Elevated circulating fibroblast growth factor 23 is associated with acute kidney injury and mortality in coronavirus disease 2019 (COVID-19)

Gayatri Narayanan; Monique Opuszcka Campos; Nolan Groninger; Heather N Burney; Matthew Hays; Matthew Dollins; Eliott Arroyo; Arvin Halim; Yang Li; Syed Jawad Sher; Sharon Moe; Kenneth Lim

doi:10.1590/2175-8239-JBN-2025-0377en

. 2026 Aug 24;48(4):e20250377. doi: 10.1590/2175-8239-JBN-2025-0377en

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Elevated circulating fibroblast growth factor 23 is associated with acute kidney injury and mortality in coronavirus disease 2019 (COVID-19)

Gayatri Narayanan ¹, Monique Opuszcka Campos ¹, Nolan Groninger ¹, Heather N Burney ², Matthew Hays ², Matthew Dollins ¹, Eliott Arroyo ³, Arvin Halim ¹, Yang Li ², Syed Jawad Sher ¹, Sharon Moe ¹, Kenneth Lim ¹

PMCID: PMC13506166 PMID: 42641144

Abstract

Introduction:

Acute kidney injury (AKI) is a key negative prognostic factor for survival in patients hospitalized with COVID-19, but few reliable biomarkers for AKI and mortality exist. This study aimed to evaluate whether elevated fibroblast growth factor 23 (FGF23) levels are associated with AKI status and mortality in COVID-19 patients.

Methods:

In this prospective cohort of 111 COVID-19 patients hospitalized at the Indiana University Academic Health Center (April–October 2020), circulating FGF23 and its co-receptor Klotho levels were assessed for association with AKI and 28-month survival.

Results:

Of the 111 patients, 77 had no AKI (91.0 [69.2, 101.3] mL/min/1.73 m²), 17 had AKI (39.7 [28.7, 57.8] mL/min/1.73 m²), and 17 had end-stage kidney disease (ESKD; 11.9 [8.6, 17.5] mL/min/1.73 m²). Median follow-up was 22.6 months. Median FGF23 levels were higher in patients with AKI (305.6 [134.6, 350.8] RU/mL) and ESKD (3,607.6 [440.5, 7,452.7] RU/mL) compared to those without AKI (120.7 [64.3, 249.7] RU/mL; P < 0.001). Patients (excluding those with ESKD) with elevated FGF23 levels had increased odds of having AKI (OR: 2.30, 95% CI: [1.31, 4.03]; P = 0.004). Moreover, each unit increase in log(FGF23) was associated with a 45% higher risk of mortality in the cohort (HR: 1.45, 95% CI: [1.02, 2.07]; P = 0.04) after controlling for age, cardiovascular disease, and BMI. Klotho levels differed by group (without AKI: 576.1 [455, 730] pg/mL; with AKI: 594.6 [416, 774] pg/mL; ESKD: 421.5 [330, 562] pg/mL; P = 0.04), but were not associated with AKI status.

Conclusion:

Elevated FGF23 is associated with AKI status and mortality in patients with COVID-19.

Keywords: Acute Kidney Injury, Biomarkers, COVID-19, Fibroblast Growth Factor-23, Mortality

INTRODUCTION

In 2019, the emergence of the infectious agent SARS-CoV-2 (COVID-19) virus led to a global pandemic that has amassed over 600 million cases and resulted in over 6.5 million deaths worldwide¹. Since then, COVID-19 has remained the third leading cause of death from 2020 to 2022². COVID-19 has a biologically versatile nature that can directly target several organ systems, including the respiratory, cardiovascular, and urinary systems. One of numerous major complications resulting from COVID-19 is acute kidney injury (AKI). AKI develops as a secondary complication in approximately 20-40% of critically ill patients with COVID-19, and up to 20% of patients with COVID-19 admitted to the intensive care unit (ICU) require renal replacement therapy (RRT)³. Additionally, patients with COVID-19 and resultant AKI have a significantly increased risk of in-hospital mortality compared to patients with COVID-19 but without AKI³. Therefore, the presence of AKI is considered to be a negative prognostic factor for survival in patients in the ICU. However, to date, there are no established early biomarkers for assessing the risk of AKI secondary to COVID-19 infection.

Fibroblast growth factor 23 (FGF23) is a bone-derived phosphatonin that rises during the early stages of renal impairment and is tightly linked to AKI and mortality in critically ill patients. Elevated FGF23 levels counteract rising phosphate levels caused by renal impairment by binding to a Klotho-fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1) receptor complex in the kidneys⁴. This interaction results in the suppression of the sodium-phosphate cotransporters NaPi2a and NaPi2c in the proximal tubules, suppression of the sodium-phosphate cotransporters NaPi2b in the intestine, downregulation of 1α-hydroxylase, and the upregulation of 24-hydroxylase⁵. These net effects of FGF23 include a reduction in 1,25-hydroxyvitamin D (calcitriol) levels, inhibition of intestinal phosphate absorption, and stimulation of renal phosphate wasting to help counteract hyperphosphatemia. Significantly, elevated FGF23 levels are independently associated with an increased risk of cardiovascular events, and emerging evidence suggests that elevated levels also predict in-hospital mortality in patients with AKI and chronic kidney disease (CKD)^6,7,8,9,10.

While previous studies have examined inflammatory biomarkers and other established biomarkers of kidney injury in COVID-19¹¹, to the best of our knowledge, the association between circulating FGF23 levels and AKI status and mortality outcomes in this population remains unexplored. This issue is particularly relevant due to emerging evidence that FGF23 may serve as a novel biomarker of AKI. Intriguingly, elevated FGF23 levels after AKI manifest before any alterations in classic biomarkers of kidney function, such as NGAL in mice and serum creatinine and mineral metabolites in patients after cardiac surgery and those with critical illness^6,12. However, whether this biological signal is present and associated with clinical outcomes in the context of COVID-19 remains unknown. Therefore, studies aimed at improving the assessment of the risk of developing AKI and better estimating mortality risk in patients with COVID-19 could facilitate prompt intervention and improve AKI management strategies and patient outcomes. This is particularly important given that COVID-19 has now become endemic and continues to be a leading cause of death in vulnerable populations. Herein, we conducted a prospective cohort study to determine whether FGF23 levels are associated with AKI status and mortality in adults hospitalized with COVID-19.

METHODS

Study design and cohort

We conducted a prospective cohort study involving a total of 111 patients who had a positive diagnosis of COVID-19 and were hospitalized at the Indiana University Health Academic Health Center (Indianapolis, IN, USA) between April 2020 and October 2020. Inclusion criteria included hospitalization with a confirmed diagnosis of COVID-19 and patient age of ≥ 18 years. Blood samples were collected within 27 days of initial hospital admission and subsequently stored in the Indiana Biobank (Indianapolis, IN, USA). Samples and clinical data were accessed for research purposes starting on April 4, 2021. De-identified clinical data were provided by the Regenstrief Institute, Inc., a health informatics organization that provides data from the Indiana Network for Patient Care (INPC). Individuals meeting the inclusion criteria were followed up for up to 28 months or until death. The authors had access to information that could potentially identify individual participants after data collection. Institutional Review Board (IRB) approval for the Indiana Biobank (IRB #1105005445) was obtained, and all participants provided written informed consent in accordance with the Declaration of Helsinki.

Study outcomes

The primary outcome was mortality. The secondary outcome was AKI status in those who did not have a diagnosis code of end-stage kidney disease (ESKD) at baseline. AKI was defined according to the Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) guidelines¹³, based on changes in serum creatinine from pre-enrollment baseline to post-COVID-19 diagnosis. Specifically, a diagnosis of AKI was established if there was an increase in serum creatinine greater than or equal to 0.3 mg/dL within 48 hours or an increase in serum creatinine greater than or equal to 1.5 times the last known value (baseline). ESKD status was based on the International Classification of Diseases (ICD-9 and ICD-10) codes listed within the patient’s medical history documentation.

Laboratory measures

FGF23 and Klotho were measured using biobanked plasma samples as described previously. Total circulating FGF23 levels were measured in ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) plasma using a solid-phase sandwich enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) that detects both C-terminal and intact FGF23 (Cat. No. 60-6100, Quidel, Inc.). FGF23 levels and AKI status were determined concurrently. Klotho was measured in EDTA plasma using an ELISA kit (Cat. No. 27998, Immuno-Biological Laboratories, Inc.). Hematology and inflammation, liver function tests, and blood chemistry information were collected from electronic medical records.

Statistical analysis

Descriptive statistics were used to describe the baseline characteristics, medications, and laboratory values of the study population. Quantitative variables are presented as mean ± standard deviation or median (interquartile range), and categorical variables are presented as frequencies (%). P-values were obtained by ANOVA or the Kruskal-Wallis test for quantitative variables and the chi-square test or Fisher’s exact test for categorical variables. The association between log(FGF23) and age was analyzed via Pearson’s correlation coefficient and simple linear regression. Logistic regression was used to assess the association of FGF23 with AKI status. Cox proportional hazards regression was employed to initially screen significant variables associated with mortality. This was followed by stratified Cox regression to estimate the association between FGF23 and mortality. Kidney status (without AKI, AKI, and ESKD) was specified as the stratification variable in the multivariable Cox model, allowing separate baseline hazard functions across these groups. Adjustment for covariates in baseline mortality hazards in the AKI, without AKI, and ESKD groups was based on univariate regression analysis. P-values <0.05 were considered statistically significant. All analyses were performed using SAS v9.4 (SAS Institute).

RESULTS

Study population characteristics

Baseline characteristics of the study population are described in Table 1. Of the 111 patients included in this study, 17 (15%) developed AKI, 77 (69%) did not develop AKI, and 17 (15%) had ESKD. Within the AKI group, 53% had a pre-existing CKD diagnosis prior to admission, compared to 31% in the group without AKI (P = 0.09). Among the 17 patients with ESKD, 14 (82%) were on dialysis, whereas only one (6%) of the patients who developed AKI was on dialysis. Patients with ESKD had lower BMI (25.7 kg/m²; P = 0.02) and a higher prevalence of diabetes (88%; P = 0.04) and cardiovascular disease (94%; P = 0.03) compared to patients with and without AKI. There were no significant differences in age (P = 0.85), sex (P = 0.58), race (P = 0.89), or blood pressure indices (P = 0.44) between the three groups. Patients with AKI and ESKD had higher use of calcium channel blockers (53%; P = 0.03), and those with ESKD had higher use of α-blockers (18%; P = 0.01) compared to patients without AKI. Patients with ESKD had lower use of loop diuretics (29%; P = 0.02). There were no significant differences in the use of statins, ACE inhibitors, β-blockers, centrally acting agonists, aldosterone receptor antagonists, potassium-sparing diuretics, or thiazide diuretics between the three groups (P > 0.05).

