Abstract
目的
高甘油三酯血症性急性胰腺炎(hypertriglyceridemic acute pancreatitis，HTG-AP)起病急，病情进展及复发的风险高，早期识别重症患者有助于降低多器官衰竭发生的风险和病死率。本研究旨在探讨青年与中老年HTG-AP患者炎症复合指标和D-二聚体(D-dimer，D-D)水平变化及其对病情进展的预测价值。
方法
回顾性纳入2017至2023年重庆大学附属江津医院(重庆市江津区中心医院)收治的230例HTG-AP患者，先将其分为青年组(≤45岁)和中老年组(>45岁)，再根据病情严重程度分为轻度组和重度组。比较各组间炎症复合指标[中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)、血小板与淋巴细胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)、单核细胞与淋巴细胞比值(monocyte-to-lymphocyte ratio，MLR)、C反应蛋白与淋巴细胞比值(C-reactive protein-to-lymphocyte ratio，CLR)、全身炎症反应指数(systemic inflammation response index，SIRI)、全身免疫炎症指数(systemic immune inflammation index，SII)]和D-D等指标。运用最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)回归和Logistic回归分析分别筛选青年和中老年患者病情进展的独立危险因素。采用受试者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析评价危险因素的预测效能，并用Delong检验比较各危险因素间曲线下面积(area under the curve，AUC)的差异。通过Bootstrap法(n=1 000)对危险因素的预测效能进行内部验证。
结果
青年组(n=127)与中老年组(n=103)间NLR、PLR、MLR、SIRI、SII、CLR和D-D的差异均无统计学意义(均P>0.05)。在青年患者中，与轻度组(n=68)相比，重度组(n=59)中的NLR、CLR、SIRI、SII和D-D水平升高，差异均有统计学意义(均P<0.05)；在中老年患者中，与轻度组(n=54)相比，重度组(n=49)中的CLR和D-D水平升高，差异均有统计学意义(均P<0.05)。LASSO回归和Logistic回归分析结果显示：D-D水平升高是青年患者病情进展的独立危险因素(P=0.007，OR=1.458，95% CI 1.107~1.920)；D-D水平(P=0.001，OR=2.267，95% CI 1.413~3.637)和CLR(P=0.003，OR=1.007，95% CI 1.003~1.012)是中老年患者病情进展的独立危险因素。ROC曲线显示：D-D预测青年和中老年HTG-AP患者病情进展的AUC分别为0.653和0.741，敏感度分别为67.8%和57.1%，特异度分别为72.1%和88.9%；CLR预测中老年HTG-AP患者病情进展的AUC、敏感度和特异度分别为0.687、63.3%和70.4%。Delong检验结果显示D-D与CLR预测中老年HTG-AP患者病情进展的AUC差异无统计学意义(Z=0.993，P=0.321)。D-D的预测效能在Bootstrap内部验证模型中输出的AUC为0.732，敏感度和特异度分别为68.1%和91.0%。
结论
不同年龄段、不同病情严重程度的HTG-AP患者在炎症反应及凝血功能方面存在差异。D-D和CLR分别是青年、中老年HTG-AP患者病情进展的独立危险因素，其中D-D对中老年HTG-AP患者病情进展具有较高的预测价值。
Keywords: 高甘油三酯血症性急性胰腺炎, 病情进展, 炎症复合指标, D-二聚体, 危险因素, 年龄, C反应蛋白与淋巴细胞比值, 青年, 中老年
Abstract
Objective
Hypertriglyceridemic acute pancreatitis (HTG-AP) has a rapid onset and is associated with a high risk of progression and recurrence. Early identification of patients at risk of severe disease can help reduce the likelihood of multiple organ failure and mortality. This study aims to investigate the changes in inflammatory composite markers and D-dimer (D-D) levels in young and middle-aged/elderly patients with HTG-AP and to evaluate their predictive value for disease progression.
Methods
A total of 230 patients with HTG-AP admitted to Chongqing University Jiangjin Hospital (Jiangjin Central Hospital) between 2017 and 2023 were retrospectively enrolled. Patients were first divided into a young group (≤45 years) and a middle-aged/elderly group (>45 years), and then stratified into mild and severe groups based on disease severity. Inflammatory composite markers, neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR), platelet-to-lymphocyte ratio (PLR), monocyte-to-lymphocyte ratio (MLR), C-reactive protein-to-lymphocyte ratio (CLR), systemic inflammation response index (SIRI), systemic immune inflammation index (SII), as well as D-D levels, were compared among groups. Least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) regression and Logistic regression were used to identify independent risk factors for disease progression in each age group. Receiver operating characteristic (ROC) curves and the DeLong test were used to assess and compare the predictive performance (area under the curve, AUC) of risk factors. Internal validation was performed using the bootstrap method (n=1 000).
