胆管癌继发获得性血友病A 1例并文献复习

Abstract

Acquired hemophilia A (AHA) is a rare autoimmune bleeding disorder. Its occurrence secondary to hepatobiliary malignancies is even rarer, and without timely diagnosis and treatment, the mortality rate is extremely high. There is a need to raise awareness of this disease. This report describes a case of a 70-year-old female patient diagnosed with AHA 2 months after surgery for cholangiocarcinoma, admitted to the Second Affiliated Hospital of Bengbu Medical College in October 2022. The patient presented with subcutaneous hematoma in both lower limbs. Coagulation function tests showed a markedly prolonged activated partial thromboplastin time (APTT) of 74.5 seconds, with no correction in the APTT mixing test. Coagulation factor assays revealed a severely reduced coagulation factor VIII activity (FVIII:C) of 0.3%, and an inhibitor titer of 25.6 BU/mL was detected. After ruling out other potential causes, the patient was diagnosed with cholangiocarcinoma-associated AHA. With chemotherapy to control the primary tumor, alongside hemostatic and immunosuppressive therapy for inhibitor eradication, AHA was brought under control. The patient had no further coagulation abnormalities or bleeding, enabling timely and full-course chemotherapy for cholangiocarcinoma and significantly improving survival and quality of life. Therefore, in patients with malignancies who present with spontaneous bleeding or unusual bleeding following surgery, trauma, or invasive procedures, clinicians should be alert to the possibility of secondary AHA. Timely diagnosis and treatment can significantly improve prognosis.

获得性血友病A(acquired hemophilia A，AHA)是由于靶向内源性凝血因子Ⅷ(coagulation factor Ⅷ，FⅧ)的自身抗体出现于循环血中导致FⅧ活性(FⅧ:C)下降的一种获得性出血性疾病，发病率较低。早期研究^[1]报道该疾病病死率超过40%，通过及时诊断并给予合适治疗能提高其治疗成功率，大幅降低病死率。恶性肿瘤可继发AHA，但肝胆恶性肿瘤特别是胆管癌继发者罕见，国内尚无报道，现报告1例胆管癌术后继发AHA患者，并通过复习相关文献探讨该病的临床表现，以提高临床医师对该病的认识。

1. 病例资料

患者，女，70岁。因“胆管癌术后2个月余，双下肢疼痛10 d”于2022年10月18日就诊于上海市第一人民医院蚌埠医院、蚌埠医科大学第二附属医院(以下简称“我院”)血液内科。

患者2022年7月因间断右上腹疼痛，于外院普通外科行全腹部增强CT检查，结果提示肝门部胆管占位伴高位胆道梗阻(图1)，考虑为肝门部胆管细胞癌。血常规及凝血功能检查均正常。肿瘤6项：糖类抗原CA19-9>12 000.00 U/mL，余均正常。2022年8月9日行“左半肝切除术+部分肝切除(V段+I段)术+胆囊切除术+胆管空肠吻合术+胆管成形术”，术后病理示肝门部胆管腺癌，免疫组织化学结果显示肝细胞(hepatocyte)(部分+)、细胞角蛋白(cytokeratin，CK)7(++)、CK20(-)、CK19(+)、绒毛蛋白(villin)(+)、尾侧型同源转录因子2(caudal type homeobox transcription factor-2，CDX-2)(-)、特异AT序列结合蛋白2(special AT-rich sequence-binding protein 2，SATB2)(-)、Ki-67(+，20%)。术后患者病情平稳，恢复尚可，未进一步治疗。入院前10 d患者无明显诱因出现双下肢皮肤青紫肿胀伴疼痛，休息时持续疼痛，无法行走，于当地医院检查：凝血功能提示活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)为56.5 s(↑)，余正常；血常规正常；双下肢血管彩色多普勒超声检测及关节X线片均未见明显异常。

图 1.

胆管癌患者全腹部增强CT

Figure 1 Enhanced CT scan of full abdominal of cholangiocarcinoma patient

A: Dilation of the bile duct in the hilum of the liver, nodular isodensity shadows visible within the bile duct, narrowing of the lumen, and moderate uneven enhancement on contrast-enhanced scan; B: Dilation of the left lobe bile duct of the liver.