Table 1. Baseline characteristics of the study population.

Variable	n	Without AKI	With AKI	ESKD	P-value
No. of Subjects		77	17	17
*Demographics*
Age, years	111	66 ± 15	67 ± 18	67 ± 13	0.85
Male sex	111	44 (57)	8 (47.1)	11 (65)	0.58
Race
Black or African American	111	36 (47)	9 (53)	10 (59)
White		37 (48)	8 (47)	7 (41)
Other/Unknown		4 (5)	0 (0)	0 (0)	0.89
Hispanic ethnicity	111	5 (7)	0 (0)	1 (6)	0.88
BMI, kg/m²	101	32.6 (28; 39)	30.6 (24; 37)	25.7 (23; 32)	0.02^*
Systolic BP, mmHg	94	127.5 ± 23.0	117.8 ± 22.0	134.5 ± 27.4	0.15
Diastolic BP, mmHg	94	71.1 ± 18.5	66.3 ± 13.0	67.7 ± 20.0	0.58
MAP, mmHg	94	89.9 ± 18.3	83.5 ± 13.7	90.0 ± 19.0	0.44
HR, bpm	102	84.6 ± 17.0	81.3 ± 16.8	76.6 ± 13.7	0.19
Ever smoker	76	22 (41)	8 (62)	5 (56)	0.36
On dialysis	111	0 (0)	1 (6)	14 (82)	<0.001^***
*Comorbidities*
Hypertension	111	61 (79)	15 (88)	17 (100)	0.10
Diabetes	111	43 (56)	11 (65)	15 (88)	0.04^*
Chronic kidney disease	111	24 (31)	9 (53)	17 (100)	<0.001^***
Cardiovascular disease	111	52 (68)	15 (88)	16 (94)	0.03^*
*Medications*
Statin	111	39 (51)	11 (65)	11 (65)	0.39
Angiotensin II receptor blocker	111	6 (8)	4 (24)	0 (0)	0.06
ACE inhibitor	111	14 (18)	2 (12)	2 (12)	0.79
α-Blocker	111	1 (1)	1 (6)	3 (18)	0.02^*
β-Blocker	111	23 (30)	9 (53)	6 (35)	0.19
Calcium channel blocker	111	21 (27)	9 (53)	9 (53)	0.03^*
Central α2-adrenergic agonist	111	4 (5)	2 (12)	1 (6)	0.59
Aldosterone receptor antagonist	111	4 (5)	2 (12)	0 (0)	0.43
Loop diuretic	111	35 (46)	13 (77)	5 (29)	0.02^*
Potassium-sparing diuretic	111	4 (5)	1 (6)	0 (0)	1.00
Thiazide diuretic	111	8 (10)	4 (24)	1 (6)	0.32

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Abbreviations – No symbol: not significant ( p ≥ 0.05); AKI: acute kidney injury; BMI: body mass index; BP: blood pressure; ESKD: end-stage kidney disease; HR: heart rate; MAP: mean arterial pressure.

Notes – Data are presented as mean ± SD, median (interquartile range), or frequencies (%). P-values were obtained by ANOVA or the Kruskal-Wallis test for quantitative variables, and the chi-square test or Fisher’s exact test for categorical variables. Asterisks indicate significance levels: p < 0.05 (*),

p < 0.01 (**),

p < 0.001 (***).

Laboratory values are provided in Table 2. Patients with ESKD had lower hematocrit (28.7 ± 5%; P = 0.028) and platelet counts (181 [102, 228] K/mm³; P = 0.02) compared to patients with and without AKI. Creatinine levels (P < 0.001) were significantly different among the three groups, with patients with ESKD exhibiting the highest levels (ESKD: 5.1 [2.5, 6.3] mg/dL; AKI: 1.5 [1.2, 1.9] mg/dL; without AKI: 0.9 [0.7, 1.0] mg/dL). Sodium levels were lowest in the ESKD group (134.9 ± 5.3 mmol/L; P < 0.002). Procalcitonin and ferritin levels were highest in the ESKD group (1.5 [0.8, 7.3] ng/mL and 1,970 [1,454, 2,425] ng/mL, respectively; P < 0.001). C-reactive protein (CRP), erythrocyte sedimentation rate (ESR), interleukin-6, and D-dimer levels were generally higher than the normal range in all groups, which is consistent with the inflammatory state associated with COVID-19¹⁴. Significantly, FGF23 levels (Table 2 and Figure 1) were elevated in patients with AKI (305.6 [134.6, 350.8] RU/mL) and ESKD (3,607.6 [440.5, 7,452.7] RU/mL) compared with patients without AKI (120.7 [64.3, 249.7] RU/mL; P < 0.001). Klotho levels were also significantly different between groups and were lowest in patients with ESKD (with AKI: 594.6 [416; 774] pg/mL; without AKI: 576.1 [455; 730] pg/mL; ESKD: 421.5 [330; 562] pg/mL; P = 0.04).

Table 2. Laboratory data of the study population.

Variable	n	Without AKI	With AKI	ESKD	P-value
*Chemistry*
Blood urea nitrogen, mg/dL	104	21.0 (14; 33)	40.5 (27; 51)	36.0 (25; 61)	0.003^**
Creatinine, mg/dL	111	0.9 (0.7; 1)	1.5 (1; 2)	5.1 (3; 6)	<0.001^***
eGFR, ml/min/1.73 m²	111	91.0 (69; 101)	40.0 (29; 58)	12.0 (9; 18)	<0.001^***
Glucose, mg/dL	102	121.0 (94; 162)	128.0 (97; 186)	111.0 (88; 156)	0.75
Calcium, mg/dL	102	8.4 (8; 9)	8.3 (8; 9)	8.0 (8; 9)	0.43
Sodium, mmol/L	102	139.3 ± 4.0	138.3 ± 5.1	134.9 ± 5.3	0.002^**
Potassium, mmol/L	102	4.0 (4; 5)	4.2 (3.8; 4.2)	4.4 (4; 4.5)	0.59
*Liver function*
Total protein, g/dL	103	6.4 ± 0.8	6.4 ± 1.0	6.1 ± 0.8	0.40
Albumin, g/dL	105	3.0 ± 0.5	2.9 ± 0.7	2.9 ± 0.4	0.73
ALT, U/L	103	29.0 (15; 50)	14.5 (6; 45)	20.0 (11; 26)	0.02^*
ALP, U/L	103	72.0 (56; 100)	71.0 (59; 90)	69.0 (51; 111)	0.99
AST, U/L	103	29.0 (22; 56)	25.5 (19; 41)	41.0 (21; 63)	0.34
Bilirubin, mg/dL	103	0.5 (0.5; 0.7)	0.5 (0.4; 0.6)	0.5 (0.4; 0.6)	0.17
*Hematology & Inflammation*
Hemoglobin, g/dL	104	10.7 ± 1.9	10.2 ± 2.0	9.5 ± 1.4	0.05
Hematocrit, %	104	32.6 ± 5.6	30.6 ± 6.0	28.7 ± 4.6	0.03^*
Red blood cells, million/mm³	102	3.8 ± 0.7	3.4 ± 0.7	3.2 ± 0.6	0.01^*
White blood cells, K/mm³	104	8.4 ± 3.8	10.7 ± 5.4	7.7 ± 5.1	0.11
Platelets, K/mm³	104	263.0 (164; 355)	209.0 (116; 344)	181.0 (102; 228)	0.02^*
CRP, mg/L	93	7.2 (3; 16)	5.4 (2; 12)	10.6 (4; 25)	0.30
ESR, mm/h	79	71.0 (45; 91)	69.0 (45; 96)	51.0 (21; 71)	0.45
PCT, ng/mL	102	0.2 (0.1; 0.5)	0.2 (0.2; 0.7)	1.5 (0.8; 7)	<0.001^***
Ferritin, ng/mL	102	445.7 (251; 706)	483.7 (229; 951)	1,970 (1,454; 2,425)	<0.001^***
Interleukin-6, pg/mL	53	31.5 (10; 82)	17.0 (5; 85)	22.0 (8; 85)	0.80
D-dimer, ng/mL DDU	104	540.0 (310; 963)	1,727.5 (372; 4,129)	517.0 (326; 912)	0.11
Creatine kinase, U/L	96	127.5 (52; 306)	36.0 (22; 223)	95.5 (55; 350)	0.08
Prothrombin time, sec	59	14.4 (12; 17)	14.0 (13; 15)	13.7 (13; 16)	0.95
Lactate dehydrogenase, U/L	98	340.5 (269; 492)	295.0 (232; 396)	243.0 (200; 543)	0.13
*Biomarkers*
FGF23, RU/mL	109	120.7 (64; 250)	305.6 (135; 351)	3,607.6 (441; 7,453)	<0.001^***
log(FGF23)	109	4.8 ± 1.0	5.7 ± 1.1	7.5 ± 2.3	<0.001^***
Klotho, pg/mL	111	576.1 (455; 730)	594.6 (416; 774)	421.5 (330; 562)	0.04^*
log(Klotho)	111	6.4 ± 0.4	6.3 ± 0.4	6.0 ± 0.5	0.01^*

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Abbreviations – AKI: acute kidney injury; ALT: alanine aminotransferase; ALP: alkaline phosphatase; AST: aspartate aminotransferase; CRP: C-reactive protein; DDU: D-dimer units; eGFR: estimated glomerular filtration rate; ESKD: end-stage kidney disease; ESR: erythrocyte sedimentation rate; FGF23: fibroblast growth factor 23; PCT: procalcitonin; RU: relative units.

P < 0.01 (**),

P < 0.001 (***).

No symbol = not significant (P ≥ 0.05).

Mean, median, and interquartile ranges of log(FGF23) between patients without AKI, with AKI, and with ESKD. Levels of log(FGF23) were highest in the ESKD group and differed significantly across groups (P < 0.001).