Results
No significant differences in NLR, PLR, MLR, SIRI, SII, CLR, or D-D levels were observed between the young (n=127) and middle-aged/elderly (n=103) groups (all P>0.05). Among young patients, the severe group (n=59) had significantly higher NLR, SIRI, SII, CLR, and D-D levels compared to the mild group (n=68) (all P<0.05). Among middle-aged/elderly patients, CLR and D-D levels were significantly higher in the severe group (n=49) than in the mild group (n=54) (P<0.05). LASSO and Logistic regression analyses identified elevated D-D as an independent risk factor for disease progression in young patients (P=0.007, OR=1.458, 95% CI 1.107 to 1.920), while both D-D (P=0.001, OR=2.267, 95% CI 1.413 to 3.637) and CLR (P=0.003, OR=1.007, 95% CI 1.003 to 1.012) were independent risk factors in middle-aged/elderly patients. ROC analysis showed that D-D predicted disease progression in young and middle-aged/elderly patients with AUCs of 0.653 and 0.741, sensitivities of 67.8% and 57.1%, and specificities of 72.1% and 88.9%, respectively. CLR predicted progression in middle-aged/elderly patients with an AUC of 0.687, sensitivity of 63.3%, and specificity of 70.4%. DeLong test showed no significant difference in AUC between D-D and CLR for middle-aged/elderly patients (Z=0.993, P=0.321). Internal validation via bootstrap analysis yielded a D-D AUC of 0.732, with sensitivity and specificity of 68.1% and 91.0%, respectively.
Conclusion
Differences in inflammatory response and coagulation function exist across age groups and disease severities in HTG-AP patients. Elevated D-D is an independent predictor of disease progression in both young and middle-aged/elderly patients, while CLR also predicts progression in the latter group. D-D, in particular, demonstrates strong predictive value for severe disease in middle-aged/elderly patients with HTG-AP.
Keywords: hypertriglyceridemic acute pancreatitis, disease progression, inflammatory composite markers, D-dimer, risk factors, age, C-reactive protein-to-lymphocyte ratio, young, middle-aged/elderly
急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是临床常见的急腹症之一，系由多种病因导致胰酶异常激活、释放，引起胰腺自我消化的一种化学性炎症反应，可引起胰腺局部水肿、出血或坏死，严重者可引起全身多器官功能障碍，甚至危及生命[1]。既往中国AP患者的常见病因主要为胆石症和过量饮酒，然而近年来随着国人生活方式和饮食结构的改变，高脂血症已超过过量饮酒跃升为AP发生的第2大常见病因[2-3]。高脂血症所致的AP因与血清甘油三酯(triglyceride，TG)水平升高密切相关，故又被称为高甘油三酯血症性急性胰腺炎(hypertriglyceridemic acute pancreatitis，HTG-AP)[1]。HTG-AP本质是一种血清TG异常升高引起的急性炎症反应，相较于其他病因引起的AP，HTG-AP呈现出年轻化、重症化、易复发的临床特征[4]，因此更需要早期、及时、准确地判断HTG-AP的病情。
研究[5-6]表明：年龄是AP病情进展的危险因素，AP患者的病死率随着年龄的增长而升高。2020年的研究[7]显示：无论AP病因如何，年龄与重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)病死率之间存在正向关联。这提示早期识别有重症化风险的特定年龄患者有助于改善不良预后。HTG-AP的发病呈现年轻化趋势，而影响疾病进展的因素在不同年龄的患者之间可能存在一定差异。目前研究多聚焦于HTG-AP重症化风险在整体患者中的情况，尚缺乏针对不同年龄段的HTG-AP患者危险因素的临床探索。考虑到不同年龄HTG-AP患者存在的临床特点异质性，且这种异质性与临床结局相关，有必要构建风险预测模型以尽早识别不同年龄段HTG-AP患者重症化的危险因素。
