Enfermedad injerto contra huésped cutánea refractaria a corticoides: reporte de caso

Abstract

Cutaneous graft-versus-host disease (cGVHD) is a potentially severe complication following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. We present the case of a 40-year-old woman with acute myeloid leukemia who underwent an allogeneic transplant with an HLA-matched unrelated donor. During the post-transplant phase, she developed steroid-refractory cutaneous GVHD, progressing to widespread lesions compatible with toxic epidermal necrolysis (NET-like). Management included second- and third-line therapies, such as JAK inhibitors (ruxolitinib), immunoglobulin, biological agents (infliximab, rituximab), and extracorporeal procedures (photopheresis and plasmapheresis). Early intervention and coordination by a multidisciplinary team allowed disease control and progressive improvement of the lesions. This case emphasizes the importance of early recognition of severe cutaneous GVHD, tailoring treatment according to disease severity and clinical response, and the need for a multidisciplinary approach to reduce morbidity and mortality.

CONCEPTOS CLAVE

Qué se sabe sobre el tema.

La EICH aguda es una complicación grave tras trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas. La forma cutánea Grado IV es poco frecuente, pero se asocia a alta morbimortalidad. Su diagnóstico requiere confirmación histológica. El tratamiento inicial se basa en corticoides sistémicos. Las formas refractarias requieren terapias avanzadas, como inhibidores de JAK, agentes biológicos o fotoféresis.

Qué aporta este trabajo.

Este caso de EICH cutánea refractaria a corticoides resalta la importancia del reconocimiento temprano y del manejo adecuado de esta complicación poco frecuente. Ilustra los desafíos diagnósticos, proporcionando evidencia clínica sobre la presentación atípica NET-like. Además, enfatiza la necesidad de un enfoque multidisciplinario para optimizar la atención y reducir la morbimortalidad en estos pacientes.

Divulgación

La enfermedad injerto contra huésped (EICH) es una complicación post trasplante de médula ósea. En este trabajo se describe un caso de EICH cutánea que no respondió a los tratamientos habituales con corticoides. Destacando la importancia de su identificación temprana. Además, muestra cómo el tratamiento debe adaptarse según la gravedad y la respuesta clínica, combinando terapias avanzadas. De este modo, contribuye a una mejor comprensión y manejo efectivo de esta enfermedad poco frecuente y de alta mortalidad.

Introducción

La leucemia mieloide aguda (LMA) es una neoplasia hematológica aguda frecuente en adultos, caracterizada por una proliferación clonal de células mieloides inmaduras. Su diagnóstico requiere un abordaje multidisciplinario que incluya análisis morfológico, inmunofenotipo, citogenético y molecular(1). Dentro de los tratamientos, el trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticos (alo-TCPH) constituye una estrategia curativa potencial para pacientes con alto riesgo de recaída en la etapa de remisión de la enfermedad1.

A pesar de los avances en profilaxis y manejo postrasplante, una limitación del alo-TCPH es la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda, una afección en la que las células T del donante atacan el tejido del huésped. La piel es el órgano más frecuentemente afectado, presentándose en hasta el 80 % de los casos2. La EICH cutánea grado IV, caracterizada por ampollas extensas, necrosis epidérmica y descamación generalizada, es infrecuente y se asocia a alta morbimortalidad. El tratamiento inicial es con corticoides. Sin embargo las formas refractarias presentan mal pronóstico, con necesidad de terapias de segunda y tercera línea como inhibidores de JAK (ej. ruxolitinib), agentes biológicos (infliximab, rituximab) y procedimientos extracorpóreos como la fotoféresis3,4.

Este reporte describe un caso clínico de EICH aguda grave refractaria a múltiples líneas de tratamiento en una paciente adulta con LMA refractaria sometida a alo-TCPH, destacando los principales desafíos diagnósticos y terapéuticos.

Presentación del caso

Mujer de 40 años, con diagnóstico de LMA refractaria a múltiples líneas de tratamiento, por lo cual se indicó alo-TCPH con donante no relacionado HLA compatible.