Association of FGF23 with AKI status

Logistic regression analyses evaluating factors associated with AKI status (excluding patients with ESKD) are shown in Table 3. In univariable analysis, higher log(FGF23) levels were significantly associated with greater odds of AKI (OR: 2.30; 95% CI: [1.31, 4.03]; P = 0.004). Age, hemoglobin, BMI, diabetes, or cardiovascular disease status were not significantly associated with AKI status (P > 0.05) (Table 3 and Supplemental Figure S1^{(270.4KB, pdf)}).

Table 3. Association of FGF23 With AKI status in patients with COVID-19 without end-stage kidney disease.

Variable	n	OR	95% CI	P-value
Age, 10-year increase	94	1.07	0.75–1.53	0.70
Age category (ref: <65 years)	94	1.61	0.54–4.79	0.39
Hemoglobin, 1 g/dL increase	87	0.86	0.64–1.15	0.30
Diabetes (ref: No)	94	1.45	0.49–4.32	0.51
Cardiovascular disease (ref: No)	94	3.60	0.77–17.0	0.11
BMI, 1 kg/m² increase	84	0.95	0.89–1.02	0.16
log(FGF23), 1 RU increase	92	2.30	1.31–4.03	0.004^**

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Abbreviations – BMI: body mass index; FGF23: fibroblast growth factor 23.

Notes – In univariable analysis, patients with high FGF23 levels (excluding patients with ESKD) showed increased odds of having AKI. Asterisks indicate significance levels: P < 0.05 (*),

P < 0.01 (**),

P < 0.001 (***).

No symbol = not significant (P ≥ 0.05). Age, hemoglobin, diabetes, cardiovascular disease, and BMI were not associated with AKI status.

Survival in patients with AKI, without AKI, and with ESKD

Kaplan–Meier analysis demonstrated overall survival in months from the time of enrollment in the biobank to death or last known follow-up (censored) across groups (Figure 2), showing significant differences between groups (log-rank p = 0.019). The median follow-up was 22.6 months. Estimated survival at 1, 3, 6, 12, and 24 months was highest among patients without AKI (84.3%, 80.3%, 77.6%, 74.9%, and 70.6%, respectively), intermediate among those with AKI (70.6%, 64.7%, 64.7%, 64.7%, and 64.7%), and lowest among patients with ESKD (64.7%, 64.7%, 58.8%, 41.2%, and 35.3%).

Overall survival in months from the time of enrollment in the Indiana Biobank to death or the last date known alive (censored patients) between groups. Patients with ESKD had reduced survival compared to patients without AKI (P < 0.05). The median follow-up was 22.6 months. Among the 17 patients with ESKD, a total of 11 (65%) died. For the 17 patients with AKI, 7 (41%) died during follow-up. Out of the 77 patients without AKI, 22 (29%) died. NE = not evaluable.

During follow-up, a total of 40 deaths occurred, corresponding to an overall mortality incidence of 36%. Among patients with AKI, 7 of 17 (41%) died. In the ESKD group, 11 of 17 patients (65%) died. Among the 77 patients without AKI, 22 (29%) died. Among patients who died, underlying CKD was present in 4 of 7 (57.1%) with AKI and in 10 of 22 (55.0%) without AKI. Cause-of-death data indicated that deaths were primarily attributed to respiratory disease (26.3%), with 23.7% explicitly related to COVID-19, followed by cardiovascular causes (18.4%) (Supplemental Table S1^{(150.1KB, pdf)}).

Association of FGF23 with overall survival

Univariable and stratified Cox regression analyses of FGF23 and overall survival are shown in Table 4. For every ten-year increase in patient age, the unadjusted hazard ratio (HR) for death was 1.88 (95% CI: [1.43, 2.47]; P < 0.001). For every unit increase in log(FGF23), the unadjusted HR for death was 1.42 (95% CI: [1.18, 1.71]; P < 0.001). Using the group without AKI as the reference group, the unadjusted HR for death was 1.52 (95% CI: [0.65, 3.56]; P = 0.30) for patients with AKI and 2.70 (95% CI: [1.31, 5.58]; P = 0.007) for patients with ESKD. Cardiovascular disease (HR = 3.40; 95% CI: [1.21, 9.56]; P = 0.020) and BMI (HR = 0.79; 95% CI: [0.65, 0.95]; P = 0.01) also had significant associations with mortality. In a multivariable model, the significant associations with cardiovascular disease and BMI disappeared (P > 0.05). After controlling for patient age, cardiovascular disease, and BMI, and considering different baseline death hazards across the AKI/ESKD groups, log(FGF23) remained significantly associated with an increased risk of death among all patients (HR: 1.45; 95% CI: [1.02, 2.07]; P = 0.04). In addition, in an exploratory analysis, no association was found between Klotho and AKI (P = 0.41) (Supplemental Figures S2^{(197.1KB, pdf)} and S3^{(229.2KB, pdf)}).

Table 4. Association of FGF23 with higher mortality in patients with COVID-19.

Model Type	Variable	n	HR	95% CI	P-value
Univariable Cox regression	Age, 10-year increase	111	1.88	1.43–2.47	<0.001^***
	Age category (ref: <65 years)	111	7.30	2.85–18.7	<0.001^***
	Hemoglobin, 1 g/dL increase	104	0.94	0.79–1.12	0.47
	Diabetes (ref: No)	111	1.81	0.90–3.62	0.09
	Cardiovascular disease (ref: No)	111	3.40	1.21–9.56	0.02^*
	BMI, 5 kg/m² increase	101	0.79	0.65–0.95	0.01^*
	log(FGF23), 1 RU increase	109	1.42	1.18–1.71	<0.001^***
	Group AKI (ref: without AKI) ESKD (ref: without AKI)	111	1.52 2.70	0.65–3.56 1.31–5.58	0.03^*
Multivariable stratified Cox regression	Age, 10-year increase	99	1.81	1.31–2.51	<0.001^***
	Cardiovascular disease (ref: No)		0.95	0.31–2.91	0.93
	BMI, 5 kg/m² increase		0.86	0.69–1.09	0.21
	log(FGF23), 1 RU increase		1.45	1.02–2.07	0.04^*

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Abbreviations – AKI: acute kidney injury; BMI: body mass index; ESKD: end-stage kidney disease; FGF23: fibroblast growth factor 23; RU: relative units.

Notes – After controlling for patient age, history of cardiovascular disease, and BMI, and considering different baseline death hazards across the AKI/ESKD groups, log(FGF23) was significantly associated with an increased risk of death among all patients. Asterisks indicate significance levels: P < 0.05 (*),

P < 0.01 (**),

P < 0.001 (***).

No symbol = not significant (P ≥ 0.05).

DISCUSSION

To the best of our knowledge, this is the first study to demonstrate that elevated circulating FGF23 levels are significantly associated with both AKI status and mortality in patients hospitalized with COVID-19. The association between elevated FGF23 levels and AKI status is particularly noteworthy, given that AKI is highly prevalent in hospitalized patients and can be associated with high mortality and substantial healthcare costs due to prolonged hospitalization⁶. These complications can be exacerbated by delayed AKI diagnosis. Thus, early detection of AKI is critical and can help facilitate early intervention and potentially lead to better outcomes¹⁵. The potential of a biomarker, such as FGF23, to assess the risk of developing AKI in patients with COVID-19 is critically important, especially given the high mortality rates among those hospitalized or admitted to the ICU¹⁶. Circulating FGF23 exists in several forms: an intact, biologically active form, which is then proteolytically cleaved into inactive N- and C-terminal fragments¹⁷. We utilized a C-terminal FGF23 assay capable of capturing both active and inactive forms.

Although the incidence of AKI can vary depending on the criteria utilized and the clinical setting (ICU versus non-ICU), recent studies across Europe and the United States have suggested that the incidence of AKI may reach 20% in hospitalized patients and could exceed 50% in ICU patients with COVID-19^18,19. In our cohort, we observed a slightly lower incidence of AKI (18%) in patients with COVID-19. Similarly, recent publications have noted significant variability in the reported incidence of AKI among patients admitted with COVID-19. For example, Ng et al. observed that among 9,657 patients hospitalized with COVID-19, 40% developed AKI³. Discrepancies in the incidence of AKI among patients with COVID-19 can be attributed to various factors, including the geographic location of the study, timing of observations, and disease severity. Notably, studies from Asia tend to report lower AKI rates compared to those conducted in Europe and the United States^18,19. These differences are likely due to variations in hospitalization criteria and the overall health status of patients upon admission. In our study, we observed a higher prevalence of comorbid conditions, including diabetes mellitus and cardiovascular disease, among patients with AKI. Within the AKI group, 53% had a pre-existing CKD diagnosis prior to admission, compared to 31% in the group without AKI. Similarly, Ng et al.³ also demonstrated that patients who developed AKI had a higher prevalence of comorbid conditions such as diabetes mellitus, coronary artery disease, heart failure, and CKD.

FGF23 was initially identified as a key regulator of phosphate metabolism, but subsequent studies have revealed its significant role in various metabolic pathways. Elevated FGF23 levels are commonly observed in patients with CKD, although the mechanisms behind this are not well understood²⁰. Elevated FGF23 levels are independently linked to an increased risk of cardiovascular events, progression to ESKD, premature allograft loss after transplantation, and higher mortality among patients with CKD^21,22. Emerging evidence suggests that FGF23 levels are elevated in patients with AKI, indicating its potential as a prognostic biomarker^6,12. Our results show that FGF23 levels were significantly higher in patients with COVID-19 with AKI and ESKD compared to those without AKI. Additionally, elevated FGF23 levels were associated with AKI status and higher mortality among all patients hospitalized with COVID-19. These findings underscore the potential of FGF23 as a biomarker associated with AKI status and mortality, which could lead to improved risk assessment and management strategies. In contrast, Klotho levels were significantly lower in patients with ESKD, indicating a potential link to the severity of kidney impairment. Although Klotho has been considered a potential early biomarker and therapeutic agent for AKI²³, our study found no association between Klotho levels and AKI status.

