the spatial heterogeneity of liver function, which is driven by the process of gradients of oxygen and nutrients from the portal vein to the central vein and is precisely regulated by signaling pathways such as Wnt/β-catenin, thereby forming distinct metabolic functional zones. This zonation mechanism is crucial to preserving hepatic metabolic homeostasis. However, zonation stability is disrupted in metabolic associated fatty liver disease (MAFLD). The pericentral venous zone (Zone 3) is the initial site of steatosis and oxidative stress due to lipid metabolism imbalance and hypoxic sensitivity, while the periportal venous zone (Zone 1) exhibits metabolic abnormalities associated with insulin resistance. Furthermore, the dissemination of inflammatory activation and fibrosis from Zone 3 to the entire lobule with zonation disruption facilitates disease progression. Therefore, an in-depth understanding of the hepatocyte zonation mechanism is of enormous significance for revealing the pathogenesis, pathological evolution, and treatment strategies of MAFLD. This article systematically explains that the homeostasis of hepatocyte zonation is fundamental to maintaining a healthy liver, whereas zonation disorders are a central factor driving MAFLD progression, providing a theoretical basis for understanding pathogenesis from a spatial metabolism perspective and exploring new therapeutic strategies based on recent research findings.

肝细胞分区的概念由Rappaport等^［1］在1954年提出，该理论以肝腺泡结构为基础，以血供与代谢梯度为核心，将肝小叶从门管区至中央静脉的连续区域划分为3个主要功能区：靠近门管区的Zone1、中间过渡区的Zone2以及靠近中央静脉的Zone3。随着单细胞测序^［2］、空间转录组学^［3］等技术的发展，人们对肝细胞分区的认识不断深化，证实了不同分区肝细胞在生理功能、物质代谢方式、基因表达谱以及疾病发生和发展机制方面均存在差异。

代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease， MAFLD）是指在遗传易感背景下，由多重打击因素引起的肝细胞代谢紊乱，进而导致肝脏脂肪异常沉积，可进一步进展为代谢相关脂肪性肝炎，甚至演变为肝纤维化与肝细胞癌^［4］。MAFLD与胰岛素抵抗和2型糖尿病密切相关，常伴随循环中游离脂肪酸和甘油三酯水平升高，并促进其在肝脏中的蓄积。近年来，2型糖尿病与MAFLD等代谢性疾病的发病率持续上升。据统计，全球已有超过1/3的人口受到MAFLD的影响，该病亦已成为我国第一大慢性肝病^［5］。在MAFLD患者中，肝脂肪变性主要始于Zone3的肝细胞，不仅破坏肝脏正常结构，导致肝细胞功能丧失，还引起肝脏微环境的区域性重塑，并随疾病进展逐渐向其他分区蔓延。本文旨在系统梳理肝细胞分区的研究进展，并探讨MAFLD中肝细胞分区的动态变化及其病理意义。

一、. 肝细胞的代谢分区

肝细胞代谢功能的分区化是肝脏实现多种生理功能的重要结构基础，其特征是糖、脂、蛋白质等代谢的关键酶与功能在不同区域存在显著差异（图1）。此精密编程受沿门静脉至中央静脉轴向的氧与代谢底物梯度驱动，并最终经由复杂的信号转导网络，实现对基因表达的差异调控。

图1. 肝小叶结构与代谢功能分区示意图.

注：Liver 为肝脏；Portal vein为门静脉；Zone 1 为1区（门静脉周围区）；Hepatocyte为肝细胞；Central vein 为中央静脉；Zone 3为3区（中央静脉周围区）；Hepatic artery为肝动脉；Bile duct为胆管；Hepatic (liver) lobule 为肝小叶；Artery为动脉； O₂为氧气；Gluconeogenesis为糖异生；β-oxidation为β-氧化；Cholesterol biosynthesis为胆固醇生物合成；Glutamine hydrolysis为谷氨酰胺水解；Glycolysis为糖酵解；Bile acid synthesis为胆汁酸合成；Glutamine synthesis为谷氨酰胺合成；WNT/β-catenin activity为WNT/β-连环蛋白活性；图示肝小叶的基本结构单元，包括位于门管区的门静脉、肝动脉与胆管，以及位于小叶中央的中央静脉。肝细胞从门静脉周围区（Zone1）向中央静脉周围区（Zone3）呈放射状排列，形成3个功能分区：Zone1肝细胞主导糖异生、脂肪酸β-氧化及胆固醇合成等代谢过程；Zone3肝细胞则主要进行糖酵解、胆汁酸合成等，且Wnt/β-连环蛋白信号通路活性较高；Zone2为过渡区