Durante la etapa previa al trasplante, la paciente presentó una internación prolongada con múltiples complicaciones infecciosas graves que condicionaron su evolución y la estrategia terapéutica. En primer lugar, desarrolló una bacteriemia por Klebsiella oxacilinasa sensible, con foco abdominal secundario a mucositis, que fue tratada exitosamente con ceftazidima-avibactam. Posteriormente, presentó un cuadro compatible con fusariosis invasiva, evidenciado por lesiones nodulares cutáneas y una lesión ungueal en el cuarto dedo del pie izquierdo, confirmadas por PET-scan con hipercaptación en miembros inferiores. Aunque la biopsia de las lesiones no permitió rescate microbiológico, se logró mejoría clínica y desaparición de imágenes hipercaptantes en estudios de control tras tratamiento combinado con anfotericina y voriconazol. A ello se sumó un episodio de neumonía por Legionella, diagnosticada por lavado broncoalveolar (BAL) con hallazgos tomográficos de infiltrado en el lóbulo inferior izquierdo. Se inició cobertura dirigida con levofloxacina y azitromicina; sin embargo, mostró progresión del proceso inflamatorio y un nuevo BAL confirmó la persistencia del germen. Todo esto motivó a la adición de anfotericina como profilaxis antifúngica pre-trasplante.

Por estabilidad clínica, se decidió iniciar acondicionamiento secuencial con esquema mieloablativo intensificado con clofarabina, citarabina, ciclofosfamida, busulfán y timoglobulina antitimocítica, con profilaxis de EICH basada en tacrolimus y micofenolato mofetil.

Se realizó la infusión de células progenitores hematopoyéticos alogénicos obtenidos por punción de médula ósea, con un volumen total de 273 ml, sin presentar eventos adversos durante la misma.

Durante la evolución postrasplante, la paciente presentó múltiples complicaciones infecciosas significativas, incluyendo aspergilosis pulmonar confirmada por PCR en BAL, bacteriemias por Stenotrophomonas maltophilia, y reactivación de citomegalovirus. Todas fueron tratadas de manera dirigida con antifúngicos sistémicos (caspofungina, anfotericina liposomal y voriconazol), antibióticos ajustados según sensibilidad y terapia antiviral específica (foscarnet y ganciclovir).

Por otro lado, el día +12 post trasplante, comienza con aumento de peso y rash eritematoso confluente en torso, no pruriginoso (Figura 1). En primera instancia se interpretó cuadro como EICH cutánea vs farmacodermia. Por tal motivo, se realizó biopsia de piel y se inició tratamiento de primera línea con meprednisona 1 mg/kg/día. Tras el resultado positivo de EICH cutáneo grado II (Figura 2) y sin mejoría, se indicó gammaglobulina a dosis de 1 mg/ kg + ruxolitinib 5 mg cada 12 horas, como tratamiento de segunda línea.

Figura 1. Se evidencia lesiones dermatológicas compatibles con rash eritematoso en dorso, abdomen, torso y cara.

Figura 2. Resultados de biopsia de piel y duodenal.

Por diarrea asociada a dolor abdominal se realizaron videoendoscopia digestiva alta y rectosigmoidoscopia con toma de biopsia confirmando la presencia de EICH grado 2 en duodeno y grado I en recto (Figura 2). Se inició fotoféresis en dia +28 postrasplante.

A pesar del tratamiento, la paciente presentó progresión de lesiones cutáneas compatibles con necrolisis epidérmica tóxica (NET-like) (Figura 3), requiriendo aumento de meprednisona a 2 mg/kg/día y ruxolitinib a 10 mg cada 12 horas, junto con adición de infliximab 400 mg día como tratamiento de tercera línea. Ante mala respuesta clínica se intensificó la terapia con la adición de rituximab cada 15 días asociado a plasmaféresis, evidenciando una mejora significativa posterior a la primera sesión.

Figura 3. Se evidencia lesiones cutáneas compatibles con necrolisis epidérmica tóxica en dorso, torso y cara.