Interestingly, studies in animal models and humans have suggested that the increase in FGF23 levels after AKI precedes changes in other classic biomarkers of kidney function, such as neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) in mice and serum creatinine and other mineral metabolites in patients who developed AKI following cardiac surgery or critical illness^6,12. Further studies are needed to better understand how FGF23 levels compare to other biomarkers in AKI, such as KIM-1. Importantly, FGF23 has also emerged as a key regulator with bidirectional relationships involving anemia, iron status, and inflammation, indicating its potential role in the pathophysiology of AKI^24,25. Elevated FGF23 levels in AKI may contribute to the inflammatory environment typical of AKI. Increased FGF23 levels, as an inflammatory mediator, can worsen kidney damage by promoting vascular calcification and intensifying inflammation²⁶. This creates a feedback loop where inflammation exacerbates AKI, raising FGF23 levels and perpetuating injury²⁴. Recent research highlights the adverse effects of FGF23 on iron metabolism^25,27. Elevated FGF23 stimulates hepcidin production, reducing intestinal iron absorption and blood iron levels. Conversely, iron deficiency or anemia may increase FGF23, creating a harmful feedback loop. These interactions can impede kidney recovery from acute injury, negatively affecting erythropoiesis and metabolic health²⁵. Additional mechanisms of concern involve the role of elevated FGF23 levels in inducing profibrotic signals in injury-stimulated fibroblasts at the kidney, potentially contributing to the progression of kidney injury beyond the initial insult. Furthermore, FGF23 has also been implicated in increased myofibroblast activity during AKI, possibly promoting the signaling cascade that leads to renal fibrosis. Higher plasma FGF23 levels are also associated with an increased risk of infection, possibly through modulation of the innate immune response. Therefore, FGF23 may be involved in the progression of AKI in the context of COVID-19 infection, although this hypothesis was not directly examined in the current study. Collectively, these factors underscore the complex adverse effects of elevated FGF23 on kidney health.

Our cohort exhibited a mortality rate of 41% among patients with AKI, which aligns with similar findings reported in other studies. Organ dysfunction, particularly involving the lungs and kidneys, is a key indicator of COVID-19 severity, and it is associated with significantly elevated mortality rates²⁸. AKI is regarded as a negative prognostic indicator for survival, especially among patients in the ICU²⁹. Additionally, patients with ESKD experience more severe symptoms and have an increased risk of mortality from COVID-19³⁰. Consistent with the literature, we observed a higher mortality rate of 65% in patients with ESKD within our cohort. However, across Europe, patients with ESKD and COVID-19 have reported mortality rates ranging from 20% to 30%²⁷. Similarly, the variability observed in incidence rates is mirrored in discussions surrounding mortality. This divergence can be attributed to several factors, including prolonged hospitalization, a large and racially or ethnically diverse sample population, and differences in access to healthcare and resource allocation. These alarming results highlight the urgent need for strategies to assess the risk of AKI associated with COVID-19 infection. Early detection of AKI, combined with appropriate therapeutic measures, is crucial for mitigating adverse outcomes and reducing the high mortality rate among patients with COVID-19.

The results of our study should be interpreted against its strengths and limitations. The present study has several notable strengths. It is the first prospective, longitudinal study to assess FGF23 levels in patients with COVID-19 in relation to clinically important outcomes, including AKI and mortality. Additional strengths include a well-characterized cohort and a study design that encompasses three arms: patients without AKI, patients with AKI, and individuals with ESKD. This approach allows for a comprehensive assessment of FGF23’s role across varying degrees of kidney impairment, enhancing the robustness of our findings. The study has several limitations. One significant limitation is the small cohort size, which was constrained by the availability of patients in the Indiana Biobank. Additionally, FGF23 concentrations were measured exclusively at baseline due to the absence of serial specimens in the biobank, thereby limiting the evaluation of longitudinal changes and their relationship with AKI progression. Furthermore, corticosteroid use and mechanical ventilation—which were prevalent in COVID-19 management during 2020—were not consistently captured in the biobank dataset and therefore could not be included in the multivariable analyses.

Finally, the study lacked access to other intermediate endpoints, such as echocardiographic data, which could provide valuable insights into meaningful outcomes related to kidney health and cardiovascular function.

In conclusion, our findings demonstrate that elevated circulating FGF23 levels are significantly associated with AKI status and higher mortality in patients hospitalized with COVID-19. Specifically, FGF23 levels were markedly higher in patients with AKI and ESKD compared to those without AKI. These results highlight the potential of FGF23 as a critical biomarker for assessing the risk of AKI and mortality in patients with COVID-19, paving the way for improved risk assessment and management strategies. Furthermore, additional research is essential to gain a comprehensive understanding of FGF23’s role in guiding clinical decision-making and enhancing outcomes for patients at risk of AKI, including its potential association with subsequent CKD progression, as well as the mechanisms underlying the pathophysiology of AKI.

Data availability

The datasets generated and/or analyzed during the current study are not publicly available due to privacy restrictions but are available from the corresponding author upon reasonable request.

Acknowledgments

We acknowledge the participation of the Regenstrief Institute, Inc. in this project.

Funding Statement

Funding: This study was funded, in part, with support from the Indiana Biobank and the Indiana Clinical and Translational Sciences Institute, which is funded, in part, by Award Number UL1TR002529 from the National Institutes of Health, National Center for Advancing Translational Sciences, Clinical and Translational Sciences Award. The content is solely the responsibility of the authors and does not necessarily represent the official views of the National Institutes of Health. KL is the recipient of a National Institutes of Health (R01HL166747) grant and has received funding from the Dialysis Clinics Inc. Paul Teschan Research Fund, IU Health Values Fund, IU Faculty Research Support Grant, Indiana Center for Musculoskeletal Health, Indiana Clinical and Translational Science Institute (CTSI), Vantive US Healthcare, and Renibus Therapeutics.

Footnotes

Consent to participate: All participants provided written informed consent to the Indiana Biobank in accordance with the Declaration of Helsinki.

Ethical approval: This work was approved by the Institutional Review Board (IRB) at Indiana University (IRB protocol #1105005445).

Use of artificial intelligence tools: The authors declare that no artificial intelligence tools were used in the preparation of this manuscript.

SUPPLEMENTARY MATERIAL

The following online material is available for this article:

Table S1^{(150.1KB, pdf)} - Distribution of primary causes of death (n = 40).
Figure S1^{(270.4KB, pdf)} - Correlation between FGF23 and age in patients with COVID-19.
Figure S2^{(197.1KB, pdf)} - Klotho levels by AKI status in patients with COVID-19.
Figure S3^{(229.2KB, pdf)} - Kaplan-Meier analysis showed no significant difference in survival probability between patients with COVID-19 grouped by Klotho and AKI status.

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Níveis elevados de fator de crescimento de fibroblastos 23 e sua associação com lesão renal aguda e mortalidade na doença por coronavírus 2019 (COVID-19)

¹Indiana University School of Medicine, Department of Medicine, Division of Nephrology & Hypertension, Indianapolis, Estados Unidos.

²Indiana University School of Medicine, Department of Biostatistics and Health Data Science, Indianapolis, Estados Unidos.

³Wake Forest University, Department of Health and Exercise Science, Winston-Salem, Estados Unidos.

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Autor correspondente: Kenneth Lim. E-mail: kjlim@iu.edu.

Conflito de interesse: KL declara participação societária e acordos de consultoria com a OVIBIO Corporation, além de atuar como consultor para a Vantive US Healthcare e a Renibus Therapeutics. GN atua como consultor da OVIBIO Corporation. AH declara participação societária na OVIBIO Corp. SM recebe honorários de consultoria da Inozyme Pharma Inc., Alebund Inc., Ardelyx Inc. e Amgen Inc., além de possuir ações ou opções de ações da Eli Lilly, Inc. MOC e GN contribuíram igualmente para este trabalho e compartilham a primeira autoria. Os demais autores declaram não haver conflitos de interesse.

RESPONSABILIDADE EDITORIAL: Vice Editor: Thyago Proença de Moraes https://orcid.org/0000-0002-2983-3968.

Editor Associado: Gisele Meinerz https://orcid.org/0000-0002-6784-0894.

Roles

Gayatri Narayanan: metodologia, gerenciamento de dados, redação – versão original, redação – revisão e edição, administração do projeto

Monique Opuszcka Campos: redação – versão original, redação – revisão e edição

Nolan Groninger: redação – revisão e edição

Heather N Burney: análise de dados, gerenciamento de dados

Matthew Hays: análise de dados

Matthew Dollins: redação – revisão e edição

Eliott Arroyo: redação – revisão e edição

Arvin Halim: redação – revisão e edição

Yang Li: análise de dados, redação – revisão e edição

Syed Jawad Sher: redação – revisão e edição

Sharon Moe: concepção do estudo, redação – revisão e edição

Kenneth Lim: concepção do estudo, redação – revisão e edição, supervisão, aquisição de financiamento

Resumo

Introdução:

Lesão renal aguda (LRA) é um importante fator prognóstico negativo para a sobrevida em pacientes hospitalizados com COVID-19, porém existem poucos biomarcadores confiáveis para LRA e mortalidade. Estudo teve como objetivo avaliar se níveis elevados de fator de crescimento de fibroblastos 23 (FGF23) estão associados à ocorrência de LRA e à mortalidade em pacientes com COVID-19.

Métodos:

Nesta coorte prospectiva de 111 pacientes com COVID-19 hospitalizados no Indiana University Academic Health Center (abril–outubro de 2020), os níveis circulantes de FGF23 e de seu correceptor Klotho foram avaliados quanto à sua associação com LRA e com a sobrevida em 28 meses.

Resultados:

Dos 111 pacientes, 77 não apresentaram LRA (91,0 [69,2–101,3] mL/min/1,73 m²), 17 apresentaram LRA (39,7 [28,7–57,8] mL/min/1,73 m²) e 17 apresentavam doença renal crônica terminal (DRT; 11,9 [8,6–17,5] mL/min/1,73 m²). O tempo mediano de seguimento foi de 22,6 meses. Os níveis medianos de FGF23 foram mais elevados em pacientes com LRA (305,6 [134,6–350,8] RU/mL) e em pacientes com DRT (3.607,6 [440,5–7.452,7] RU/mL), em comparação com aqueles sem LRA (120,7 [64,3–249,7] RU/mL; P < 0,001). Pacientes (excluindo aqueles com DRT) com níveis elevados de FGF23 apresentaram maior probabilidade de LRA (OR: 2,30; IC 95%: [1,31–4,03]; P = 0,004). Além disso, cada aumento de uma unidade no log(FGF23) esteve associado a um risco 45% maior de mortalidade na coorte (HR: 1,45; IC 95%: [1,02–2,07]; P = 0,04), após ajuste para idade, doença cardiovascular e IMC. Os níveis de Klotho diferiram entre os grupos (sem LRA: 576,1 [455, 730] pg/mL; com LRA: 594,6 [416,774] pg/mL; DRT: 421,5 [330, 562] pg/mL; P = 0,04), mas não estiveram associados à presença de LRA.