本研究通过回顾性分析青年和中老年HTG-AP患者炎症复合指标及D-二聚体(D-dimer，D-D)水平在疾病早期的变化，研究其预测病情进展的价值，旨在为早期HTG-AP病情的准确判断和预后评估提供新的思路。
1. 对象与方法
1.1. 伦理声明
本研究已获得重庆大学附属江津医院(重庆市江津区中心医院)伦理委员会批准(审批号：20200310-05)，并已获得所有患者的知情同意。
1.2. 对象
纳入2017至2023年重庆大学附属江津医院(重庆市江津区中心医院)收治的HTG-AP患者。纳入标准：1)年龄≥18岁；2)AP的诊断符合《急性胰腺炎分类和定义的国际共识(2012年亚特兰大修订版)》[8]和《中国急性胰腺炎诊治指南(2021)》[1]中的相关标准；3)在明确诊断AP的基础上，根据《高甘油三酯血症性急性胰腺炎诊治急诊专家共识》[9]，需同时满足血脂指标TG≥11.3 mmol/L或5.65 mmol/L≤TG<11.3 mmol/L且血清呈乳糜状。排除标准：1)资料缺失不全；2)慢性胰腺炎急性发作；3)合并恶性肿瘤或严重的心、肺、肾功能不全等基础病史；4)妊娠。
根据《急性胰腺炎分类和定义的国际共识(2012年亚特兰大修订版)》[8]标准，AP分为轻症急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)、中度重症急性胰腺炎(moderate severe acute pancreatitis，MSAP)和SAP。将230例HTG-AP患者按照年龄分为青年组(≤45岁)和中老年组(>45岁)，按照病情严重程度分为轻度组(MAP患者)和重度组(包括MSAP和SAP患者)。
1.3. 临床资料的收集
从重庆大学附属江津医院(重庆市江津区中心医院)病案首页和电子病历系统提取患者的基本信息和实验室指标。
1.3.1. 基本信息
包括年龄、性别、吸烟史、饮酒史、高血压及糖尿病病史。
1.3.2. 实验室指标
包括白细胞计数(white blood cell count，WBC)、单核细胞(monocyte，MONO)、淋巴细胞(lymphocyte，LYM)、中性粒细胞(neutrophil，NEUT)、血小板计数(blood platelet，PLT)，凝血酶时间(thrombin time，TT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、D-D，以及TG、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、血肌酐(serum creatinine，SCr)。患者静脉血标本均为入院后24 h内采集并送检。采用电阻法检测各类血细胞计数，散色免疫比浊法检测TT、APTT水平，乳胶免疫比浊法检测D-D水平，免疫荧光干式定量法检测CRP水平，血清苦味酸法检测SCr水平，酶法检测TG水平。
1.3.3. 炎症复合指标
包括中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)、血小板与淋巴细胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)、单核细胞与淋巴细胞比值(monocyte-to-lymphocyte ratio，MLR)、CRP与淋巴细胞比值(C-reactive protein-to-lymphocyte ratio，CLR)。通过以下方式计算得到全身炎症反应指数(systemic inflammation response index，SIRI)和全身免疫炎症指数(systemic immune inflammation index，SII)：SIRI=NEUT×MONO/LYM，SII=NEUT×PLT/LYM，式中各项血细胞指标均为绝对计数值。
1.4. 统计学处理
应用SPSS 26.0和R studio 4.3.1软件进行数据分析。非正态分布的计量资料以中位数(第1四分位数，第3四分位数)表示，采用Mann-Whitney U非参数检验比较组间差异；计数资料以例(%)表示，采用χ 2检验比较组间差异。用最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)回归对数据进行降维处理，以筛选最重要的危险因素。为避免模型的过度拟合，通过200次的10折交叉验证。在青年和中老年患者中分别以病情严重程度为因变量，经LASSO算法筛选得到的危险因素为自变量，进行二元Logistic回归分析验证。采用受试者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线评价危险因素的预测效能，并用Delong检验比较各危险因素间曲线下面积(area under the curve，AUC)的差异。将AUC大于0.7的危险因素进行后续的内部验证[10]，采用1 000次重复的Bootstrap法对D-D预测中老年HTG-AP患者病情进展的模型效能进行内部验证，并绘制D-D的ROC曲线。P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结 果
2.1. 青年与中老年HTG-AP患者的基线资料比较
共纳入230例HTG-AP患者，其中青年组127例，中老年组103例。在青年组中，男性106例(83.5%)，有吸烟史和饮酒史的患者分别为72例和71例，合并有高血压和糖尿病的患者分别为10例和49例；在中老年组中，男性57例(55.3%)，有吸烟史和饮酒史的患者分别为38例和36例，合并有高血压和糖尿病的患者分别为21例和38例。2组患者在性别、年龄，以及有无吸烟史、饮酒史、高血压合并症方面的差异均具有统计学意义(均P<0.05，表1)。青年组的PLT、LYM、APTT均较中老年组高，而TT低于中老年组，差异均有统计学意义(均P<0.05，表1)。
表1.
