2024英国国家骨质疏松指南组（NOGG）临床指南：骨质疏松预防和治疗解读

Abstract

With the accelerating aging of the global population, osteoporosis and its associated complications have posed significant challenges to public health systems worldwide. The United Kingdom National Osteoporosis Guideline Group (NOGG) recently released the 2024 edition of its clinical guideline for the prevention and treatment of osteoporosis, underpinned by the most recent evidence-based medical data. This guideline provides comprehensive guidance on screening and assessment, pharmacological intervention strategies, and the promotion of bone health. This article offers an in-depth interpretation of the updated guideline and compares the similarities and differences between Chinese and 2024 NOGG guidelines regarding intervention thresholds, pharmacological sequencing, and efficacy monitoring. By analyzing the advanced management strategies introduced in the 2024 NOGG guideline, this paper explores its application value within the Chinese clinical context, aiming to optimize local prevention and treatment protocols and enhance the quality of long-term disease management.

骨质疏松症是一种以骨量低下、骨组织微结构损坏为特征，导致骨脆性增加、易发生骨折的全身代谢性骨病。根据病因可分为原发性和继发性两大类，其中原发性骨质疏松症以绝经后骨质疏松症和老年骨质疏松症最为常见。随着全球人口老龄化进程加剧，骨质疏松症患病率呈逐年上升趋势。一项纳入1.03亿人群的荟萃分析显示，全球骨质疏松症总患病率约为18.3%，女性（23.1%）显著高于男性（11.7%）^[1]。作为全球老年人口最多的国家，中国骨质疏松症流行病学形势尤为严峻。调查显示，我国50岁以上人群骨质疏松症患病率为19.2%，其中女性为32.1%，男性为6.9%^[2]。

骨质疏松症最严重的临床后果为脆性骨折（亦称“骨质疏松性骨折”）。在英国，约半数女性和1/5男性一生中会遭受至少1次脆性骨折^[3]；在中国，40岁以上人群脆性骨折患病率男性为10.5%，女性为9.7%^[4]。髋部骨折作为最严重的脆性骨折类型，因其高致残率与致死率被视为“人生最后一次骨折”，为社会医疗系统带来沉重负担^[5]。卫生经济学模型预测，至2050年中国脆性骨折例数将增加至599万，相关年度医疗支出将高达254.3亿美元^[6]。

在此背景下，英国国家骨质疏松指南组（NOGG）发布了2024版骨质疏松预防和治疗临床指南^[7]（以下简称“2024 NOGG指南”）。该指南在2021版基础上，依据最新系统评价、荟萃分析和随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）证据，针对骨折风险评估、干预阈值判定、极高骨折风险人群管理及骨代谢药物治疗等核心要点进行了系统修订。2024 NOGG指南更新了骨折风险评估工具（fracture risk assessment tool，FRAX^®）中帕金森病、唐氏综合征等特定风险因子的权重，并对骨形成促进剂的早期使用和激素替代疗法（hormone replacement therapy，HRT）的定位作出了明确推荐。该指南中，临床推荐度采用GRADE分级体系，分为强推荐与有条件推荐两级；证据等级依据牛津循证医学中心（CEBM）标准分为Ⅰ～Ⅳ级，其中针对干预研究，Ⅰ级细分为Ⅰa级（基于RCT的系统评价和Meta分析）、Ⅰb级（单个RCT研究）和Ⅰc级（具有适当人群和内部对照的Ⅰ级研究）；Ⅱ级为前瞻性队列或非随机对照研究；Ⅲ级为病例对照研究；Ⅳ级为专家委员会报告、观点或临床经验。