（一）. 氧气梯度

由于肝组织的代谢，肝小叶内的氧分压呈现从门静脉周围区（60~65 mmHg）（1 mmHg=0.133 kPa）到中央静脉周围区（30~35 mmHg）的梯度递减^［6］。门静脉血氧含量较高，流经肝小叶时被肝细胞逐步消耗，致使中央静脉周围区成为低氧环境。在此氧梯度调控下，肝细胞代谢功能呈现明确的空间分区：高氧区（门静脉周围区，Zone1），主要进行耗氧量高的代谢过程，如脂肪酸β-氧化、糖异生、尿素循环、胆固醇合成；低氧区（中央静脉周围区，Zone3）：则以耗氧较低的代谢活动为主，如糖酵解、脂质合成与谷氨酰胺合成。该区的低氧环境可诱导低氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor 1-alpha，HIF-1α）的表达^［7］，进而上调糖酵解酶与葡萄糖转运体等相关基因，增强细胞在低氧状态下的适应与生存能力。结构上，Zone3肝窦内皮细胞的窗孔分布更为密集，有利于血液与肝细胞间的物质交换。然而，在MAFLD进程中，该区肝窦内皮细胞的窗孔结构发生异常，导致脂质与胶原沉积，进一步加剧局部缺氧微环境，并通过HIF-1α介导的机制影响肝细胞分区^［6，8］。

关于线粒体功能的区域差异，Parlakgül等^［9］通过电镜观察发现，在进食状态下，小鼠Zone1肝细胞的线粒体体积显著大于Zone3；禁食则可诱导Zone3肝细胞线粒体增大。这一现象揭示了Zone1肝细胞具有更强的氧气利用能力，并提示其可能以梯度方式激活Zone3的代谢适应性。此外，Kang等^［10］通过分选不同分区肝细胞，结合线粒体蛋白质组质谱分析与Seahorse XF能量代谢动态分析，进一步从功能层面证实了分区差异：Zone1肝细胞耗氧率与三磷酸腺苷水平更高，其三磷酸腺苷生成能力可被脂肪酸氧化抑制剂特异性抑制；而Zone3肝细胞的三磷酸腺苷合成则对丙酮酸载体抑制剂更为敏感。这些结果从线粒体功能角度明确了不同分区肝细胞在代谢途径上的特异性。

（二）. 糖代谢

作为机体糖原储存与内源性葡萄糖生成的核心器官，肝脏通过分区化调控维持血糖稳态。由于关键代谢酶的空间分布差异，以及胰岛素和胰高血糖素信号敏感性的区域异质性，不同分区的肝细胞分别主导不同的糖代谢途径：Zone1肝细胞主要参与糖异生过程，而Zone3肝细胞则主要承担糖酵解功能^［11］。研究结果显示，肝糖原代谢在禁食与进食状态下表现出明显的空间动态变化：空腹时Zone1肝细胞中的糖原迅速分解为葡萄糖，并进一步代谢为丙酮酸，其供能效率显著高于Zone3^［12］。在进食后的吸收期，葡萄糖主要由Zone3肝细胞摄取并合成糖原；至吸收后期，Zone1肝细胞转而成为葡萄糖释放的主要来源，而Zone3则成为糖原储存的主要区域。该代谢时空动态已在Kim等^［13］构建的体外肝细胞分区模型中得以验证。