青年组与中老年组HTG-AP患者基线资料比较
Table 1 Comparison of baseline data of HTG-AP patients between the youth group and the middle-aged/elderly group
| 组别 | n | 年龄/岁 | 性别/[例(%)] |
吸烟史/ [例(%)] |
饮酒史/ [例(%)] |
合并症/[例(%)] | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 男 | 女 | 高血压 | 糖尿病 | |||||
| 青年组 | 127 | 36(32.0, 40.0) | 106(83.5) | 21(16.5) | 72(56.7) | 71(55.9) | 10(7.9) | 49(38.6) |
| 中老年组 | 103 | 51(49.0, 57.0) | 57(55.3) | 46(44.7) | 38(36.9) | 36(35.0) | 21(20.4) | 38(36.9) |
| Z/χ 2 | -13.041* | 21.791† | 8.935† | 10.037† | 7.638† | 0.069† | ||
| P | <0.001 | <0.001 | 0.003 | 0.002 | 0.006 | 0.793 | ||
| 组别 | 血常规指标/(×109·L-1) | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| WBC | MONO | LYM | NEUT | PLT | |
| 青年组 | 12.3(9.2, 15.0) | 0.5(0.4, 0.8) | 1.3(0.9, 1.9) | 10.2(6.7, 12.7) | 207(174.0, 252.0) |
| 中老年组 | 11.8(8.5, 13.4) | 0.4(0.3, 0.7) | 1.1(0.8, 1.5) | 9.6(6.6, 11.8) | 186(145.0, 236.0) |
| Z/χ 2 | -1.797* | -1.389* | -2.801* | -1.293* | -3.006* |
| P | 0.072 | 0.165 | 0.005 | 0.196 | 0.003 |
| 组别 | 凝血功能指标/s | TG/(mmol·L-1) | CRP/(mg·L-1) | SCr/(μmol·L-1) | |
|---|---|---|---|---|---|
| TT | APTT | ||||
| 青年组 | 15.1(14.3, 16.2) | 28.0(26.0, 30.8) | 15.2(10.7, 28.5) | 51.3(9.8, 142.9) | 61(52.0, 72.0) |
| 中老年组 | 15.9(15.0, 16.7) | 26.8(24.1, 29.5) | 14.0(8.4, 21.7) | 43.9(7.0, 173.4) | 57(46.0, 72.0) |
| Z/χ 2 | -2.977* | -2.829* | -1.928* | -0.035* | -1.546* |
| P | 0.003 | 0.005 | 0.054 | 0.972 | 0.122 |
不符合正态分布的计量资料采用中位数(第1四分位数，第3四分位数)表示，计数资料采用例数(%)表示。*Mann-Whitney U非参数检验；†χ 2检验。HTG-AP：高甘油三酯血症性急性胰腺炎；TG：甘油三酯；CRP：C反应蛋白；PLT：血小板计数；WBC：白细胞计数；LYM：淋巴细胞；MONO：单核细胞；NEUT：中性粒细胞；TT：凝血酶时间；APTT：活化部分凝血活酶时间；SCr：血肌酐。
2.2. 不同严重程度HTG-AP患者的基线资料比较
在127例青年HTG-AP患者中，重度组有59例(46.5%)。与轻度组相比，重度组患者合并糖尿病的比例增加，CRP、WBC、NEUT升高，LYM降低，差异均有统计学意义(均P<0.05，表2)。
表2.
不同严重程度HTG-AP青年患者的基线资料比较
Table 2 Comparison of baseline data in the young HTG-AP patients with different severity
| 组别 | n | 年龄/岁 | 性别/[例(%)] |
吸烟史/ [例(%)] |
饮酒史/ [例(%)] |
合并症/[例(%)] | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 男 | 女 | 高血压 | 糖尿病 | |||||
| 轻度组 | 68 | 36(31.0, 39.0) | 60(88.2) | 8(11.8) | 37(54.4) | 35(51.5) | 5(7.4) | 20(29.4) |
| 重度组 | 59 | 35(32.0, 40.0) | 46(78.0) | 13(22.0) | 35(59.3) | 36(61.0) | 5(8.5) | 29(49.2) |
| Z/χ 2 | 0.821* | 2.414† | 0.310† | 1.168† | 0.055† | 5.195† | ||
| P | 0.412 | 0.120 | 0.578 | 0.280 | 0.815 | 0.023 | ||
| 组别 | 血常规指标/(×109·L-1) | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| WBC | MONO | LYM | NEUT | PLT | |
| 轻度组 | 11.3(8.1, 14.5) | 0.5(0.3, 0.7) | 1.4(1.0, 2.0) | 9.3(5.6, 12.2) | 203.0(172.0, 252.0) |
| 重度组 | 13.2(9.6, 15.4) | 0.5(0.4, 0.8) | 1.2(0.8, 1.7) | 11.2(8.2, 14.1) | 212.0 (177.0, 253.0) |
| Z/χ 2 | -2.122* | -1.107* | -2.059* | -2.400* | -0.114* |
| P | 0.034 | 0.268 | 0.039 | 0.016 | 0.910 |
| 组别 | 凝血功能指标/s | TG/(mmol·L-1) | CRP/(mg·L-1) | SCr/(μmol·L-1) | |
|---|---|---|---|---|---|
| TT | APTT | ||||
| 轻度组 | 15.3(14.5, 16.2) | 27.4(26.1, 30.0) | 15.5(12.2, 27.9) | 31.8(8.3, 102.9) | 62.0 (56.0, 73.0) |
| 重度组 | 15.1(13.6, 16.3) | 28.9(26.0, 32.6) | 14.3(10.1, 32.5) | 86.5(11.8, 200.0) | 58.0 (51.0, 69.0) |
| Z/χ 2 | -0.713* | -1.910* | -1.221* | -2.120* | -1.315* |
| P | 0.476 | 0.056 | 0.222 | 0.034 | 0.188 |
不符合正态分布的计量资料采用中位数(第1四分位数，第3四分位数)表示，计数资料采用例数(%)表示。*Mann-Whitney U非参数检验；†χ 2检验。
在103例中老年HTG-AP患者中，重度组有49例(47.6%)。与轻度组相比，重度组合并高血压的患者比例减少，CRP水平升高，差异均有统计学意义(均P<0.05，表3)。
表3.