本文旨在对2024 NOGG指南核心内容进行解读，结合中国临床实践探讨其本土化应用价值，以期为我国骨质疏松症规范化诊疗提供循证参考。

1. 脆性骨折风险评估

骨折风险评估是开展骨质疏松预防性干预的首要环节。FRAX^®于2008年由世界卫生组织（WHO）谢菲尔德代谢性骨病协作中心研发，通过整合临床危险因素实现对未来10年髋部或主要骨质疏松性骨折（major osteoporotic fracture，MOF；包括椎体、髋部、前臂或肱骨近端骨折）发生率的预测评估^[8]。该工具已在多个独立队列中获得外部验证^[9-10]。2024 NOGG指南强调，对于任何年龄≥50岁、具有脆性骨折临床危险因素的男性或绝经后女性，均应进行FRAX^®评估（强推荐）。该指南首次明确，当FRAX^®评估的10年骨折概率超过干预阈值的60%时，定义为“极高骨折风险”。针对临床风险超出FRAX^®标准输入项的因子，2024 NOGG指南建议进行临床评估校正（强推荐）。具体校正逻辑包括：每日泼尼松使用剂量>7.5 mg者，MOF和髋部骨折概率应分别上调15%和20%；过去1年内跌倒次数>2次者，骨折概率应整体上调30%^[11]。此外，指南首次将帕金森病、下肢截肢和唐氏综合征列为触发风险评估的独立因子。对于帕金森病患者，建议在FRAX^®输入中勾选“类风湿性关节炎”复选框作为权重代换。

国内《原发性骨质疏松症诊疗指南（2022）》（以下简称“国内指南”）同样推荐使用FRAX^®进行风险评估，并建议对于骨密度未知患者首先使用FRAX^®评估：中高风险患者推荐行骨密度检测，骨折高危风险患者建议给予治疗^[2]。在干预阈值方面，部分国内学者建议针对我国绝经后女性使用固定阈值法^[12]，研究表明MOF风险≥7%可能是具有潜在成本效益的干预阈值^[13]。尽管如此，鉴于本土流行病学数据的欠缺，国内指南仍建议采用国际通用阈值，即髋部风险≥3%或MOF风险≥20%作为启动药物治疗的参考标准。在药物干预适应证选择方面，除参考FRAX^®风险评估外，国内指南同时参考了骨折高危风险的临床因素，例如：发生椎体或髋部脆性骨折者，双能X线吸收测定法（dual-energy X-ray absorptiometry，DXA）骨密度（腰椎、股骨颈、全髋部或桡骨远端1/3）T值≤−2.5者，以及骨量低下（DXA骨密度：−2.5<T值<−1.0）同时发生过肱骨上段、前臂远端或骨盆脆性骨折者。考虑到遗传背景及流行病学特征差异，FRAX^®本土化应用存在一定局限性。研究表明，在相同身体质量指数和年龄条件下，中国内地模型的预测概率显著低于英国或中国香港模型^[14]。

综上，FRAX^®是早期筛选高风险人群的重要手段，2024 NOGG指南推荐量化的骨折风险评估模式，而非广泛性的DXA骨密度筛查。但我国目前缺乏全国范围内骨质疏松性骨折的大规模、长随访流行病学数据及系统性经济学研究，一定程度上限制了FRAX^®在中国量化分层诊疗的精准度。临床上可采取模型预测与临床经验评估的“双驱动模式”，一方面参考FRAX^®计算的风险率，特别关注2024 NOGG指南新增的帕金森病等独立风险因子及标准输入项之外的临床校正情景；另一方面结合国情，对于骨折高危风险患者进行临床评估并及时采取早期干预治疗，以弥补FRAX^®在本土预测中的局限性。

2. 骨质疏松的常见药物治疗

在抗骨质疏松药物分类方面，2024 NOGG指南依据药物首要药理作用，将抗骨质疏松药物简化为骨吸收抑制剂与骨形成促进剂两大类别。相比之下，国内指南分类更为多元，还包括双重作用药物、其他机制药物（如活性维生素D及其类似物、维生素K类及降钙素类）等。

2.1. 骨吸收抑制剂

2.1.1. 双磷酸盐

2024 NOGG指南明确指出，口服双膦酸盐（如阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠）或静脉滴注唑来膦酸是目前临床最具成本效益的干预手段（强推荐）。作为焦磷酸盐的稳定类似物，双膦酸盐通过与骨骼羟基磷灰石高度亲和，抑制甲羟戊酸途径中关键酶（如法尼基焦磷酸合酶），诱导破骨细胞凋亡，从而发挥强效骨吸收抑制作用^[15]。在安全性方面，双膦酸盐总体耐受性良好。临床医师需关注口服制剂引发的上消化道黏膜刺激，以及静脉制剂首次输注时的一过性急性期反应（如类流感样症状）。针对长期用药（通常>5年）可能出现的下颌骨坏死和非典型股骨骨折等罕见严重并发症，该指南给出了积极的预防与治疗策略：建议患者用药期间保持良好口腔卫生并定期检查（强推荐）。对于需行侵入性口腔手术者，建议综合考量个体获益与风险，而非盲目停药（有条件推荐）。若确诊非典型股骨骨折，建议停止双膦酸盐用药（有条件推荐），并完善影像学检查以评估对侧股骨情况（强推荐）。