Conclusão:

Níveis elevados de FGF23 estão associados à presença de LRA e à mortalidade em pacientes com COVID-19.

Descritores: Injúria Renal Aguda, Biomarcadores, COVID-19, Fator de Crescimento de Fibroblastos 23, Mortalidade

INTRODUÇÃO

Em 2019, o surgimento de um agente infeccioso conhecido como vírus SARS-CoV-2, responsável pela doença por coronavírus 2019 (COVID-19), levou a uma pandemia global que já acumulou mais de 600 milhões de casos e resultou em mais de 6,5 milhões de óbitos em todo o mundo¹. Desde então, a COVID-19 permaneceu como a terceira principal causa de morte entre 2020 e 2022². A doença apresenta natureza biologicamente versátil, podendo afetar diretamente diversos sistemas orgânicos, incluindo os sistemas respiratório, cardiovascular e urinário. Uma das principais complicações associadas à COVID-19 é a lesão renal aguda (LRA). A LRA desenvolve-se como complicação secundária em aproximadamente 20–40% dos pacientes com COVID-19 em estado crítico, e até 20% dos pacientes com COVID-19 admitidos em unidade de terapia intensiva (UTI) necessitam de terapia de substituição renal (TSR)³. Além disso, pacientes com COVID-19 que desenvolvem LRA apresentam risco significativamente maior de mortalidade intra-hospitalar em comparação com aqueles sem LRA³. Dessa forma, a presença de LRA é considerada um importante fator prognóstico negativo para a sobrevida em pacientes internados em UTI. No entanto, até o momento, não existem biomarcadores precoces estabelecidos para avaliar o risco de desenvolvimento de LRA secundária à infecção por COVID-19.

O fator de crescimento de fibroblastos 23 (FGF23) é uma fosfatonina derivada do osso que se eleva nos estágios iniciais da disfunção renal e está intimamente associado à LRA e à mortalidade em pacientes em estado crítico. Níveis elevados de FGF23 atuam contrabalançando o aumento das concentrações de fosfato decorrente da disfunção renal por meio da ligação ao complexo formado pelo correceptor Klotho e pelo receptor 1 do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR1) nos rins⁴. Essa interação resulta na supressão dos cotransportadores de sódio-fosfato NaPi2a e NaPi2c nos túbulos proximais, na supressão do cotransportador NaPi2b no intestino, na redução da expressão da 1α-hidroxilase e no aumento da expressão da 24-hidroxilase⁵. Os efeitos resultantes da ação do FGF23 incluem a redução dos níveis de 1,25-di-hidroxivitamina D (calcitriol), a inibição da absorção intestinal de fosfato e o aumento da excreção renal de fosfato, contribuindo para contrabalançar a hiperfosfatemia. De forma relevante, níveis elevados de FGF23 estão independentemente associados ao maior risco de eventos cardiovasculares, e evidências emergentes sugerem que esses níveis elevados também predizem mortalidade intra-hospitalar em pacientes com LRA e doença renal crônica (DRC)^6,7,8,9,10.

Estudos anteriores investigaram biomarcadores inflamatórios e outros biomarcadores estabelecidos de lesão renal na COVID-19¹¹. No entanto, até onde sabemos, a associação entre níveis circulantes de FGF23, presença de LRA e desfechos de mortalidade nessa população ainda não foi explorada. Essa questão torna-se particularmente relevante diante de evidências emergentes de que o FGF23 pode atuar como um novo biomarcador de LRA. Estudos recentes indicam que níveis elevados de FGF23 após LRA podem surgir antes de alterações em biomarcadores clássicos de função renal, como o NGAL em modelos experimentais em camundongos, bem como a creatinina sérica e os metabólitos minerais em pacientes após cirurgia cardíaca e naqueles em estado crítico^6,12. No entanto, ainda não está claro se esse fenômeno biológico também está presente e associado a desfechos clínicos no contexto da COVID-19. Assim, estudos que contribuam para aprimorar a avaliação do risco de desenvolvimento de LRA e para uma melhor estimativa do risco de mortalidade em pacientes com COVID-19 podem favorecer intervenções precoces, melhorar as estratégias de manejo da LRA e, consequentemente, os desfechos clínicos. Essa questão é particularmente relevante, uma vez que a COVID-19 tornou-se endêmica e permanece como uma importante causa de mortalidade em populações vulneráveis. Nesse contexto, este estudo de coorte prospectivo teve como objetivo avaliar se os níveis de FGF23 estão associados à presença de LRA e à mortalidade em adultos hospitalizados com COVID-19.

MÉTODOS

Desenho do estudo e coorte

Trata-se de um estudo de coorte prospectivo envolvendo 111 pacientes com diagnóstico confirmado de COVID-19 hospitalizados no Indiana University Health Academic Health Center (Indianapolis, IN, EUA) entre abril e outubro de 2020. Foram incluídos pacientes hospitalizados com diagnóstico confirmado de COVID-19 e idade ≥18 anos. Amostras de sangue foram coletadas no período de até 27 dias após a admissão hospitalar inicial e posteriormente armazenadas no Indiana Biobank (Indianapolis, IN, EUA). As amostras e os dados clínicos foram acessados para fins de pesquisa a partir de 4 de abril de 2021. Dados clínicos anonimizados foram fornecidos pelo Regenstrief Institute, Inc., organização de informática em saúde que disponibiliza dados provenientes da Indiana Network for Patient Care (INPC). Os participantes que atenderam aos critérios de inclusão foram acompanhados por até 28 meses ou até o óbito. Após a coleta dos dados, os autores tiveram acesso a informações que poderiam permitir a identificação individual dos participantes. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (Institutional Review Board – IRB) do Indiana Biobank (IRB nº 1105005445), e todos os participantes forneceram consentimento informado por escrito, em conformidade com a Declaração de Helsinque.

Desfechos do estudo

O desfecho primário foi a mortalidade. O desfecho secundário foi a presença de LRA entre os pacientes que não apresentavam diagnóstico prévio de doença renal crônica terminal (DRT) no momento da internação hospitalar. A LRA foi definida de acordo com as diretrizes do Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) ¹³, com base nas alterações da creatinina sérica entre o período pré-inclusão e após o diagnóstico de COVID-19. Especificamente, considerou-se LRA quando houve aumento da creatinina sérica ≥0,3 mg/dL em até 48 horas ou aumento da creatinina sérica ≥1,5 vez em relação ao valor basal previamente conhecido. A presença de DRT foi definida com base nos códigos da International Classification of Diseases (ICD-9 e ICD-10) registrados no prontuário médico dos pacientes.

Análises laboratoriais

Os níveis de FGF23 e Klotho foram mensurados utilizando amostras de plasma armazenadas em biobanco, conforme descrito anteriormente. Os níveis circulantes totais de FGF23 foram determinados em plasma coletado em ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) por meio de um ensaio imunoenzimático do tipo sandwich em fase sólida (enzyme-linked immunosorbent assay – ELISA), capaz de detectar tanto FGF23 C-terminal quanto FGF23 intacto (Cat. nº 60-6100, Quidel, Inc.). Os níveis de FGF23 e a ocorrência de LRA foram avaliados concomitantemente. Os níveis de Klotho foram mensurados em plasma com EDTA utilizando um ensaio ELISA (Cat. nº 27998, Immuno-Biological Laboratories, Inc.). Informações referentes a parâmetros hematológicos e inflamatórios, testes de função hepática e análises bioquímicas sanguíneas foram obtidas dos prontuários médicos eletrônicos.

Análise estatística

Estatísticas descritivas foram utilizadas para descrever as características basais, o uso de medicamentos e os parâmetros laboratoriais da população do estudo. As variáveis quantitativas são apresentadas como média ± desvio padrão ou mediana (intervalo interquartil), enquanto as variáveis categóricas são apresentadas como frequências (%). As comparações entre grupos foram realizadas utilizando ANOVA ou teste de Kruskal–Wallis para variáveis quantitativas e os testes do qui-quadrado ou exato de Fisher para variáveis categóricas. A associação entre log(FGF23) e idade foi avaliada por meio do coeficiente de correlação de Pearson e de regressão linear simples. A regressão logística foi utilizada para avaliar a associação entre FGF23 e a ocorrência de LRA. Modelos de regressão de Cox com riscos proporcionais foram inicialmente empregados para identificar variáveis associadas à mortalidade. Posteriormente, utilizou-se regressão de Cox estratificada para estimar a associação entre FGF23 e mortalidade. A condição renal dos pacientes (sem LRA, com LRA e com DRT) foi especificada como variável de estratificação no modelo de Cox multivariável, permitindo funções de risco basal distintas entre esses grupos. O ajuste para covariáveis nos modelos de mortalidade nos grupos sem LRA, com LRA e com DRT foi baseado em análises de regressão univariada. Valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. Todas as análises foram realizadas utilizando o software SAS versão 9.4 (SAS Institute).

RESULTADOS

Características da população do estudo

As características basais da população do estudo estão apresentadas na Tabela 1. Dos 111 pacientes incluídos nesta análise, 17 (15%) desenvolveram LRA, 77 (69%) não desenvolveram LRA e 17 (15%) apresentavam DRT. No grupo com LRA, 53% dos pacientes tinham diagnóstico prévio de DRC antes da admissão hospitalar, em comparação com 31% no grupo sem LRA (p = 0,09). Entre os 17 pacientes com DRT, 14 (82%) estavam em diálise, enquanto apenas 1 (6%) dos pacientes que apresentaram LRA estava em diálise. Pacientes com DRT apresentaram menor índice de massa corporal (IMC) (25,7 kg/m²; p = 0,02) e maior prevalência de diabetes (88%; p = 0,04) e doença cardiovascular (94%; p = 0,03) em comparação com pacientes com e sem LRA. Não foram observadas diferenças significativas entre os três grupos em relação à idade (p = 0,85), sexo (p = 0,58), raça (p = 0,89) ou pressão arterial (p = 0,44). Pacientes com LRA e DRT apresentaram maior uso de bloqueadores dos canais de cálcio (53%; p = 0,03), e aqueles com DRT apresentaram maior uso de bloqueadores α (18%; p = 0,01) em comparação com pacientes sem LRA. Pacientes com DRT apresentaram menor uso de diuréticos de alça (29%; p = 0,02). Não foram observadas diferenças significativas no uso de estatinas, inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA), β-bloqueadores, agonistas de ação central, antagonistas do receptor de aldosterona, diuréticos poupadores de potássio ou diuréticos tiazídicos entre os três grupos (p > 0,05).