不同严重程度HTG-AP中老年患者的基线资料比较
Table 3 Comparison of baseline data in the middle-aged/elderly HTG-AP patients with different severity
| 组别 | n | 年龄/岁 | 性别/[例(%)] |
吸烟史/ [例(%)] |
饮酒史/ [例(%)] |
合并症/[例(%)] | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 男 | 女 | 高血压 | 糖尿病 | |||||
| 轻度组 | 54 | 51(49.0, 57.0) | 27(50.0) | 27(50.0) | 20(37.0) | 17(31.5) | 16(29.6) | 22(40.7) |
| 重度组 | 49 | 51(49.0, 57.0) | 30(61.2) | 19(38.8) | 18(36.7) | 19(38.8) | 5(10.2) | 16(32.7) |
| Z/χ 2 | -0.331* | 1.310† | 0.001† | 0.601† | 5.972† | 0.722† | ||
| P | 0.741 | 0.252 | 0.975 | 0.438 | 0.015 | 0.396 | ||
| 组别 | 血常规指标/(×109·L-1) | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| WBC | MONO | LYM | NEUT | PLT | |
| 轻度组 | 11.7(8.3, 13.4) | 0.4(0.3, 0.7) | 1.1(0.9, 1.6) | 9.5(6.5, 12.1) | 186.0(146.0, 224.0) |
| 重度组 | 11.8(8.4, 13.7) | 0.5(0.4, 0.7) | 0.9(0.7, 1.4) | 9.7(6.9, 11.7) | 187.0 (145.0, 238.0) |
| Z/χ 2 | -0.073* | -1.083* | -1.814* | -0.363* | -0.367* |
| P | 0.942 | 0.279 | 0.070 | 0.716 | 0.714 |
| 组别 | 凝血功能指标/s | TG/(mmol·L-1) | CRP/(mg·L-1) | SCr/(μmol·L-1) | |
|---|---|---|---|---|---|
| TT | APTT | ||||
| 轻度组 | 16.1(15.2, 16.8) | 26.8(24.9, 29.3) | 14.1(8.0, 16.4) | 29.6(4.9, 107.8) | 54.0 (43.0, 67.0) |
| 重度组 | 15.5(14.3, 16.7) | 26.8(23.7, 31.0) | 13.9(9.4, 28.9) | 129.6(15.1, 200.0) | 61.0 (46.0, 84.0) |
| Z/χ 2 | -1.529* | -0.129* | -1.248* | -3.188* | -1.684* |
| P | 0.126 | 0.898 | 0.212 | 0.001 | 0.092 |
不符合正态分布的计量资料采用中位数(第1四分位数，第3四分位数)表示，计数资料采用例数(%)表示。*Mann-Whitney U非参数检验；†χ 2检验。
2.3. 青年与中老年HTG-AP患者炎症复合指标及D-D水平比较
青年组与中老年组间NLR、PLR、MLR、CLR、SIRI、SII和D-D水平差异均无统计学意义(均P>0.05，表4)。
表4.
青年组与中老年组HTG-AP患者的炎症复合指标和D-D水平比较
Table 4 Comparison of inflammatory composite markers and D-D levels in the youth and the middle-aged/elderly patients with HTG-AP
| 组别 | n | NLR | PLR | MLR | CLR | D-D/(mg·L-1) | SIRI | SII |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 青年组 | 127 | 7.4(4.2, 12.8) | 153.2(116.1, 228.0) | 0.5(0.2, 0.7) | 37.4(8.8, 113.7) | 1.1(0.7, 2.3) | 4.3(1.2, 8.7) | 1 560.8(756.3, 2 520.0) |
| 中老年组 | 103 | 7.8(5.0, 12.6) | 166.8(118.9, 228.2) | 0.4(0.3, 0.6) | 61.6(5.4, 171.6) | 1.0(0.7, 2.2) | 3.8(1.7, 64) | 1 357.3(893.7, 2 523.6) |
| Z | -1.058 | -0.549 | -0.295 | -1.176 | -0.203 | -0.131 | -0.185 | |
| P | 0.290 | 0.583 | 0.768 | 0.240 | 0.839 | 0.895 | 0.854 |
不符合正态分布的计量资料采用中位数(第1四分位数，第3四分位数)表示，组间比较采用Mann-Whitney U非参数检验。NLR：中性粒细胞与淋巴细胞比值；PLR：血小板与淋巴细胞比值；MLR：单核细胞与淋巴细胞比值；CLR：C反应蛋白与淋巴细胞比值；D-D：D-二聚体；SIRI：全身炎症反应指数；SII：全身免疫炎症指数。
2.4. 不同严重程度HTG-AP患者的炎症复合指标 及D-D水平比较
在127例青年HTG-AP患者中，与轻度组相比，重度组的NLR、CLR、SIRI、SII和D-D水平均升高，差异均有统计学意义(均P<0.05，表5)。在103例中老年HTG-AP患者中，与轻度组相比，重度组的CLR和D-D水平升高，差异均有统计学意义(均P<0.05，表6)。
表5.