En aproximadamente 2 semanas de iniciado el tratamiento descrito, la paciente evolucionó con lesiones generalizadas caracterizadas por placas eritematosas reticulares de color pardo con áreas de piel sana, mostrando respuesta adecuada a tratamiento multimodal instaurado (Figura 4).

Figura 4. Se muestra lesiones generalizadas caracterizadas por placas eritematosas reticulares de color pardo con áreas de piel sana en dorso, abdomen, torso y cara.

Discusión

La EICH aguda constituye una complicación grave post-alo-TCPH, y se asocia a elevada mortalidad a corto plazo. Su clasificación clínica se establece según el grado de compromiso cutáneo, hepático y gastrointestinal (Tabla 1)3,5. Debido a la complejidad de la atención en estos pacientes, resulta muy difícil distinguir las características de la EICH aguda de otras complicaciones como infecciones o farmacodermia. Por eso es fundamental establecer el diagnóstico mediante biopsia de uno o más órganos afectados3.

Tabla 1. Estadificación de la EICH.

Estadificación de la EICH
GRADO	Piel (sólo eritema activo)	Hígado (bilirrubina)	Tracto gastrointestinal superior	Tracto gastrointestinal inferior (producción de heces/día)
0	Sin erupción de EICH activa (eritematosa)	<2 mg/dL	Náuseas, vómitos o anorexia intermitentes o nulos	Adulto: <500 mL/día o <3 episodios/día
1	Erupción maculopapular <25 % del área de superficie corporal	2–3 mg/dL	Náuseas, vómitos o anorexia persistentes	Adulto: 500–999 mL/día o 3–4 episodios/día
2	Erupción maculopapular 25–50 % del área de superficie corporal	3,1–6 mg/dl	–	Adulto: 1000–1500 mL/día o 5–7 episodios/día
3	Erupción maculopapular >50 % del área corporal total	6,1–15 mg/dl	–	Adulto: >1500 mL/día o >7 episodios/día
4	Eritrodermia generalizada (>50 % del BSA) más formación ampollosa y descamación >5 % del BSA	>15 mg/dL	–	Dolor abdominal intenso con o sin íleo, o heces con abundante sangre (independientemente del volumen de las heces)

En este caso se evidenció una EICH cutánea grado IV, con evolución a una forma clínica semejante a necrólisis epidérmica tóxica (NET-like). Esta variante constituye una forma clínica poco frecuente, pero de extrema gravedad. Se caracteriza por un compromiso cutáneo difuso con eritema confluente, ampollas y desprendimiento epidérmico que puede superar el 30% de la superficie corporal6. Esta presentación conlleva un riesgo elevado de infecciones graves, alteraciones hidroelectrolíticas y una mortalidad significativamente superior en comparación con otras formas de EICH cutánea7.

Su presentación implica un desafío diagnóstico y terapéutico, dado que puede confundirse con reacciones farmacológicas severas como síndrome de Stevens-Johnson o NET inducida por medicamentos (por ejemplo, antibióticos), requiriendo un abordaje multidisciplinario inmediato6-7.

El tratamiento de primera línea de la EICH se basa en el uso de corticoterapia sistémica a altas dosis (metilprednisolona 2 mg/kg/día), con reducción progresiva según la respuesta clínica3,5.

La EICH aguda refractaria, se define como la progresión dentro de los 3–5 días de iniciado el tratamiento con metilprednisolona, la ausencia de mejoría tras 5–7 días, una respuesta incompleta luego de 28 días de inmunosupresión o la reaparición de síntomas durante la reducción de la dosis3. En este contexto, la bibliografía respalda el uso de ruxolitinib como segunda línea de tratamiento, demostrando superioridad frente a otros inmunosupresores convencionales y mejoría significativa en supervivencia global3,4,8,9. Sin embargo, en las formas graves y poco frecuentes, como la NET-like, el manejo requiere esquemas combinados, incluyendo agentes biológicos como infliximab o rituximab, terapias extracorpóreas como fotoféresis extracorpórea y, en casos seleccionados, plasmaféresis (Tabla 2)3,4,6,7,9,10.