Tabela 1. Características basais da população do estudo.

Variável	n	Sem LRA	LRA	DRT	Valor de p
No. de participantes		77	17	17
*Características demográficas*
Idade, anos	111	66 ± 15	67 ± 18	67 ± 13	0,85
Sexo masculino	111	44 (57)	8 (47,1)	11 (65)	0,58
Raça
Negra ou Afro-americana	111	36 (47)	9 (53)	10 (59)	0,89
Branca		37 (48)	8 (47)	7 (41)
Outras		4 (5)	0 (0)	0 (0)
Etnia hispânica	111	5 (7)	0 (0)	1 (6)	0,88
IMC, kg/m²	101	32,6 (28; 39)	30,6 (24; 37)	25,7 (23; 32)	0,02^*
PA sistólica, mmHg	94	127,5 ± 23,0	117,8 ± 22,0	134,5 ± 27,4	0,15
PA diastólica, mmHg	94	71,1 ± 18,5	66,3 ± 13,0	67,7 ± 20,0	0,58
PAM, mmHg	94	89,9 ± 18,3	83,5 ± 13,7	90,0 ± 19,0	0,44
FC, bpm	102	84,6 ± 17,0	81,3 ± 16,8	76,6 ± 13,7	0,19
Tabagismo prévio	76	22 (41)	8 (62)	5 (56)	0,36
Em diálise	111	0 (0)	1 (6)	14 (82)	<0,001^***
*Comorbidades*
Hipertensão	111	61 (79)	15 (88)	17 (100)	0,10
Diabetes	111	43 (56)	11 (65)	15 (88)	0,04^*
Doença renal crônica	111	24 (31)	9 (53)	17 (100)	<0,001^***
Doença cardiovascular	111	52 (68)	15 (88)	16 (94)	0,03^*
*Medicações*
Estatina	111	39 (51)	11 (65)	11 (65)	0,39
Bloqueador do receptor de angiotensina II	111	6 (8)	4 (24)	0 (0)	0,06
Inibidor da ECA	111	14 (18)	2 (12)	2 (12)	0,79
Bloqueador α	111	1 (1)	1 (6)	3 (18)	0,02^*
Bloqueador β	111	23 (30)	9 (53)	6 (35)	0,19
Bloqueador de canal de cálcio	111	21 (27)	9 (53)	9 (53)	0,03^*
Agonista α2-adrenérgico central	111	4 (5)	2 (12)	1 (6)	0,59
Antagonista do receptor de aldosterona	111	4 (5)	2 (12)	0 (0)	0,43
Diurético de alça	111	35 (46)	13 (77)	5 (29)	0,02^*
Diurético poupador de potássio	111	4 (5)	1 (6)	0 (0)	1,00
Diurético tiazídico	111	8 (10)	4 (24)	1 (6)	0,32

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Abreviaturas – LRA: lesão renal aguda; IMC: índice de massa corporal; PA: pressão arterial; DRC: doença renal crônica; FC: frequência cardíaca; PAM: pressão arterial média.

Notas – Os dados são apresentados como média ± desvio padrão, mediana (intervalo interquartil) ou frequências (%). Os valores de p foram obtidos por ANOVA ou teste de Kruskal-Wallis para variáveis quantitativas, e teste do qui-quadrado ou teste exato de Fisher para variáveis categóricas. Os asteriscos indicam níveis de significância: p < 0,05 (*),

p < 0,01 (**),

p < 0,001 (***).

Ausência de símbolo indica resultado não significativo (p ≥ 0,05).

Os valores laboratoriais estão apresentados na Tabela 2. Pacientes com DRT apresentaram menores níveis de hematócrito (28,7 ± 5%; p = 0,028) e contagem de plaquetas (181 [102, 228] K/mm³; p = 0,02) em comparação com pacientes com e sem LRA. Os níveis de creatinina (p < 0,001) diferiram significativamente entre os três grupos, sendo mais elevados nos pacientes com DRT (DRT: 5,1 [2,5, 6,3] mg/dL; LRA: 1,5 [1,2, 1,9] mg/dL; sem LRA: 0,9 [0,7, 1,0] mg/dL). Os níveis de sódio foram mais baixos no grupo com DRT (134,9 ± 5,3 mmol/L; p < 0,002). As concentrações de procalcitonina e ferritina foram mais elevadas no grupo com DRT (1,5 [0,8, 7,3] ng/mL e 1.970 [1.454, 2.425] ng/mL, respectivamente; p < 0,001). Os valores de proteína C-reativa (PCR), velocidade de hemossedimentação (VHS), interleucina-6 e D-dímero encontravam-se, de modo geral, acima da faixa de normalidade em todos os grupos, o que é consistente com o estado inflamatório associado à COVID-19¹⁴. De forma semelhante, os níveis de FGF23 (Tabela 2 e Figura 1) estavam significativamente mais elevados em pacientes com LRA (305,6 [134,6, 350,8] RU/mL) e com DRT (3.607,6 [440,5, 7.452,7] RU/mL) em comparação com pacientes sem LRA (120,7 [64,3, 249,7] RU/mL; p < 0,001). Os níveis de Klotho também diferiram significativamente entre os grupos, sendo mais baixos em pacientes com DRT (com LRA: 594,6 [416, 774] pg/mL; sem LRA: 576,1 [455, 730] pg/mL; DRT: 421,5 [330,3, 562] pg/mL; p = 0,04).

Tabela 2. Dados laboratoriais da população do estudo.

Variável	n	Sem LRA	LRA	DRT	Valor de p
*Bioquímica*
Nitrogênio ureico no sangue, mg/dL	104	21,0 (14; 33)	40,5 (27; 51)	36,0 (25; 61)	0,003^**
Creatinina, mg/dL	111	0,9 (0,7; 1)	1,5 (1; 2)	5,1 (3; 6)	<0,001^***
TFGe, ml/min/1,73 m²	111	91,0 (69; 101)	40,0 (29; 58)	12,0 (9; 18)	<0,001^***
Glicose, mg/dL	102	121,0 (94; 162)	128,0 (97; 186)	111,0 (88; 156)	0,75
Cálcio, mg/dL	102	8,4 (8; 9)	8,3 (8; 9)	8,0 (8; 9)	0,43
Sódio, mmol/L	102	139,3 ± 4,0	138,3 ± 5,1	134,9 ± 5,3	0,002^**
Potássio, mmol/L	102	4,0 (4; 5)	4,2 (3,8; 4,2)	4,4 (4; 4,5)	0,59
*Função hepática*
Proteína total, g/dL	103	6,4 ± 0,8	6,4 ± 1,0	6,1 ± 0,8	0,40
Albumina, g/dL	105	3,0 ± 0,5	2,9 ± 0,7	2,9 ± 0,4	0,73
ALT, U/L	103	29,0 (15; 50)	14,5 (6; 45)	20,0 (11; 26)	0,02^*
Fosfatase alcalina (FA), U/L	103	72,0 (56; 100)	71,0 (59; 90)	69,0 (51; 111)	0,99
AST, U/L	103	29,0 (22; 56)	25,5 (19; 41)	41,0 (21; 63)	0,34
Bilirrubina total, mg/dL	103	0,5 (0,5; 0,7)	0,5 (0,4; 0,6)	0,5 (0,4; 0,6)	0,17
*Hematologia e Inflamação*
Hemoglobina, g/dL	104	10,7 ± 1,9	10,2 ± 2,0	9,5 ± 1,4	0,05
Hematócrito, %	104	32,6 ± 5,6	30,6 ± 6,0	28,7 ± 4,6	0,03^*
Eritrócitos, milhões/mm³	102	3,8 ± 0,7	3,4 ± 0,7	3,2 ± 0,6	0,01^*
Leucócitos, mil/mm³	104	8,4 ± 3,8	10,7 ± 5,4	7,7 ± 5,1	0,11
Plaquetas, mil/mm³	104	263,0 (164; 355)	209,0 (116; 344)	181,0 (102; 228)	0,02^*
PCR, mg/L	93	7,2 (3; 16)	5,4 (2; 12)	10,6 (4; 25)	0,30
VHS, mm/h	79	71,0 (45; 91)	69,0 (45; 96)	51,0 (21; 71)	0,45
Procalcitonina, ng/mL	102	0,2 (0,1; 0,5)	0,2 (0,2; 0,7)	1,5 (0,8; 7)	<0,001^***
Ferritina, ng/mL	102	445,7 (251; 706)	483,7 (229; 951)	1.970 (1.454; 2.425)	<0,001^***
Interleucina-6, pg/mL	53	31,5 (10; 82)	17,0 (5; 85)	22,0 (8; 85)	0,80
D-dímero, ng/mL DDU	104	540,0 (310; 963)	1.727,5 (372; 4.129)	517,0 (326; 912)	0,11
Creatina quinase, U/L	96	127,5 (52; 306)	36,0 (22; 223)	95,5 (55; 350)	0,08
Tempo de protrombina, s	59	14,4 (12; 17)	14,0 (13; 15)	13,7 (13; 16)	0,95
Desidrogenase láctica, U/L	98	340,5 (269; 492)	295,0 (232; 396)	243,0 (200; 543)	0,13
*Biomarcadores*
FGF23, RU/mL	109	120,7 (64; 250)	305,6 (135; 351)	3.607,6 (441; 7.453)	<0,001^***
log(FGF23)	109	4,8 ± 1,0	5,7 ± 1,1	7,5 ± 2,3	<0,001^***
Klotho, pg/mL	111	576,1 (455; 730)	594,6 (416; 774)	421,5 (330; 562)	0,04^*
log(Klotho)	111	6,4 ± 0,4	6,3 ± 0,4	6,0 ± 0,5	0,01^*

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Abreviaturas – LRA: lesão renal aguda; ALT: alanina aminotransferase; FA: fosfatase alcalina; AST: aspartato aminotransferase; PCR: proteína C-reativa; DDU: unidades de D-dímero; TFGe: taxa de filtração glomerular estimada; DRC: doença renal crônica; VHS: velocidade de hemossedimentação; FGF23: fator de crescimento de fibroblastos 23; PCT: procalcitonina; RU: unidades relativas.

p < 0,01 (**),

p < 0,001 (***).

Ausência de símbolo indica resultado não significativo (p ≥ 0,05).