不同严重程度HTG-AP青年患者的炎症复合指标和D-D的比较
Table 5 Comparison of inflammatory composite markers and D-D levels in the young HTG-AP patients with different severity
| 组别 | n | NLR | PLR | MLR | CLR | D-D/(mg·L-1) | SIRI | SII |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 轻度组 | 68 | 6.6(3.1, 11.0) | 145.5(109.4, 197.9) | 0.4(0.2, 0.6) | 16.8(6.0, 86.4) | 0.9(0.6, 1.2) | 3.3(0.7, 6.0) |
1 344.1(603.8, 2 394.5) |
| 重度组 | 59 | 8.6(5.4, 14.0) | 180.0(118.4, 275.8) | 0.5(0.3, 0.8) | 72.2(16.4, 133.5) | 1.6(0.7, 2.7) | 5.5(2.0, 9.4) | 1 604.0(1 051.0, 3 300.6) |
| Z | -2.533 | -1.818 | -1.931 | -2.458 | -2.975 | -2.161 | -2.262 | |
| P | 0.011 | 0.069 | 0.053 | 0.014 | 0.003 | 0.031 | 0.024 |
不符合正态分布的计量资料采用中位数(第1四分位数，第3四分位数)表示，组间比较采用Mann-Whitney U非参数检验。
表6.
不同严重程度HTG-AP中老年患者的炎症复合指标和D-D的比较
Table 6 Comparison of inflammatory composite markers and D-D levels in the middle-aged/elderly HTG-AP patients with different severity
| 组别 | n | NLR | PLR | MLR | CLR | D-D/(mg·L-1) | SIRI | SII |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 轻度组 | 54 | 7.0(4.1, 12.0) | 155.2(114.5, 206.2) | 0.4(0.2, 0.6) | 24.7(3.8, 101.3) | 0.8(0.7, 1.1) | 3.4(1.5, 5.6) |
1 213.7(760.9, 2 175.9) |
| 重度组 | 49 | 9.5(6.0, 13.8) | 190.2(122.8, 261.1) | 0.5(0.4, 0.7) | 118.8(15.2, 229.2) | 2.1(0.9, 4.5) | 4.3(2.3, 8.0) | 1 396.2(1 089.5, 2 870.5) |
| Z | -1.602 | -1.777 | -1.907 | -3.345 | -4.204 | -1.666 | -1.696 | |
| P | 0.109 | 0.076 | 0.056 | 0.001 | <0.001 | 0.096 | 0.090 |
不符合正态分布的计量资料采用中位数(第1四分位数，第3四分位数)表示，组间比较采用Mann-Whitney U非参数检验。
2.5. HTG-AP病情进展的危险因素
LASSO模型通过交叉验证，在青年HTG-AP患者中选择误差最小的λ值，为0.028；LASSO回归分析结果显示NLR和D-D是青年HTG-AP患者病情进展的危险因素(图1A、1B)。在中老年HTG-AP患者中选择最小λ右侧1个标准误的λ值，为0.015；LASSO回归分析结果显示MLR、CLR和D-D是中老年HTG-AP患者病情进展的危险因素(图1C、1D)。
图1.
LASSO算法分析导致HTG-AP患者病情进展的危险因素
Figure 1 LASSO algorithm analysis of risk factors leading to disease progression of HTG-AP patients A: LASSO coefficient pathway of risk factors in the young HTG-AP patients; B: Cross-validation curves for the young HTG-AP patients; C: LASSO coefficient pathway of risk factors in the middle-aged/elderly HTG-AP patients; D: Cross-validation curves for the middle-aged/elderly HTG-AP patients. LASSO: Least absolute shrinkage and selection operator. HTG-AP: acute hypertriglyceridemic pancreatitis.
在校正了高脂血症、糖尿病、吸烟、饮酒及高血压因素后，Logistic回归分析结果显示：在青年HTG-AP患者中，D-D水平升高是HTG-AP病情进展的独立危险因素(P=0.007，OR=1.458，95% CI 1.107~1.920；表7)；在中老年HTG-AP患者中，D-D水平(P=0.001，OR=2.267，95% CI 1.413~3.637)和CLR(P=0.003，OR=1.007，95% CI 1.003~1.012)升高是HTG-AP病情进展的独立危险因素(表8)。
表7.
HTG-AP青年患者病情进展的危险因素的二元Logistic回归分析
Table 7 Binary logistic regression analysis of risk factors leading to disease progression of young HTG-AP patients
| 自变量 | β | SE | Wald χ 2 | P | OR | 95% CI |
|---|---|---|---|---|---|---|
| NLR | 0.039 | 0.022 | 3.130 | 0.077 | 1.040 | 0.996~1.085 |
| D-D | 0.377 | 0.140 | 7.223 | 0.007 | 1.458 | 1.107~1.920 |
SE：标准误；OR：优势比；CI：置信区间。
表8.