为求进一步诊治就诊于我院，以“凝血功能异常”收入院。患者既往体健，无肝疾病、出血性疾病及家族遗传性疾病病史，无吸烟、饮酒史。入院查体：体温为36.5 ℃，脉搏为85次/min，呼吸为20次/min，收缩压为125 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒张压为78 mmHg，精神差，痛苦面容，全身皮肤、黏膜无黄染，无肝掌或蜘蛛痣，双下肢多处皮肤可见散在大片瘀斑，局部肿胀，皮温升高，触痛明显，浅表淋巴结均未触及肿大，心肺无异常，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，无移动性浊音，肠鸣音正常。实验室检查：血常规正常；凝血功能提示APTT为74.5 s(↑)，余均正常；APTT纠正试验提示无法纠正。凝血因子检测组套提示FⅧ:C为0.3%(↓)，FⅧ抑制物滴度测定为25.6 BU/mL(↑)，余均正常。生化指标：丙氨酸氨基转移酶(alanine amino-transferase，ALT)为134 U/L(↑)，天冬氨酸氨基转移酶(aspartate transferase，AST)为109 U/L(↑)，乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)为279 U/L(↑)，碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)为859 U/L(↑)，γ-谷氨酰转移酶(gamma-glutamyltransferase，GGT)为542 U/L(↑)，胆红素、肾功能及淀粉酶均正常。免疫过筛10项、抗核抗体12项、抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物及肿瘤相关抗原均无异常。上腹部CT：胆管细胞癌术后，部分肝及胆囊缺如，残余肝可疑低密度灶，脾大。上腹部增强MRI：胆管细胞癌术后，肝形态欠规则，肝门部及肝周少许积液，肝右叶近膈顶点状异常强化灶，肝内胆管稍扩张。给予输注冷沉淀、新鲜冰冻血浆、氨甲环酸进行止血、保肝等治疗。肿瘤内科会诊后考虑为胆管癌继发的AHA及肝功能不全，转至肿瘤内科，血液内科指导下给予口服泼尼松片、输注FⅧ浓缩物等止血、保肝等对症治疗，后凝血功能及肝功能改善、无活动性出血，2022年11月1日予“奥沙利铂+卡培他滨”方案化学治疗(以下简称“化疗”)1个疗程，因患者不耐受卡培他滨胃肠道不良反应于2022年11月21日换用“奥沙利铂+ 5-氟尿嘧啶”方案化疗1个疗程，后因感染新型冠状病毒而延迟化疗，期间一直持续应用泼尼松片治疗AHA。2023年2月12日入院复查凝血功能提示APTT恢复正常，凝血因子检测组套提示 FⅧ:C及FⅧ抑制物滴度均正常，2023年2月 15日、3月11日予“奥沙利铂+5-氟尿嘧啶”方案化疗2个疗程，并逐渐减量应用泼尼松直至停药，凝血功能持续正常且无出血发生，后病情平稳，按计划就诊进行化疗。

本研究已获得患者知情同意并通过蚌埠医学院伦理委员会批准(审批号：伦科批字[2023]266号)。

2. 讨 论

AHA是一种罕见的获得性出血性疾病，年发病率仅约1.5/100万，围产期女性及60岁以上人群为发病高峰人群。AHA特点为患者既往无出血史、无阳性家族史，有自发性出血或在手术、外伤、侵入性检查时出现异常出血。凝血功能检查为APTT孤立性延长，APTT纠正试验提示APTT无法纠正，并伴有单一FⅧ:C的降低及FⅧ抑制物滴度的升高。AHA患者中有自身免疫性疾病、药物、恶性肿瘤、妊娠、感染等诱因或基础疾病者约占50%，其他为特发性AHA^[2-3]。AHA的治疗包括^[1]：1)止血治疗，包括使用旁路途径药物重组活化人凝血因子Ⅶ(recombinant activated human coagulation factor Ⅶ，rFⅦa)或活化凝血酶原复合物(activated prothrombin complex，aPCC)、FⅧ浓缩剂、去氨加压素及氨甲环酸等； 2)抑制物清除治疗，糖皮质激素单药、糖皮质激素联合环磷酰胺、糖皮质激素联合利妥昔单抗作为一线或二线治疗，亦可选用其他免疫抑制剂如硫唑嘌呤、霉酚酸酯、环孢素A及长春新碱等进行个体化治疗。有研究^[4]发现：AHA的罕见性使其在临床工作中很容易被忽视，导致报告、诊断及治疗均不足，突发的严重出血极易危及患者生命安全或影响其他疾病的及时诊治，需要引起临床工作者的重视及妥善管理。