与Zone1相比，Zone3肝细胞中葡萄糖激酶与丙酮酸激酶的活性和表达水平均较高，因而具备更强的糖酵解能力，可将葡萄糖高效分解为丙酮酸^［14］。这一代谢特性与Zone3的低氧微环境相适应，有助于增强该区肝细胞对低氧的耐受能力。

Zone1肝细胞则表现出更强的糖异生活性。该区域高表达多种与糖异生相关的转运蛋白及关键酶，包括乳酸转运蛋白、葡萄糖转运蛋白2，以及磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1、果糖-1，6-二磷酸酶2等调控酶^［15］。近期空间转录组学研究进一步支持了上述结论^［16］，确认Zone1是机体在禁食或运动等能量需求状态下进行糖异生的主要场所。

（三）. 脂质代谢

肝细胞脂质代谢呈现明显的空间异质性。Zone3肝细胞具有较强的甘油三酯合成能力及极低密度脂蛋白输出能力，但其脂肪酸β-氧化水平相对较低^［17］。相比之下，Zone1肝细胞因脂肪酸合成酶、乙酰辅酶A羧化酶、三磷酸腺苷-柠檬酸裂解酶等表达较高，且肉碱棕榈酰转移酶I活性更强，因而表现出更高的游离脂肪酸合成效率^［18］。该区合成的甘油三酯比例也较高，尤其在低葡萄糖条件下，其极低密度脂蛋白释放速率显著高于Zone3^［19］。此外，胆固醇合成中的关键调控酶羟甲基戊二酰辅酶A还原酶主要分布于Zone1，使得该区的胆固醇合成效率明显高于Zone3^［20］。

Guzmán等^［21］通过对脂质代谢关键酶表达与活性的分析，发现Zone3肝细胞中脂肪酸合成速率、乙酰辅酶A羧化酶及脂肪酸合酶活性均显著增强，且其对外源性脂肪酸的摄取与酯化能力更为突出，因而认为脂质合成主要发生于Zone3。Liao等^［22］研究进一步指出，乳酸和氨基酸作为脂质合成的主要碳源，可通过调节脂肪生成关键酶的分区表达，影响肝脏脂质合成的主要区域分布。

（四）. 氨的解毒与代谢

肝脏是体内氨代谢的核心器官，绝大部分氨在此通过尿素循环合成尿素，少部分经肾脏排出。氨代谢的区域化是体现肝脏功能分区的典型例证。尿素循环的关键酶，包括氨甲酰磷酸合成酶、鸟氨酸氨甲酰转移酶、精氨酸琥珀酸合成酶和精氨酸酶，主要富集于Zone1肝细胞^［23］。此外，该区还高表达谷氨酰胺酶，可将外周组织来源的谷氨酰胺水解为谷氨酸和氨，使生成的氨能够就地进入尿素循环，最终合成尿素并排出。因此，Zone1是尿素合成与氨解毒代谢的主导区域。而Zone3肝细胞特异性表达谷氨酰胺合成酶^［24］，该酶可作为该区的重要标志物，它能利用氨与谷氨酸合成谷氨酰胺，从而实现对残余氨的进一步处理。两区通过此种代谢分工协同运作，有效防止血氨升高，避免其对机体造成损害。

二、. 肝细胞的信号调节分区

（一）. Wnt/β-连环蛋白通路

Wnt/β-连环蛋白通路是肝脏功能分区的核心调控枢纽。Wnt家族分泌蛋白（Wnt2、Wnt9b）由中央静脉区内皮细胞分泌，在肝小叶中形成Zone3高于Zone1的浓度梯度^［25］。研究结果显示，Wnt信号增强子R-脊椎蛋白（R-spondin，RSPO）蛋白家族RSPO2、RSPO3^［26］和富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体（leucine-rich repeat-containing G protein-coupled receptor，LGR）-5在Zone3的表达水平比Zone1高数十倍^［27］，表明Zone3肝细胞对Wnt信号具有更高的敏感性。