HTG-AP中老年患者病情进展的危险因素的二元Logistic回归分析
Table 8 Binary Logistic regression analysis of risk factors leading to disease progression of middle-aged/elderly HTG-AP patients
| 自变量 | β | SE | Wald χ 2 | P | OR | 95% CI |
|---|---|---|---|---|---|---|
| MLR | 0.016 | 0.263 | 0.579 | 0.950 | 1.017 | 0.608~1.701 |
| CLR | 0.007 | 0.002 | 8.832 | 0.003 | 1.007 | 1.003~1.012 |
| D-D | 0.819 | 0.241 | 11.527 | 0.001 | 2.267 | 1.413~3.637 |
2.6. CLR和D-D对HTG-AP病情进展的预测效能
ROC曲线显示：D-D预测青年和中老年HTG-AP患者病情进展的AUC分别为0.653和0.741，敏感度分别为67.8%和57.1%，特异度分别为72.1%和88.9%；CLR预测中老年HTG-AP患者病情进展的AUC、敏感度和特异度分别为0.687、63.3%和70.4%(图2)。
图2.
青年组与中老年组D-D和CLR的ROC曲线
Figure 2 ROC curves for D-D and CLR in the youth group versus the middle-aged/elderly group
A: ROC curve of D-D in the youth group for predicting severe disease; B: ROC curves of D-D and CLR in the middle-aged/elderly group for predicting disease severity. D-D: D-dimer; CLR: C-reactive protein-to-lymphocyte ratio; ROC: Receiver operating characteristic; AUC: Area under the curve.
Delong检验结果显示D-D和CLR预测中老年HTG-AP患者病情进展的AUC差异无统计学意义(Z=0.993，P=0.321)。
2.7. D-D预测中老年HTG-AP患者病情进展的稳定性
Bootstrap法结果显示：模型区分能力良好，其输出的AUC=0.732，95% CI为0.619~0.846，敏感度和特异度分别为68.1%和91.0%(图3)。
图3.
中老年组D-D预测效能评价的ROC曲线
Figure 3 ROC curve of D-D prediction efficacy evaluation in middle-aged/elderly group
3. 讨 论
HTG-AP起病急，病情进展及复发的风险高，早期识别对疾病预后至关重要。然而HTG-AP的发病机制至今尚不明确，最近的研究[11]证据表明了炎症细胞在HTG-AP进展中的作用及其机制，为HTG-AP的早期临床识别和干预提供了新的思路。在HTG-AP发病早期，NEUT和MONO等炎症细胞即被激活并招募到胰腺及其周围，从而加剧了胰腺的炎症反应和损伤[12]；激活后的炎症细胞进一步释放炎症介质，加剧了微循环障碍。笔者团队前期的研究[13]已发现：HTG-AP患者病情的加重，其凝血酶原时间(prothrombin time，PT)延长，降钙素原(procalcitonin，PCT)和D-D水平升高，外源性凝血途径和纤溶系统激活，PT延长、D-D水平升高是HTG-AP病情进展的独立危险因素，并且PT和D-D对早期预测HTG-AP病情具有一定价值。
本研究进一步比较不同年龄(≤45岁和>45岁)及病情严重程度HTG-AP患者炎症复合指标与D-D水平变化，并探讨其预测疾病严重程度的效能。研究结果发现：无论是青年还是中老年患者，重度组CRP水平均显著高于轻度组；此外，在青年患者中，重度组WBC和NEUT显著高于、LYM显著低于轻度组。这提示炎症级联反应贯穿于各年龄段HTG-AP患者的发病过程。WBC、NEUT、CRP及PCT等炎症指标在预测HTG-AP疾病严重程度方面均具有一定的价值[14-16]，但这些指标在不同炎症性疾病中普遍升高，其特异度和稳定性均较低，且使用单个血清学指标来预测HTG-AP临床转归的效能有限。基于不同血清学炎症指标间比值衍生的各类新型炎症复合指标有望用于全面评估疾病的炎症反应及免疫状态。NLR是NEUT与LYM之间数目的比值，反映机体在炎症发生时的免疫状态，被广泛应用于感染性疾病、心脑血管疾病和肿瘤的临床预后评估[17]。Azab等[18]在2011年首次将NLR应用到AP病情的预后评估，发现NLR预测AP患者不良预后的效能优于WBC。此外，高NLR也是HTG-AP病情进展的独立危险因素，且与持续性器官功能衰竭的发生风险显著相关[11, 19]。MLR代表AP进展时MONO与LYM之间的动态平衡，反映机体在炎症反应时的免疫状态。一项回顾性研究[20]发现：MLR是预测AP病情严重程度的潜在指标，其敏感度和特异度分别为68.4%和71.2%，AUC为0.74。然而，邹益等[11]研究结果表明：MLR预测HTG-AP病情严重程度的特异度仅为0.47，AUC为0.67。这提示MLR对不同病因AP的预测价值亦不同。CLR是CRP与LYM的比值，可反映机体保护性免疫激活状态和全身炎症级联反应的程度[21-22]。有学者[23]报道CLR不仅可预测AP成人患者病情的预后，还可作为判断AP患者在重症医学病房强化治疗后病情变化的指标。这表明CLR在指导高危人群的早期干预治疗方面具有一定的潜力。