目前恶性肿瘤与AHA的关系尚未明确，恶性肿瘤继发AHA可能与肿瘤通过直接或间接机制激活免疫系统有关，使得机体对FⅧ正常免疫反应的免疫失耐受，产生FⅧ抑制物并导致FⅧ:C下降，最终导致出血事件发生，其中调节性T细胞是比较有前途的靶点^[5]。欧洲AHA登记组曾统计于2003年至2008年间欧洲13个国家共117个中心确诊的501例AHA患者资料，其中260例(51.9%)为特发性AHA，继发病因中有59例(11.8%)与恶性肿瘤有关，67例(13.4%)与自身免疫性疾病有关，42例(8.4%)与妊娠有关，19例(3.8%)与感染有关，7例(1.4%)与皮肤病有关，17例(3.4%)由药物诱发，58例(11.6%)与糖尿病、移植物抗宿主病等其他原因有关^[6]。有泰国学者^[7]曾通过统计分析111例亚洲人群AHA患者发现，恶性肿瘤继发者占8%。中国AHA登记组曾纳入中国15个省份共25个中心于2012年10月至2017年6月收治的184例AHA患者进行统计分析，其中100例(54.3%)为特发性AHA，继发病因中有11例(6.0%)与恶性肿瘤有关，23例(12.5%)与自身免疫性疾病有关，23例(12.5%)与妊娠或围产期有关，46例(25.0%)与感染有关，10例(5.43%)与皮肤病有关^[8]。Napolitano等^[5]通过总结分析既往报道的共105例恶性肿瘤继发AHA患者的相关文献发现：其中男66例，女39例，年龄为68(37~89)岁；实体瘤共60例，其中以前列腺癌、肺癌、结肠癌最常见，血液系统肿瘤共45例，其中淋巴增殖性肿瘤占2/3；共103例患者进行了AHA的治疗，最终64例(62.1%)获得完全缓解(complete response，CR)，10例(9.7%)部分缓解(partial response，PR)，29例(28.1%)未缓解(no response，NR)；当恶性肿瘤得到成功治疗、体内FⅧ抑制物得到完全清除时，AHA的治疗更易获得CR；在部分患者中，复发性FⅧ抑制物的产生能够预示恶性肿瘤的复发。目前恶性肿瘤的相关治疗如化疗、放射治疗、手术等是否会扰乱机体凝血系统从而产生 FⅧ抑制物继发AHA尚无相关报道，但某些化疗药物、靶向药物及免疫治疗药物因可能会引起自身免疫性疾病、感染或皮肤病等^[5]，有产生FⅧ抑制物的基础，需要引起高度重视，并有待后期进一步研究明确潜在关系。

本例患者通过影像学及病理学检查最终确诊为胆管癌，诊断明确。胆管癌是一种起源于胆管上皮的恶性肿瘤，可分为肝内胆管癌、肝门胆管癌及远端胆管癌，总体发病率不高，但近年来其发病率在全球范围内呈逐年升高趋势，其特点为侵袭性强、易复发、生存率低，预后极差^[9]。本例患者既往无出血性疾病及相关家族遗传性疾病史，行胆管癌根治性手术后2个月余出现双下肢皮肤、肌肉及软组织自发性出血，凝血功能提示APTT明显延长，完善APTT纠正试验、FⅧ浓度及抑制物检测后确诊为AHA，并排除自身免疫性疾病、药物、感染等可能诱发病因，考虑为胆管癌继发的AHA，诊断明确。予化疗控制胆管癌原发病并止血及抑制物清除治疗后AHA得到控制，无凝血功能障碍及出血发生，保证了后续胆管癌化疗的及时足疗程应用，使患者生存及生活质量得到明显获益。AHA治疗达缓解后仍有近20%患者可能出现病情复发，而与特发性AHA患者比较，恶性肿瘤继发AHA患者不太可能通过抑制物的根除获得CR，更容易出现复发性出血^[5]。故恶性肿瘤继发AHA患者后期仍需定期监测APTT、 FⅧ:C及FⅧ抑制物水平，必要时可及时给予二线或个体化药物等治疗。