Wnt家族蛋白的特异性受体包括肝细胞膜上的卷曲蛋白（Frizzled，FZD）受体和低密度脂蛋白受体相关蛋白（low-density lipoprotein receptor-related protein，LRP）5/6共受体^［28-29］。RSPO3可通过与上述受体结合Wnt/β-连环蛋白通路影响肝细胞分区（图2）。RSPO3通过结合肝细胞LGR4/5受体，抑制E3泛素连接酶环指蛋白43、锌指与环指蛋白3，从而增强Wnt信号^［30］，进而调控肝细胞分区。在无Wnt信号刺激的情况下，细胞质中的β-连环蛋白被降解^［31］。当Wnt信号激活时，其与FZD-LRP5/6结合，募集Dishevelled蛋白至细胞膜，阻止β-连环蛋白降解，使其在细胞质中积累并转位入核，随后，β-连环蛋白与T细胞因子（T-cell factor，TCF）/淋巴样增强因子转录因子家族结合，并招募共激活因子组蛋白乙酰转移酶/E1A结合蛋白p300等，共同形成转录复合物^［32］。而在缺乏β-连环蛋白的情况下，TCF与分裂增强子样转导蛋白共抑制因子结合，抑制代谢相关靶基因的表达^［33］。由此，Wnt信号的梯度分布参与调控肝细胞功能分区的形成。

图2. 中央静脉周围区肝细胞中Wnt/β-连环蛋白信号通路及其与胰岛素信号通路调节分区.

注：Zone1为1区（门静脉周围区）；Zone3为3区（中央静脉周围区）；LRP5/6为低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6；Frizzled为卷曲蛋白；R-sponcins为R-spondin蛋白；LGR4/5为富含亮氨酸重复序列G蛋白偶联受体4/5；LRP为低密度脂蛋白受体相关蛋白； Insulin为胰岛素；IR为胰岛素受体；IRS为胰岛素受体底物；PI3K为磷脂酰肌醇3-激酶；Akt为Akt激酶（蛋白激酶B）；GSK3β为糖原合成酶激酶-3β；PKB为蛋白激酶B；mTORC1为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1；FOXO1为叉头框蛋白O1；Protein、Glycogen synthesis为蛋白质、糖原合成；No gene transcription为无基因转录；TCF/LEF为T细胞因子/淋巴样增强因子；Dishevelled为蓬乱蛋白；Ubiquitin-mediated proteolysis为泛素介导的蛋白水解；图示内皮细胞分泌的Wnt配体与肝细胞膜上的Frizzled/LRP5/6受体结合，并通过Dishevelled蛋白抑制GSK3β介导的β-连环蛋白降解，使其转位入核与TCF/LEF转录因子结合，进而启动靶基因转录。胰岛素通过PI3K-AKT通路抑制GSK3β，稳定β-连环蛋白；β-连环蛋白则可能正反馈促进IRS2表达

此外，Wnt/β-连环蛋白与HIF-1α在细胞核内竞争有限的组蛋白乙酰转移酶/E1A结合蛋白300，从而抑制HIF-1α靶基因如糖酵解关键酶基因在Zone1的表达^［34］；另外，β-连环蛋白/TCF复合物也可直接抑制HIF-1α基因的表达^［35］。该通路还与胰岛素信号存在协同作用：胰岛素通过磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B通路磷酸化并抑制糖原合酶激酶3β，减少β-连环蛋白的降解；而β-连环蛋白又可诱导胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRS）的表达，形成正反馈调节机制^［36］。

另有研究报道，肝内皮细胞中的心脏发育基因通过上调Wnt配体的表达参与肝脏代谢分区的调控。肝内皮细胞中心脏发育基因的缺失导致Zone3多种代谢关键酶的表达下降，包括细胞色素P450介导的药物代谢酶、脂肪酸代谢酶以及谷胱甘肽代谢相关酶基因^［37］。