国内指南在双膦酸盐使用建议方面与2024 NOGG指南基本一致，但在预防罕见严重并发症方面更为审慎：针对复杂侵入性口腔手术，国内指南给出了明确的停药时间窗（建议停药3～6个月，术后3个月无异常可恢复）。这一定程度上体现了双膦酸盐类特有的“药物假期”策略：基于该类药物被骨基质选择性摄取后缓慢释放的药理特性，其抑制效应在计划性治疗中断后仍能维持较长时间^[16]。美国骨矿盐研究学会工作组将这一概念纳入长程管理建议^[17]。研究指出，对于接受双膦酸盐治疗3～5年且骨折风险降低至低危患者，可启动“药物假期”，并依据药物解离速度设置监测周期：阿仑膦酸钠或唑来膦酸建议停药后每2年复查骨密度，利塞膦酸钠和伊班膦酸则需每年监测1次^[18]。然而，针对围术期是否选择“药物假期”的临床获益存在争议。近期一项网状荟萃分析显示，口服双膦酸盐停药与否对下颌骨坏死风险无显著影响，静脉制剂产生的风险在停药后亦难以短期逆转^[19]。Tsourdi^[20]研究进一步警示，对于极高风险人群，停药仅12个月即可观察到骨转换标志物的快速反弹及骨折风险的显著回升。

综上，2024 NOGG指南倡导个体化、动态化的用药管理，而国内指南则提供了更具操作性的风险控制策略。临床医师应摒弃“一刀切”模式：对于长期治疗疗效满意、不良事件风险极高的患者可考虑“药物假期”；但对于高龄、近期脆性骨折史、髋部骨密度T值<−2.5以及长期应用大剂量糖皮质激素等高风险人群，应审慎实施停药。必要时需经口腔科、骨科与内分泌科多学科协作，动态评估风险变化，制定获益/风险比最优的个体化方案。

2.1.2. 地舒单抗

地舒单抗是一种全人源化NF-κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）抑制剂，通过特异性结合RANKL，阻断其与破骨细胞表面受体的相互作用，从而强效抑制破骨细胞的形成与活化。临床研究证实，该药可显著降低绝经后女性椎体、非椎体及髋部骨折风险，其安全性和有效性在长达10年的持续治疗中表现稳定（证据等级：Ⅰb）^[21-22]。基于其强效的骨吸收抑制作用，国内外指南一致推荐其用于绝经后骨质疏松症、骨折高风险男性、前列腺癌激素消减治疗相关骨丢失，以及长期糖皮质激素治疗所致骨质疏松（证据等级：Ⅰb）。

相较于2024 NOGG指南，国内指南更多聚焦于地舒单抗的“高收益”与良好的总体安全性，但对低钙血症等禁忌证、停药后反跳性骨丢失风险则描述相对不足。低钙血症是地舒单抗的重要不良反应，其发生风险随肾功能受损程度加重而增加。2024 NOGG指南明确指出，所有患者在每剂给药前均应检测血钙水平；对于存在低钙血症倾向者（如肌酐清除率<35 mL/min），须在首剂给药后2周内再次复查^[23]。研究证实，地舒单抗对骨转换的抑制作用具有显著可逆性，停药后3～6个月内椎体骨折发生率显著上升，其中发生椎体骨折者中多发性椎体骨折比例高达60.7%^[24-25]。基于此，2024 NOGG指南强调，启动地舒单抗治疗前，必须制定长期个体化管理计划，并告知患者及基层医师，未经专业医师评估严禁擅自停药或延迟给药（强推荐）。