Tabla 2. Esquemas de tratamiento.

Línea	Tratamiento	Dosis habitual en adultos	Mecanismo de acción	Nivel de evidencia
Primera línea	Metilprednisolona	2 mg/kg/día IV (7–14 días), luego descenso progresivo	Inmunosupresor inespecífico (glucocorticoide)	Recomendado en todas las guías
Corticoides tópicos	Según localización cutánea	Antiinflamatorio local	Solo en EICH grado I cutánea
Segunda línea	Ruxolitinib	10 mg VO cada 12 h	Inhibidor JAK1/2 → bloqueo citoquinas proinflamatorias	Aprobado para adultos y pediátricos
Biológicos (uso en refractariedad)	Infliximab	10 mg/kg IV cada 1–2 semanas	Anti-TNFα	Evidencia: series clínicas, uso en refractariedad
Rituximab	375 mg/m² IV semanal (1–4 dosis)	Anti-CD20 (linfocitos B)	Evidencia limitada
Alemtuzumab	10–30 mg IV	Anti-CD52 (linfocitos T y B)	Uso restringido, alto riesgo infeccioso
Tocilizumab	Tocilizumab: 8 mg/kg IV cada 2–4 sem	Anti-IL-6R	Evidencia preliminar, estudios en curso
Vedolizumab	300 mg IV cada 2–4 sem	Anti-α4β7 integrina, bloquea tráfico linfocitario GI	Estudios fase II/III, especialmente en EICH gastrointestinal
Terapias extracorpóreas / celulares	Fotoféresis extracorpórea	2 sesiones/semana por 4–6 sem, luego espaciar	Induce apoptosis de linfocitos T activados, modula inmunidad	Recomendado en piel e intestino. Perfil seguro.
Plasmaféresis	Esquemas variables (ej. 3–5 sesiones semanales)	Eliminación de citoquinas, anticuerpos y mediadores solubles	Evidencia muy limitada. Casos especificos
Adyuvantes	IVIG  (inmunoglobulina IV)	0.5–1 g/kg cada 2–4 sem	Modulación humoral	Uso como coadyuvante, evidencia débil

En el caso presentado, la progresión cutánea a una forma NET-like obligó a adoptar un abordaje terapéutico escalonado e intensivo, mediante el uso de infliximab, rituximab, inmunoglobulina y terapias extracorpóreas, lo que ejemplifica la necesidad de un enfoque multimodal y personalizado con el objetivo de reducir la mortalidad asociada.

Por otro lado, este caso ilustra cómo las estrategias preventivas dirigidas a reducir complicaciones como la EICH pueden, a su vez, predisponer a la aparición de eventos adversos secundarios, particularmente de origen infeccioso. Dichas complicaciones no solo comprometen la evolución clínica y la supervivencia del paciente, sino que también prolongan la estancia hospitalaria y aumentan el riesgo de toxicidad farmacológica asociada a los múltiples tratamientos empleados.

En este escenario, la coordinación multidisciplinaria fue determinante para mantener la estabilidad clínica. No obstante, persiste la necesidad de desarrollar terapias más eficaces y seguras que permitan controlar la EICH aguda severa sin incrementar el riesgo infeccioso.

Conclusión

Este caso demuestra cómo la EICH aguda refractaria post-alo-TCPH representa un desafío terapéutico significativo, especialmente en presencia de compromiso cutáneo y digestivo extenso y ante complicaciones infecciosas asociadas. El tratamiento exitoso requiere un enfoque multimodal y personalizado, combinando inmunosupresión dirigida, terapias biológicas, fotoféresis y manejo de infecciones concomitantes.

Este caso destaca la importancia de la vigilancia estrecha, la intervención temprana y la coordinación multidisciplinaria, contribuyendo a la comprensión clínica y al aprendizaje de estrategias de manejo en escenarios de EICH refractaria en adultos.