（二）. 激素调节分区

激素对肝细胞分区的调节是肝脏实现空间代谢分工及维持全身能量稳态的重要机制。该机制不仅参与肝细胞功能分区的建立，还使肝脏能够响应机体的营养状态、昼夜节律及应激需求^［38］。激素通过其在肝小叶内的空间浓度梯度及信号敏感性差异，构建了双向代谢轴，从而维持血糖及其他物质代谢的稳定。这一分区化调控机制使肝脏成为全身代谢的动态缓冲系统，其失衡是多种代谢性疾病的核心病理基础。

胰岛素作为Zone1的主要调控激素，由胰腺β细胞分泌后直接进入门静脉，因此在Zone1浓度最高（较体循环高2~3倍）。由于肝细胞对胰岛素的摄取和降解，Zone3胰岛素浓度显著降低。研究表明，胰岛素调控的肝脏糖原生成主要由Zone1肝细胞介导^［39］。IRS1和IRS2是胰岛素信号通路中具有分区表达特征的关键分子：IRS1主要参与脂肪生成和糖酵解过程，在Zone3高表达；而IRS2通过抑制糖异生作用，在Zone1占主导地位^［40］。胰岛素与胰岛素受体结合后，可激活IRS-磷脂酰肌醇3-激酶-AKT通路，促使叉头框蛋白O1磷酸化并滞留于细胞质（图2），从而抑制糖异生关键基因（如磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶、葡萄糖-6-磷酸酶催化亚基）的表达^［41］；此外，胰岛素通过激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物促进核糖体功能，增强蛋白质和脂质合成，同时激活糖原合成酶，促进糖原储存^［42］。

胰高血糖素与胰岛素具有拮抗作用。尽管胰高血糖素本身在肝小叶内无显著浓度梯度，但由于Zone1胰岛素浓度降低，该区胰岛素/胰高血糖素比值下降，使得胰高血糖素信号相对增强。Ko等^［43］通过构建胰高血糖素样肽缺乏小鼠模型，证实胰高血糖素可拮抗Wnt/β-连环蛋白信号通路，进而影响肝细胞代谢分区。这种作用在Zone1尤为显著，其中28%的基因表达受胰高血糖素激活，而被Wnt/β-连环蛋白信号抑制。

（三）. 神经调节分区

神经调节在肝细胞分区中发挥重要作用，是维持肝脏代谢、解毒及分泌功能空间异质性的关键机制之一。肝脏接受双重自主神经支配：交感神经主要沿肝动脉分支分布，而副交感神经通过迷走神经肝支传入。除释放经典的儿茶酚胺和胆碱能神经递质外，肝内神经元还可释放多种神经肽类物质。Adori等^［44］利用三维免疫成像技术对Zone1和Zone3进行分割分析，证实门静脉周围区域存在密集的去甲肾上腺素能神经分布。这些神经纤维沿Glisson鞘内的细胞外基质走行，与肝细胞、胆管上皮细胞及肝星状细胞形成突触连接，并通过调节肝血流量和激素敏感性间接影响分区功能。相比之下，Zone3通常缺乏密集的去甲肾上腺素能神经支配，仅在较粗的中央静脉分支周围可见稀疏的神经纤维分布。

交感神经兴奋可引起门周小动脉收缩，减少Zone3的血液供应，从而进一步增强氧梯度差异，抑制Zone3的脂质合成，同时导致脂肪酸氧化障碍，促进Zone3脂肪蓄积^［45］。在慢性应激或肥胖状态下，交感神经过度激活可持续刺激Zone1的糖异生，加剧高血糖。此外，肠-肝神经轴的发现进一步揭示了神经调节肝脏代谢的机制：肠源性胆汁酸通过迷走神经传递至肝脏，特异性调节Zone3的脂质代谢水平^［46］。

三、. MAFLD中的肝细胞分区的变化

在MAFLD的进展过程中，肝细胞损伤（如气球样变、凋亡与坏死）、炎症浸润及纤维化等病理改变并非均匀分布于肝小叶，而是呈现显著的空间异质性，其中Zone3肝细胞受累最为显著。早期纤维化也通常始于Zone3，表现为窦周纤维化或中央静脉周围纤维化^［47］。尽管炎症细胞可在整个肝小叶中出现，但其常聚集于受损的Zone3肝细胞周围，形成典型的“小叶炎”病理特征。