综上，国内临床实践中需审慎权衡地舒单抗的显著疗效与其停药后的反跳性骨折风险，避免因过度关注“高收益”而低估其长期管理的复杂性。对于高龄、依从性良好的绝经后骨质疏松女性及重度骨质疏松男性患者，地舒单抗可作为优选方案；但对年轻患者则需谨慎启动治疗。若确需停药，2024 NOGG指南推荐在末次注射地舒单抗后6个月序贯静脉输注唑来膦酸（5 mg），以减缓骨量流失（证据等级：Ⅱa/Ⅱb）。对于治疗>3年的患者，单次唑来膦酸的效果可能难以维持1年以上，因此建议于输注后3个月和6个月监测骨转换标志物，或在首次输注后6个月再次给药（证据等级：Ⅳ）。此外，每周70 mg阿仑膦酸钠可在多数患者中维持12个月骨密度稳定，但仍有少数出现骨量流失（证据等级：Ⅱa）^[26]。

2.1.3. HRT

2024 NOGG指南针对HRT在骨质疏松防治中的定位进行了重要修订。该指南建议：对于年龄≤60岁、具有高骨折风险且恶性肿瘤和血栓栓塞基线风险较低的绝经后女性，应考虑将HRT作为一线治疗选择（有条件推荐）。研究证据显示，每日口服0.625 mg结合雌激素（伴或不伴2.5 mg醋酸甲羟孕酮）能显著降低绝经后女性椎体、非椎体及髋部骨折的发生率^[27-28]（证据等级：Ⅰb）。对于>60岁的患者，是否继续使用HRT应基于个体化利弊分析；且停药后需重新评估骨折风险，必要时衔接其他抗骨质疏松药物。

安全性评估是HRT临床决策的核心环节。国内外指南均指出：口服含雌激素制剂可增加静脉血栓栓塞风险，而标准剂量经皮给药未见显著风险升高^[29]。心血管方面，60岁前启动HRT不增加风险，绝经10年内启动甚至可能带来心血管获益^[30]。乳腺癌风险方面，虽然含合成孕激素的HRT与乳腺癌发生率轻微升高相关，但其影响程度远低于体力活动不足、肥胖及过量饮酒等不良生活方式^[31]。此外，对于乳腺癌基线风险较低的女性，单纯为缓解绝经症状而使用HRT 5年内的获益已超过潜在风险^[32]。

综上，HRT临床应遵循个体化和规范化原则，以保证用药安全性。一方面需严格掌握“治疗窗口期”，即在绝经早期（60岁前或绝经10年内）启动治疗，既能将骨量获益最大化，同时能够规避心血管风险。另一方面需强化个体化风险评估，严格把握适应证与禁忌证。血栓高危群体首选非口服雌激素制剂。对于未切除子宫的女性须加用孕激素，用药期间需动态评估乳腺、子宫内膜及血栓风险。

2.2. 骨形成促进剂

骨形成促进剂主要通过刺激成骨细胞介导的骨形成效应，从而增加骨密度并提升骨强度。其中，特立帕肽和阿巴帕肽主要促进骨形成，而罗莫佐单抗则具有双重效应，在刺激骨形成的同时抑制骨吸收。与传统骨吸收抑制剂相比，骨形成促进剂治疗成本较高，且部分药物的终生给药频次受限。2024 NOGG指南建议，特立帕肽原则上终生仅限使用1个完整疗程（24个月），阿巴帕肽与罗莫佐单抗则无明确限制。该指南针对该类药物的临床定位做出重要修订，将其由传统的二线补充手段提升为极高危骨折风险人群的一线治疗用药。该指南建议，对于伴有椎体骨折且处于极高风险的绝经后女性，应考虑将特立帕肽、阿巴帕肽或罗莫佐单抗作为一线选择（有条件推荐）；对于≥50岁处于极高风险的男性，首选特立帕肽（有条件推荐）。对于不耐受双膦酸盐且伴有椎体骨折的二线治疗患者，上述药物亦是核心推荐（有条件推荐）。针对特立帕肽停药后的序贯管理，2024 NOGG指南强调在完成促形成疗程（特立帕肽24个月、阿巴帕肽18个月或罗莫佐单抗12个月）后，必须立即衔接阿仑膦酸钠、唑来膦酸或地舒单抗治疗，以规避获益流失（强推荐）。