本研究首先运用LASSO回归分析筛选得到青年HTG-AP患者和中老年HTG-AP患者病情进展的危险因素，并采用Logistic回归进一步分析，结果显示：在青年HTG-AP患者中，D-D水平升高是HTG-AP病情进展的独立危险因素；中老年HTG-AP患者中，D-D水平和CLR升高是HTG-AP病情进展的独立危险因素。这表明青年和中老年患者之间的HTG-AP早期炎症反应存在一定的差异。既往研究[24]已证实：随着AP病情的进展，免疫细胞和细胞因子被消耗，与MAP组相比，SAP组的LYM数目显著降低，LYM数目可作为AP临床预后不良的敏感指标之一。这可能是中老年HTG-AP患者在疾病进展中CLR显著升高的原因之一。值得关注的是，邹益等[11]在对104例HTG-AP患者的研究中发现CLR预测HTG-AP病情严重程度(MSAP和SAP)的AUC为0.77，而本研究CLR用于预测HTG-AP病情进展的AUC仅为0.687。研究结果不一致的原因可能是由于年龄分层导致的结果偏倚，同时也可能与疾病研究人群基本资料构成及样本量相关。因此，CLR在HTG-AP中的临床应用价值仍需要通过进一步的前瞻性、大样本、针对不同年龄分层的临床和基础研究进行验证。
近年来，HTG-AP凝血功能障碍与疾病严重程度和预后之间的关系已得到证实。在HTG-AP早期，除胰腺局部炎症损伤外，炎症介质和细胞因子释放入血，激活凝血级联反应，抑制纤维蛋白溶解，导致血液处于高凝状态[25]。此外，血脂代谢异常抑制纤溶酶原激活，导致血栓持续存在，引起胰腺微循环障碍，进而诱发胰腺血管内皮细胞损伤，加重胰腺坏死[26]。D-D是纤维蛋白降解产物，也是凝血及纤溶系统异常的敏感指标，D-D水平升高说明体内存在高凝状态和继发性纤溶系统激活。既往多项研究[13, 27-30]证实D-D水平在不同病因的AP中显著升高，且与疾病严重程度呈正相关。本研究的结果与此一致。既往研究着重于AP患者整体人群，并未考虑年龄因素。本研究的不同之处在于无论是在青年患者人群还是中老年患者人群，重度组D-D水平均显著高于轻度组，D-D水平均为HTG-AP病情进展的独立危险因素，且其水平升高预测中老年HTG-AP患者病情进展的价值更高，Bootstrap内部验证进一步表明D-D水平预测模型具有良好的稳定性，D-D是识别HTG-AP高危患者的可靠指标之一。这提示临床医师需要早期监测HTG-AP患者的D-D水平变化，同时充分评估早期对患者强化抗凝治疗的必要性及利弊。
在前期研究的基础上，本课题组针对HTG-AP患者进行了年龄变量特异性研究，并重点关注炎症复合指标和D-D，精准探索青年和中老年HTG-AP患者病情进展的危险因素及其预测价值。然而，本研究也存在一些不足之处。首先，回顾性研究方法难以遵循随机原则，且存在信息偏倚；其次，本研究为单中心研究，针对HTG-AP患者进行年龄分组，对各年龄组再根据病情分组，病例数量相对有限，影响结果的外推性。
综上，相较于其他病因引起的AP，HTG-AP是一个具有异质性进程特点的疾病，患者疾病严重程度的危险因素可能因为年龄而存在差异。青年与中老年HTG-AP患者在疾病早期具有不同的炎症反应及凝血稳态特点，D-D、D-D和CLR分别是青年、中老年HTG-AP患者病情进展的独立危险因素，并且D-D对中老年HTG-AP患者病情进展的预测价值较高。在后续的研究中应进行前瞻性、多中心、大规模的临床研究，以进一步验证炎症复合指标和凝血、纤溶指标在不同年龄患者HTG-AP进展过程中的变化及预测病情进展的价值，从而为不同年龄HTG-AP患者的精准诊疗和预后评估提供科学参考。
基金资助
重庆市自然科学基金(cstc2020jcyj-msxmX0986)。This work was supported by the Natural Science Foundation of Chongqing, China (cstc2020jcyj-msxmX0986).开放获取(Open access)：本文遵循知识共享许可协议，允许第三方用户按照署名-非商业性使用-禁止演绎4.0(CC BY-NC-ND 4.0)的方式，在任何媒介以任何形式复制、传播本作品(https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)。
利益冲突声明
作者声称无任何利益冲突。
作者贡献
李敬 文献收集，数据收集与分析，论文撰写；胡金蓉 数据分析；苟园园、姚隆 数据核对；曹洁 研究设计与指导，论文审阅与修改。所有作者阅读并同意最终的文本。
Footnotes
http://dx.chinadoi.cn/10.11817/j.issn.1672-7347.2025.240366
原文网址
http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/202502215.pdf
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