在MAFLD发生发展中，Zone1肝细胞作为胰岛素作用的主要靶细胞，对胰岛素最为敏感。MAFLD的病理过程常伴随胰岛素抵抗，与2型糖尿病具有相似的代谢紊乱特征。在胰岛素抵抗状态下，Zone1肝细胞对胰岛素信号的响应能力下降，表现为胰岛素抑制糖异生、促进糖原合成和脂质合成的生理作用显著减弱。由于胰岛素无法有效抑制该区糖异生关键酶的活性，导致其在空腹状态下糖异生途径仍持续激活，进而加剧高血糖状态^［48］。尽管MAFLD中的肝细胞损伤主要集中于Zone3，但Zone1增强的脂质合成代谢本身也会产生活性氧，这可能成为肝损伤进程的潜在启动因素，并参与后续的病理过程^［49］。

（一）. 纤维化的起始和主要部位：Zone3

在代谢相关脂肪性肝炎早期，纤维化通常起源于Zone3的肝窦周围（即窦周纤维化），由活化的肝星状细胞介导，表现为中央静脉周围出现纤细的胶原纤维沉积，这一现象在近期的空间转录组学和蛋白组学研究中再次得到验证^［29］。随着疾病进展，Zone3纤维化程度加重、范围扩大，形成以中央静脉为中心的“中央周围纤维化”，部分区域可呈现类似“鸡爪痕”的环绕结构。在进展期，纤维化进一步由Zone3向相邻结构延伸，形成中央静脉-中央静脉桥接纤维化，或向Zone1扩展，形成中央-门静脉桥接纤维化。最终，广泛纤维连接可导致肝小叶结构破坏，发展为肝硬化。

1.脂质代谢的改变：在MAFLD进程中，脂肪酸代谢紊乱导致甘油三酯异常蓄积，进而引发肝细胞脂肪变性。Seubnooch等^［50］通过对野生型饮食小鼠进行空间脂质组学质谱成像分析发现，饱和脂肪酸与单不饱和脂肪酸是肝内脂质增加的最主要组分；同时，脂肪酸、甘油三酯、鞘磷脂及神经酰胺等脂质在MAFLD中显著上升，并呈现从中央静脉周围向门静脉周围重新分布的区域特异性变化。

如前所述，Zone3肝细胞主要负责脂质合成，但其脂肪酸β氧化能力较弱。该区本身氧张力较低，线粒体功能易受损。在胰岛素抵抗状态下，大量游离脂肪酸涌入肝脏，尽管Zone1具备较强的脂肪酸β氧化能力，但当脂质输入超出其代谢负荷时，过剩的脂肪酸将转移至Zone3，该区肝细胞内甘油三酯合成速率超过其输出能力，导致脂滴蓄积，因此成为肝脂肪变性的主要区域^［51］。此外，Zone3胰岛素敏感性较低，高胰岛素血症会进一步过度刺激该区脂质合成。约37%的患者样本显示Zone3存在显著脂肪变性；轻度MAFLD患者的脂肪变性通常局限于Zone3，而在重度代谢相关脂肪性肝炎患者中则常见全小叶型脂肪变性^［52］。Li等^［29］的一项对61例肝脏样本的多组学分析研究显示，脂质相关巨噬细胞在Zone3富集，且小眼畸形相关转录因子可增强脂质相关巨噬细胞中的脂肪酸氧化，参与MAFLD进展。

2.缺氧的易感性导致线粒体功能障碍与氧化应激：Zone3本身即处于低氧状态，其缺氧标志物HIF-1α表达显著上调^［47］。这不仅源于正常的血氧梯度，更与肝细胞脂肪变性有关。脂肪变性可导致肝细胞体积增大，压迫肝窦，引起微循环障碍，从而进一步恶化Zone3的氧供。在MAFLD进程中，肝窦内皮细胞发生功能障碍并出现毛细血管化，这破坏了其原有的多孔结构，增加了血流阻力，阻碍了氧气和营养物质向Zone3肝细胞的扩散，从而加剧了该区域的缺氧。