2.2.1. 特立帕肽

特立帕肽是目前循证证据最为充分的骨形成促进剂。研究表明，该药可显著降低绝经后女性椎体及非椎体骨折风险^[33]（证据等级：Ⅰb）。髋部骨折风险预防方面，虽然缺乏将发生髋部骨折作为终点指标的数据，但荟萃分析与系统综述表明特立帕肽用药后髋部骨折风险仅为安慰剂组的44%（95%CI：0.22，0.87；P=0.019）^[33]（证据等级：Ⅰa）；另一项纳入RCT研究的网状荟萃分析进一步支持该结论，报告其髋部骨折风险比为0.35（95%CI：0.15，0.73）^[34]（证据等级：Ⅰa）。但上肢骨折预防方面目前尚无研究支持特立帕肽的优势。此外，一项大规模随机双盲对照临床试验证实，在绝经后重度骨质疏松患者中，特立帕肽组24个月新发椎体骨折与临床骨折风险较利塞膦酸钠组分别降低56%与52%（P<0.001）^[35]。

在安全性方面，上市后长期监测未发现药物与骨肉瘤的因果关联^[36]，美国食品药品监督管理局（FDA）已于2020年取消了针对特立帕肽的黑框警示及疗程限制。然而，考虑到骨量获益在停药后的快速减退，2024 NOGG指南与国内指南目前仍建议将单一疗程限制在24个月内。国内指南对于特立帕肽的使用禁忌描述相对有限，仅提及恶心、眩晕等不良反应；2024 NOGG指南描述则更为详尽，明确指出特立帕肽禁用于高钙血症、严重肾功能损害、骨骼恶性肿瘤、既往骨骼放射治疗及除骨质疏松和成骨不全以外的代谢性骨病患者；对于中度肾功能损害者应慎用。此外，指南建议即使血钙正常，启动用药前也应常规检测甲状旁腺激素以确保基线水平正常。

2.2.2. 阿巴帕肽

阿巴帕肽是一种新型骨形成促进剂。作为甲状旁腺激素相关肽类似物，该药通过选择性激活甲状旁腺激素1型受体发挥促骨形成作用。与特立帕肽不同，阿巴帕肽对甲状旁腺激素1型受体的高亲和力构象具有更高亲和力，可在促进骨形成的同时较少激活骨吸收信号通路，理论上可带来更优的骨密度增益^[37]。2024 NOGG指南正式将阿巴帕肽列为极高危骨折风险绝经后女性的一线治疗推荐。该指南强调阿巴帕肽能显著降低新发椎体骨折风险^[38]（证据等级：Ⅰb）。多项网状荟萃分析进一步证实，阿巴帕肽较安慰剂可显著降低椎体及非椎体骨折风险，其相对风险分别低至0.13和0.50，并且在降低腕部骨折方面具有一定优势^[33]（证据等级：Ⅰa）。一项纳入22项RCT和真实世界研究的网状荟萃分析显示，在降低非椎体骨折风险方面，阿巴帕肽优于特立帕肽（OR=0.87）^[39]（证据等级：Ⅰa）。国内指南尚未提及阿巴帕肽，仅将其作为研发中药物。安全性方面，阿巴帕肽总体耐受性良好，常见不良反应包括高钙尿症（11.5%）、头晕（11.0%）、关节痛（8.9%）及恶心^[40]。高钙血症发生率低于特立帕肽^[37]。需注意，该药禁用于高钙血症、严重肾功能不全、骨骼恶性肿瘤及有骨肉瘤风险的患者，且用药期间需补充钙剂和维生素D。