Figura 1 — Média, mediana e intervalos interquartis de log(FGF23) entre pacientes sem LRA, com LRA e com doença renal crônica em estágio terminal. Os níveis de log (FGF23) foram mais elevados no grupo com doença renal crônica em estágio terminal e diferiram significativamente entre os grupos (p < 0,001).

Associação entre FGF23 e LRA

As análises de regressão logística que avaliaram fatores associados à ocorrência de LRA (excluindo pacientes com DRT) estão apresentadas na Tabela 3. Na análise univariada, níveis mais elevados de log(FGF23) estiveram significativamente associados a maiores chances de LRA (OR: 2,30; IC 95%: [1,31–4,03]; p = 0,004). Idade, hemoglobina, IMC, diabetes ou doença cardiovascular não apresentaram associação significativa com a ocorrência de LRA (p > 0,05) (Tabela 3 e Tabela S1^{(147.7KB, pdf)}).

Tabela 3. Associação do FGF23 com a presença de lra em pacientes com COVID-19 sem doença renal crônica em estágio terminal.

Variável	n	OR	IC 95%	Valor de p
Idade (aumento de 10 anos)	94	1,07	0,75–1,53	0,70
Categoria de idade (ref: <65 anos)	94	1,61	0,54–4,79	0,39
Hemoglobina (aumento de 1 g/dL)	87	0,86	0,64–1,15	0,30
Diabetes (ref: não)	94	1,45	0,49–4,32	0,51
Doença cardiovascular (ref: não)	94	3,60	0,77–17,0	0,11
IMC (aumento de 1 kg/m²)	84	0,95	0,89–1,02	0,16
log(FGF23) (aumento de 1 RU)	92	2,30	1,31–4,03	0,004^**

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Abreviaturas – IMC, índice de massa corporal; FGF23, fator de crescimento de fibroblastos 23.

Notas – Em análise univariada, pacientes com níveis elevados de FGF23 (excluindo aqueles com doença renal crônica em estágio terminal) apresentaram maior chance de LRA. Os asteriscos indicam níveis de significância: p < 0,05 (*),

p < 0,01 (**),

p < 0,001 (***).

Ausência de símbolo indica resultado não significativo (p ≥ 0,05). Idade, hemoglobina, diabetes, doença cardiovascular e IMC não apresentaram associação com a presença de LRA.

Sobrevida em pacientes com LRA, SEM LRA e COM DRT

A análise de Kaplan-Meier demonstrou a sobrevida global, em meses, desde o momento da inclusão no biobanco até o óbito ou a última avaliação de seguimento (censura), entre os diferentes grupos (Figura 2), evidenciando diferenças significativas entre eles (teste log-rank; p = 0,019). O tempo mediano de seguimento foi de 22,6 meses. A sobrevida estimada em 1, 3, 6, 12 e 24 meses foi mais elevada entre pacientes sem LRA (84,3%; 80,3%; 77,6%; 74,9% e 70,6%, respectivamente), intermediária entre aqueles com LRA (70,6%; 64,7%; 64,7%; 64,7% e 64,7%) e mais baixa entre pacientes com DRT (64,7%; 64,7%; 58,8%; 41,2% e 35,3%).

Figura 2 — Sobrevida global em meses desde o momento da inclusão no *Indiana Biobank* até o óbito ou a última data conhecida em vida (pacientes censurados), comparada entre os grupos. Pacientes com doença renal crônica em estágio terminal apresentaram menor sobrevida em comparação com os pacientes sem LRA (p < 0,05). O tempo mediano de seguimento foi de 22,6 meses. Dos 17 pacientes com doença renal crônica em estágio terminal, 11 (65%) evoluíram para óbito. Entre os 17 pacientes com LRA, 7 (41%) morreram durante o seguimento. Já entre os 77 pacientes sem LRA, 22 (29%) foram a óbito. NE = não avaliável.

Durante o período de seguimento, ocorreram 40 óbitos, correspondendo a uma incidência global de mortalidade de 36%. A mortalidade foi de 41% (7/17) entre pacientes com LRA, 65% (11/17) no grupo com DRT e 29% (22/77) entre pacientes sem LRA. Entre os pacientes que foram a óbito, a presença de DRC foi observada em 4 de 7 (57,1%) pacientes com LRA e em 10 de 22 (55,0%) pacientes sem LRA. Os dados sobre as causas de morte indicaram que os óbitos foram atribuídos principalmente a doença respiratória (26,3%), sendo 23,7% explicitamente relacionados à COVID-19, seguidos por causas cardiovasculares (18,4%) (Tabela Suplementar S1^{(147.7KB, pdf)}).

Associação entre FGF23 e sobrevida global

As análises de regressão de Cox univariada e estratificada avaliando a associação entre FGF23 e sobrevida global estão apresentadas na Tabela 4. A cada aumento de dez anos na idade dos pacientes, a razão de risco (HR) não ajustada para óbito foi de 1,88 (IC 95%: [1,43–2,47]; p < 0,001). Para cada aumento de uma unidade em log(FGF23), a HR não ajustada para óbito foi de 1,42 (IC 95%: [1,18–1,71]; p < 0,001). Utilizando o grupo sem LRA como referência, a HR não ajustada para óbito foi de 1,52 (IC 95%: [0,65–3,56]; p = 0,30) entre pacientes com LRA e de 2,70 (IC 95%: [1,31–5,58]; p = 0,007) entre pacientes com DRT. Doença cardiovascular (HR = 3,40; IC 95%: [1,21–9,56]; p = 0,020) e IMC (HR = 0,79; IC 95%: [0,65–0,95]; p = 0,01) também apresentaram associação significativa com mortalidade. No modelo multivariável, as associações previamente observadas com doença cardiovascular e IMC deixaram de ser significativas (p > 0,05). Após ajuste para idade, doença cardiovascular e IMC, e considerando diferentes riscos basais de mortalidade entre os grupos com LRA e com DRT, log(FGF23) permaneceu significativamente associado a maior risco de óbito na coorte total (HR: 1,45; IC 95%: [1,02–2,07]; p = 0,04). Adicionalmente, em análise exploratória, não foi observada associação entre Klotho e LRA (p = 0,41) (Figuras Suplementares S2^{(180.2KB, pdf)} e S3^{(238.6KB, pdf)}).

Tabela 4. Associação do FGF23 com maior mortalidade em pacientes com COVID-19.

Tipos de modelo	Variável	n	HR	IC 95%	Valor de p
Regressão de Cox univariada	Idade (aumento de 10 anos)	111	1,88	1,43–2,47	<0,001^***
	Categoria de idade (ref: <65 anos)	111	7,30	2,85–18,7	<0,001^***
	Hemoglobina (aumento de 1 g/dL)	104	0,94	0,79–1,12	0,47
	Diabetes (ref: não)	111	1,81	0,90–3,62	0,09
	Doença cardiovascular (ref: não)	111	3,40	1,21–9,56	0,02^*
	IMC (aumento de 5 kg/m²)	101	0,79	0,65–0,95	0,01^*
	log(FGF23) (aumento de 1 RU)	109	1,42	1,18–1,71	<0,001^***
	Grupo LRA (ref: sem LRA) DRT (ref: sem LRA)	111	1,52 2,70	0,65–3,56 1,31–5,58	0,03^*
Regressão de Cox multivariada estratificada	Idade (aumento de 10 anos)	99	1,81	1,31–2,51	<0,001^***
	Doença cardiovascular (ref: não)		0,95	0,31–2,91	0,93
	IMC (aumento de 5 kg/m²)		0,86	0,69–1,09	0,21
	log(FGF23), (aumento de 1 RU)		1,45	1,02–2,07	0,04^*

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Abreviaturas – LRA: lesão renal aguda; IMC: índice de massa corporal; DRC: doença renal crônica; FGF23: fator de crescimento de fibroblastos 23; RU: unidades relativas.

Notas – Após ajuste para idade, histórico de doença cardiovascular e IMC, e considerando diferentes riscos basais de morte entre os grupos de LRA e DRC em estágio terminal, log(FGF23) manteve associação significativa com maior risco de morte em toda a coorte. Os asteriscos indicam níveis de significância: p < 0,05 (*),

p < 0,01 (**),

p < 0,001 (***).

Ausência de símbolo indica resultado não significativo (p ≥ 0,05).

DISCUSSÃO

Até onde sabemos, este é o primeiro estudo a demonstrar que níveis circulantes elevados de FGF23 estão significativamente associados tanto à presença de LRA quanto à mortalidade em pacientes hospitalizados com COVID-19. A associação entre níveis elevados de FGF23 e a presença de LRA é particularmente relevante, considerando que a LRA é altamente prevalente em pacientes hospitalizados e está associada a elevada mortalidade, além de custos substanciais em saúde decorrentes de hospitalizações prolongadas⁶. Essas complicações podem ser agravadas pelo diagnóstico tardio de LRA. Dessa forma, a detecção precoce da LRA é fundamental, uma vez que pode facilitar intervenções oportunas e potencialmente melhorar os desfechos clínicos¹⁵. Nesse contexto, o uso de um biomarcador, como o FGF23, para avaliar o risco de desenvolvimento de LRA em pacientes com COVID-19 torna-se particularmente relevante, especialmente diante das elevadas taxas de mortalidade observadas entre pacientes hospitalizados ou admitidos em UTI¹⁶. O FGF23 circulante está presente em diferentes formas: uma forma intacta, biologicamente ativa, que pode ser clivada proteoliticamente em fragmentos N-terminal e C-terminal inativos¹⁷. Neste estudo, utilizamos um ensaio C-terminal de FGF23 capaz de detectar tanto as formas biologicamente ativas quanto as formas inativas da molécula.

Embora a incidência de LRA possa variar de acordo com os critérios utilizados e o contexto clínico (UTI vs. não UTI), estudos recentes na Europa e nos Estados Unidos sugerem que a incidência de LRA pode atingir até 20% entre pacientes hospitalizados e ultrapassar 50% entre pacientes com COVID-19 admitidos em UTI^18,19. Em nossa coorte, observamos uma incidência ligeiramente menor de LRA (18%) entre pacientes com COVID-19. De forma semelhante, publicações recentes têm relatado considerável variabilidade na incidência de LRA entre pacientes hospitalizados com COVID-19. Por exemplo, Ng et al. observaram que, entre 9.657 pacientes hospitalizados com COVID-19, 40% desenvolveram LRA³. As diferenças na incidência de LRA entre pacientes com COVID-19 podem ser atribuídas a diversos fatores, incluindo a localização geográfica dos estudos, o período em que as observações foram realizadas e a gravidade da doença. Estudos provenientes da Ásia tendem a relatar menores taxas de LRA em comparação com aqueles conduzidos na Europa e nos Estados Unidos^18,19. Essas diferenças provavelmente refletem variações nos critérios de hospitalização e no estado geral de saúde dos pacientes no momento da admissão. Em nosso estudo, observamos maior prevalência de comorbidades entre os pacientes com LRA, incluindo diabetes mellitus e doença cardiovascular. No grupo com LRA, 53% dos pacientes apresentavam diagnóstico prévio de DRC antes da admissão hospitalar, em comparação com 31% no grupo sem LRA. De forma semelhante, Ng et al.³ também demonstraram que pacientes com LRA apresentavam maior prevalência de comorbidades, como diabetes mellitus, doença arterial coronariana, insuficiência cardíaca e DRC.