过量的脂肪酸进入Zone3，导致线粒体β氧化超负荷及效率下降，进而产生大量活性氧^［53］。由于Zone3本身抗氧化防御较弱，且缺氧环境会加剧活性氧的生成，从而进一步导致脂质沉积与脂质过氧化；这些具有高度毒性的脂质过氧化终产物可作为强烈的“第二信使”及损伤相关分子模式，直接引发肝细胞气球样变、凋亡，并激活库普弗细胞，最终导致小叶内炎症^［54］，见图3。

图3. 代谢相关脂肪性肝病肝小叶分区性病变机制示意图.

注：Steatosis为脂肪变性；Pericentral (Zone 3) 为中央静脉周围（3区）；Ballooning Hepatocyte为气球样变肝细胞；Portal Tract为汇管区；Sinusoidal Capillarization为肝窦毛细血管化；Lipid Droplets为脂滴；Fatty Acids为脂肪酸；Insulin Resistance为胰岛素抵抗；Lipogenesis为脂肪生成；Oxidative Stress为氧化应激；ROS为活性氧；Kupffer Cell为库普弗细胞；Inflammation & Fibrosis为炎症与纤维化；TNF-α为肿瘤坏死因子-α；Quiescent Stellate Cell为静止的星状细胞；Activated Myofibroblast为活化的肌成纤维细胞；YAP/TAZ为Yes相关蛋白/转录共激活因子PDZ结合基序；Liver Fibrosis为肝纤维化；Zone1肝细胞是胰岛素作用的主要靶点，胰岛素抵抗导致脂质合成增强；过量脂肪酸涌入Zone3导致脂肪变性，该低氧环境、肝窦毛细血管化共同加剧缺氧；脂质超负荷与缺氧引发氧化应激，产生大量活性氧，导致肝细胞气球样变和细胞损伤；炎症信号与损伤相关分子模式共同激活肝星状细胞，分泌大量沉积胶原，启动纤维化导致肝脏硬度增加，并通过YAP/TAZ等机械敏感信号通路，进一步恶化肝窦微环境，形成恶性循环，推动疾病向肝硬化进展

受损的Zone3肝细胞释放损伤相关分子模式，可激活库普弗细胞，并招募循环中的炎症细胞。这些被激活的细胞产生大量促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子-α，白细胞介素-1β， 白细胞介素-6等）和趋化因子，进而放大局部损伤，并激活邻近的肝星状细胞（图3）。静息的肝星状细胞主要分布于Zone3的窦周隙。因此，该区域产生的氧化应激信号、炎症信号及凋亡细胞碎片，能够直接且强烈地激活肝星状细胞，促使胶原沉积。这解释了为何纤维化最早始于Zone3，并形成其特征性的“中央静脉周围纤维化”。

3.Wnt/β-连环蛋白信号通路失调：在饮食诱导的NASH小鼠模型中，Zone1肝细胞内β-连环蛋白的靶基因谷氨酰胺合成酶表达下调，表明该区域的肝细胞功能特征受损。其机制可能与炎症信号抑制Wnt配体表达或干扰β-连环蛋白转录活性有关。支持这一观点的是，肝细胞特异性β-连环蛋白敲除小鼠会出现脂肪酸氧化缺陷，并发展出更严重的脂肪性肝炎和肝纤维化^［55］。此外，β-连环蛋白还能通过与转录因子叉头框蛋白O1相互作用，调控糖异生相关酶的表达，进而影响肝脏脂肪生成与氧化磷酸化，最终导致脂肪变性的发生^［56］。研究者还发现，LRP6敲除会引发高脂血症和肝脏脂肪变性，而给予重组Wnt3a蛋白则可改善LRP6敲除小鼠的脂肪性肝炎表型^［57］。肝星状细胞可通过分泌RSPO3激活Wnt信号通路，进而调控肝脏分区、大小、再生及代谢。因此，RSPO3-LGR4/5-Wnt轴被认为是肝星状细胞与肝细胞相互作用的核心通路，该通路功能障碍可能介导了MAFLD中肝细胞分区紊乱、细胞色素P450代谢异常及损伤修复失调^［36］。