2.2.3. 罗莫佐单抗

罗莫佐单抗是一种全人源化单克隆抗体，通过特异性结合并抑制硬骨素发挥双重药理作用：一方面激活Wnt信号通路刺激成骨细胞介导的骨形成；另一方面抑制破骨细胞活性从而减少骨吸收^[41]。2024 NOGG 指南推荐罗莫佐单抗用于骨折极高风险的绝经后女性。尽管目前该药尚未在全球范围内正式批准用于男性，但已有证据显示其在提升男性跟骨密度方面同样有效（证据等级：Ⅰb）。绝经后骨质疏松妇女骨折研究（FRAME）及其延长期的事后分析均证实了罗莫佐单抗治疗绝经后骨质疏松的有效性：治疗12个月可降低新发椎体骨折风险73%；序贯地舒单抗至24个月时，风险降低效应进一步扩大至81%^[42]。针对伴有骨折史的极高风险人群，高危绝经后妇女骨质疏松症活性药物对照研究（ARCH）表明罗莫佐单抗治疗12个月后序贯阿仑膦酸钠的方案，在降低椎体骨折（48%）、临床骨折（27%）、非椎体骨折（19%）及髋部骨折（38%）风险方面全面优于单纯应用阿仑膦酸钠的传统方案^[43]。国内指南针对该药物仍停留在Ⅲ期临床试验阶段，事实上罗莫佐单抗于2024年已正式获批。2024 NOGG指南强调了其极高的“骨密度增益效率”，但特别提示需严格排查患者的心血管病史（无心肌梗死或卒中史）^[44]。

综上，骨形成促进剂在我国的临床应用尚处于起步阶段。除特立帕肽外，国内指南对其他新型促成骨药物的使用规范、疗程建议及安全性注意事项尚未形成明确指引。目前，特立帕肽、阿巴帕肽及罗莫佐单抗在增加骨密度、降低骨折风险方面的疗效已获确凿的高质量循证证据支持。根据2024 NOGG指南，对于伴有椎体骨折的极高危绝经后女性，三类药物均可作为一线治疗选择；对于极高危男性，特立帕肽仍为首选。在安全性方面，尽管该类药物的临床试验数据总体良好，但作为新型干预措施，其长期应用（尤其是重复疗程或超长疗程）的安全性仍有待更多真实世界研究及长期随访数据验证。因此，临床实践中需早期识别极高风险人群，精准把握适应证，并高度重视促成骨治疗后的序贯管理及长期随访。

3. 总结

综上述，2024 NOGG指南基于高质量循证医学证据，为骨质疏松症的诊疗提供了全面且实用的指导，其特点在于对骨折风险评估和药物治疗策略均进行了重要更新。风险评估方面，该指南进一步强化了FRAX^®在临床决策中的关键作用，并细化了临床危险因素的识别与校正。治疗策略方面，指南更加突出序贯治疗的重要性，将骨形成促进剂的临床应用定位前移，建议在极高危骨折风险患者中优先考虑特立帕肽、阿巴帕肽或罗莫佐单抗。此外，指南对HRT在绝经早期女性骨质疏松防治中的应用亦给予了更明确的推荐。

从我国临床实践角度，2024 NOGG指南提出的风险分层和序贯治疗理念具有重要参考价值，但具体应用过程中仍需结合我国流行病学特点进行本土化调整。目前我国尚缺乏覆盖全国范围的骨质疏松性骨折大规模长期随访数据，一定程度上限制了FRAX^®模型的预测精度。因此，临床医师可将FRAX^®评估结果作为危险分层的参考因素，结合骨密度及患者临床危险因素进行综合判断。同时，应加强高危、极高危患者的早期识别，并逐步建立规范的序贯治疗策略，例如在骨形成促进治疗后及时衔接骨吸收抑制剂以维持治疗获益。未来，随着我国骨质疏松流行病学数据和真实世界研究证据的不断积累，结合国际指南经验并推动本土化风险评估模型的优化，将有助于进一步提升我国骨质疏松症的精准化和规范化诊疗水平。

Funding Statement

中日友好医院“卓越 · 创新”人才培育计划基金资助（ZRZG2025-XY CO1）；中央高水平医院临床业务费资助项目（2025-NHLHCRF-PY-02）；中央高水平医院临床业务费资助项目，中日友好医院“菁英计划”人才培育工程资助项目（ZRJY2023-QM04）；国家自然科学基金资助项目（52373273）

Excellence & Innovation Initiative of China-Japan Friendship Hospital (ZRZC2025-XY CO1); National High Level Hospital Clinical Research Funding (2025-NHLHCRF-PY-02); National High Level Hospital Clinical Research Funding, Elite Medical Professionals Project of China-Japan Friendship Hospital (ZRJY2023-QM04); National Natural Science Foundation of China (52373273)