肝胆恶性肿瘤继发的AHA目前报道较少，在所有恶性肿瘤中占比仅为3.8%^[5]。查阅文献，目前胆管癌继发的AHA仅国外学者报道3例^[10-12]，均为个案报道。结合本例，进行相关临床资料汇总分析(表1)：其中男3例，女1例，均为老年患者，发病年龄为70.5(67~79)岁；4例患者均行手术或化疗的抗肿瘤治疗；所有患者的FⅧ:C均明显下降，FⅧ抑制物滴度升高；所有患者均进行了抗AHA的治疗，其中抑制物清除治疗应用单药糖皮质激素者1例，糖皮质激素联合环磷酰胺或利妥昔单抗治疗者分别为2例及 1例；进行抗肿瘤并联合抗AHA治疗后AHA疗效评价3例获得CR，1例获得PR，总有效率为100%。

表1.

胆管癌继发获得性血友病A患者临床资料

Table 1 Clinical data of patients with acquired hemophilia A secondary to cholangiocarcinoma

患者编号	性别	年龄/岁	胆管癌治疗	FⅧ:C/ %	FⅧ抑制物/(BU·mL-1)	AHA治疗		AHA疗效
						止血	抑制物清除
1[10]	男	71	手术	1.0	8.0	血浆、aPCC	泼尼松龙、利妥昔单抗	CR
2[11]	男	79	手术	2.0	18.7	血浆、aPCC、氨甲环酸	泼尼松龙、环磷酰胺	CR
3[12]	男	67	手术	1.0	30.0	血浆、冷沉淀、rFⅦa、氨甲环酸	甲强龙、环磷酰胺	PR
4(本例)	女	70	手术、化疗	0.3	25.6	血浆、冷沉淀、FⅧ浓缩物、 氨甲环酸	泼尼松	CR

FⅧ:C：凝血因子Ⅷ活性；FⅧ：凝血因子Ⅷ；AHA：获得性血友病A；aPCC：活化凝血酶原复合物；rFⅦa：重组活化人凝血因子Ⅶ；CR：完全缓解；PR：部分缓解。

胆管癌继发AHA极为罕见，多发于老年男性，均有FⅧ活性下降及FⅧ抑制物产生，同时进行肿瘤原发病治疗并抗AHA治疗后AHA可得到有效控制。临床工作中如恶性肿瘤患者出现自发性出血或于手术、外伤、侵入性检查时出现异常出血时，需警惕是否继发AHA，如凝血功能检测提示孤立性APTT升高，需进一步完善APTT纠正试验及FⅧ:C检测、FⅧ抑制物滴度测定，如确诊为AHA，在治疗肿瘤基础上同时进行抗AHA治疗可获得更好疗效，以期延长患者生存期及提高生活质量。

基金资助

安徽省卫生健康科研项目(AHWJ2024Ab0028)；安徽省慢性疾病免疫学基础与临床重点实验室开放研究基金项目(MBDX202409)；蚌埠医学院自然科学项目(2022byzd084，2022byzd078)；蚌埠市科技创新指导类项目(20230135)。This work was supported by the Health Research Project of Anhui Province (AHWJ2024Ab0028), the Open Research Fund Project of the Key Laboratory of Immunology in Chronic Diseases of Anhui Province (MBDX202409), the Natural Science Fund of Bengbu Medical College (2022byzd084, 2022byzd078), and the Science and Technology Innovation Guidance Project of Bengbu City (20230135), China.开放获取(Open access)：本文遵循知识共享许可协议，允许第三方用户按照署名-非商业性使用-禁止演绎4.0(CC BY-NC-ND 4.0)的方式，在任何媒介以任何形式复制、传播本作品(https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)。

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

作者贡献

韩晓婷 病例资料收集与整理，论文撰写；李亮、卞建军、赵梅、毕国斌 病例资料收集与整理；傅磊 文献复习，论文构思、修改与审校，经费支持。所有作者阅读并同意最终的文本。

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/202502275.pdf