4.机械力转导改变：肝脏中主要的机械力包括：由窦状隙血流产生、作用于肝窦内皮细胞和肝细胞的流体剪切力；由整合素等分子传递的细胞外基质刚度；以及由细胞骨架和细胞连接产生的细胞间张力。MAFLD的进展伴随着肝脏机械微环境的显著恶化。Yes相关蛋白/含PDZ结合基序的转录共激活因子作为河马通路下游的关键转录共激活因子及重要的机械感应器，对此变化高度敏感。在随疾病进展而逐渐硬化的基质上，Yes相关蛋白/含PDZ结合基序的转录共激活因子会核易位，进而驱动促纤维化与促增殖基因的表达^［58］。

在MAFLD早期，肝窦内皮细胞即出现功能障碍，其特征是窗孔减少并形成基底膜，出现毛细血管化。这一改变会扰乱窦状隙的血流动力学，不仅降低肝细胞与血液之间的物质交换效率，也改变肝细胞所受的流体剪切力。这些变化进一步加剧肝窦内皮细胞功能障碍，并促进炎症和纤维化信号的产生^［59］。

MAFLD进展的关键环节是肝纤维化的发生，其核心是肝星状细胞活化导致的细胞外基质过度沉积，这是肝脏中最显著的机械环境改变。在正常肝脏中，肝星状细胞保持静息状态；它们可被转化生长因子-β、血小板源性生长因子等因子以及组织张力的增加所激活。活化的肝星状细胞转化为肌成纤维细胞，大量产生胶原、细胞因子和生长因子，致使肝脏硬度增加，进而通过改变机械微环境进一步激活肝星状细胞，形成推动纤维化与肝硬化进程的恶性循环^［60］。

四、. 总结与展望

肝脏功能分区是维持其复杂生理活动的核心结构基础。本文系统梳理了肝细胞在糖、脂、氨代谢等方面的区域异质性，并阐述了由氧梯度、Wnt/β-连环蛋白信号通路、激素及神经调节构成的精密调控网络。这些机制共同确保了肝脏代谢的动态平衡与高效运作。在MAFLD等代谢性肝病中，肝细胞分区稳态被严重破坏。疾病早期，脂质代谢紊乱、缺氧易感性及氧化应激等因素共同导致脂肪变性、炎症和纤维化优先发生于中央静脉周围区，并伴随Wnt/β-连环蛋白等关键信号通路失调。随着疾病进展，分区功能紊乱进一步加剧全身性代谢失衡，形成恶性循环。这一认识总结了MAFLD病理发生的空间特异性，为理解其发病机制提供了关键视角。

更正

《中华肝脏病杂志》2025年8月第33卷第8期811～816页文章《瘦型代谢相关脂肪性肝病临床特点及病理机制的研究进展》，其中第812页左栏第5行“相对较强”改为“相对较轻”。

《中华肝脏病杂志》2026年1月第34卷第1期49～58页文章《钆塞酸二钠增强MRI检查全程规范化管理专家共识（2026年版）》，其中第56页右栏函询讨论组，原“刘平（济宁医学院）”改为“刘平（济宁医学院附属医院）”。

利益冲突

所有作者声明不存在利益冲突

作者贡献声明

李尧, 黄治伟, 甘佳涛, 等. 代谢相关脂肪性肝病中肝细胞分区变化研究进展[J]. 中华肝脏病杂志, 2026, 34(4):400-408. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20251219-00543.

Funding Statement

国家自然科学基金（82570678）；西南医科大学附属医院科研项目（25159，2025LCYXZX57）

National Natural Science Foundation of China (82570678); Research Project of the Affiliated Hospital of Southwest Medical University (25159, 2025LCYXZX57)