O FGF23 foi inicialmente identificado como um importante regulador do metabolismo do fosfato, mas estudos subsequentes revelaram seu papel relevante em diversas vias metabólicas. Níveis elevados de FGF23 são comumente observados em pacientes com DRC, embora os mecanismos responsáveis por esse aumento ainda não estejam completamente esclarecidos²⁰. Níveis elevados de FGF23 estão independentemente associados a maior risco de eventos cardiovasculares, progressão para DRT, perda precoce do enxerto após transplante e maior mortalidade entre pacientes com DRC^21,22. Evidências emergentes também sugerem que os níveis de FGF23 se encontram elevados em pacientes com LRA, indicando seu potencial como biomarcador prognóstico^6,12. Em concordância com esses achados, nossos resultados demonstram que os níveis de FGF23 foram significativamente mais elevados em pacientes com COVID-19 que apresentavam LRA ou DRT, em comparação com aqueles sem LRA. Adicionalmente, níveis elevados de FGF23 foram associados à presença de LRA e a maior mortalidade entre pacientes hospitalizados com COVID-19. Esses achados reforçam o potencial do FGF23 como biomarcador associado à presença de LRA e ao risco de mortalidade, o que pode contribuir para aprimorar a estratificação de risco e orientar estratégias de manejo clínico. Em contraste, os níveis de Klotho foram significativamente mais baixos em pacientes com DRT, sugerindo possível relação com a gravidade do comprometimento da função renal. Embora o Klotho tenha sido proposto como um potencial biomarcador precoce e alvo terapêutico para LRA²³, em nosso estudo não foi observada associação entre os níveis de Klotho e a presença de LRA.

É particularmente interessante que evidências provenientes de estudos em modelos animais e em humanos sugiram que o aumento dos níveis de FGF23 após LRA precede alterações em outros biomarcadores clássicos de função renal. Isso inclui a lipocalina associada à gelatinase de neutrófilos (NGAL) em camundongos, bem como a creatinina sérica e outros metabólitos minerais em pacientes que desenvolveram LRA após cirurgia cardíaca ou em pacientes em estado crítico^6,12. Estudos adicionais são necessários para melhor compreender como os níveis de FGF23 se comparam com outros biomarcadores de LRA, como o KIM-1. Além disso, o FGF23 tem emergido como um importante regulador envolvido em relações bidirecionais com anemia, metabolismo do ferro e inflamação, sugerindo seu possível papel na fisiopatologia da LRA^24,25. Níveis elevados de FGF23 na LRA podem contribuir para agravar o ambiente inflamatório característico dessa condição. Como mediador inflamatório, o aumento do FGF23 pode intensificar o dano renal ao promover calcificação vascular e amplificar a resposta inflamatória²⁶. Esse processo pode estabelecer um ciclo de retroalimentação no qual a inflamação agrava a LRA, elevando ainda mais os níveis de FGF23 e perpetuando a lesão renal²⁴. Além disso, estudos recentes têm destacado os efeitos adversos do FGF23 sobre o metabolismo do ferro^25,27. Níveis elevados de FGF23 estimulam a produção de hepcidina, reduzindo a absorção intestinal de ferro e os níveis circulantes desse mineral. Por outro lado, a deficiência de ferro ou a presença de anemia pode aumentar os níveis de FGF23, estabelecendo um ciclo de retroalimentação potencialmente deletério. Essas interações podem comprometer a recuperação renal após lesão aguda, afetando negativamente a eritropoiese e o metabolismo sistêmico²⁵. Outros mecanismos potencialmente envolvidos incluem o papel de níveis elevados de FGF23 na indução de sinais profibróticos em fibroblastos renais ativados pela lesão, o que pode contribuir para a progressão do dano renal além do insulto inicial. Além disso, o FGF23 pode aumentar a atividade de miofibroblastos durante a LRA, possivelmente promovendo a cascata de sinalização que culmina em fibrose renal. Níveis plasmáticos mais elevados de FGF23 também têm sido associados a maior risco de infecção, possivelmente por meio da modulação da resposta imune inata. Dessa forma, o FGF23 pode estar envolvido na progressão da LRA no contexto da infecção por COVID-19, embora essa hipótese não tenha sido diretamente investigada no presente estudo. Em conjunto, esses achados ressaltam a complexidade dos efeitos adversos associados a níveis elevados de FGF23 e seus impactos na saúde renal.

Nossa coorte apresentou uma taxa de mortalidade de 41% entre pacientes com LRA, o que está em consonância com achados semelhantes descritos em outros estudos. A disfunção orgânica, envolvendo particularmente os pulmões e os rins, constitui um importante indicador de gravidade da COVID-19 e está associada a taxas de mortalidade significativamente elevadas²⁸. A LRA é considerada um marcador prognóstico negativo para a sobrevida, especialmente entre pacientes internados em UTI²⁹. Além disso, pacientes com DRT apresentam sintomas mais graves e maior risco de mortalidade por COVID-19³⁰. De forma consistente com estudos prévios, observamos uma taxa de mortalidade mais elevada (65%) em pacientes com DRT em nossa coorte. No entanto, na Europa, pacientes com DRT e COVID-19 têm apresentado taxas de mortalidade variando entre 20% e 30%²⁷. De forma semelhante, a variabilidade observada nas taxas de incidência também se reflete nas taxas de mortalidade. Essa divergência pode ser atribuída a diversos fatores, incluindo tempo prolongado de hospitalização, uma população amostral numerosa e racial ou etnicamente diversa, além de diferenças no acesso à saúde e na alocação de recursos. Esses achados preocupantes ressaltam a necessidade urgente de estratégias para avaliar o risco de LRA associada à infecção por COVID-19. A detecção precoce da LRA, aliada a medidas terapêuticas adequadas, é fundamental para mitigar desfechos adversos e reduzir a elevada taxa de mortalidade entre pacientes com COVID-19.

Os resultados deste estudo devem ser interpretados considerando seus pontos fortes e limitações. Entre os principais pontos fortes, destacamos que este é o primeiro estudo prospectivo e longitudinal a avaliar os níveis de FGF23 em pacientes com COVID-19 em relação a desfechos clinicamente relevantes, incluindo LRA e mortalidade. Outros aspectos relevantes incluem uma coorte bem caracterizada e um delineamento que contempla três grupos: pacientes sem LRA, pacientes com LRA e indivíduos com DRT. Essa abordagem permite uma avaliação abrangente do papel do FGF23 em diferentes graus de comprometimento renal, conferindo maior robustez aos achados. O estudo também apresenta limitações importantes. A principal refere-se ao tamanho reduzido da amostra, limitado pela disponibilidade de pacientes no Indiana Biobank. Além disso, as concentrações de FGF23 foram medidas apenas no momento basal, em razão da ausência de amostras seriadas, o que restringe a avaliação de alterações ao longo do tempo e sua relação com a progressão da LRA. Adicionalmente, o uso de corticosteroides e de ventilação mecânica – frequentes no manejo da COVID-19 em 2020 – não foi capturado de forma consistente no banco de dados e, portanto, não pôde ser incluído nas análises multivariadas. Por fim, não houve acesso a desfechos intermediários adicionais, como dados ecocardiográficos, que poderiam fornecer informações relevantes sobre desfechos relacionados à função renal e cardiovascular.

Em conclusão, nossos achados demonstram que níveis elevados de FGF23 circulante estão significativamente associados à presença de LRA e a uma maior mortalidade em pacientes hospitalizados com COVID-19. Especificamente, os níveis de FGF23 foram substancialmente mais elevados em pacientes com LRA e com DRT, em comparação com aqueles sem LRA. Esses resultados reforçam o potencial do FGF23 como biomarcador relevante na avaliação do risco de LRA e mortalidade em pacientes com COVID-19, podendo contribuir para o aprimoramento das estratégias de estratificação de risco e manejo clínico. Além disso, estudos adicionais são necessários para aprofundar a compreensão do papel do FGF23 na tomada de decisão clínica e na melhoria dos desfechos em pacientes em risco de LRA, incluindo sua possível associação com a progressão subsequente da DRC, bem como os mecanismos envolvidos na fisiopatologia da LRA.

Disponibilidade de dados

Os dados gerados e/ou analisados durante o presente estudo não estão disponíveis publicamente devido a restrições de privacidade, mas podem ser disponibilizados pelo autor correspondente mediante solicitação razoável.

Agradecimentos

Agradecemos ao Regenstrief Institute, Inc. pela participação neste projeto.

Footnotes

Consentimento para participação: Todos os participantes forneceram consentimento informado por escrito para inclusão no Indiana Biobank, em conformidade com os princípios da Declaração de Helsinque.

Aprovação ética: Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (Institutional Review Board – IRB) da Indiana University (protocolo IRB nº 1105005445).

Financiamento: Este estudo foi financiado, em parte, com apoio do Indiana Biobank e do Indiana Clinical and Translational Sciences Institute, financiado, por sua vez, pelo National Institutes of Health, National Center for Advancing Translational Sciences, por meio do prêmio nº UL1TR002529 (Clinical and Translational Sciences Award). O conteúdo deste trabalho é de responsabilidade exclusiva dos autores e não representa necessariamente as opiniões oficiais do National Institutes of Health. KL é beneficiário de financiamento do National Institutes of Health (R01HL166747) e recebeu apoio financeiro do Dialysis Clinics Inc. Paul Teschan Research Fund, IU Health Values Fund, IU Faculty Research Support Grant, Indiana Center for Musculoskeletal Health, Indiana Clinical and Translational Science Institute (CTSI), Vantive US Healthcare e Renibus Therapeutics.

Uso de ferramentas de inteligência artificial: Os autores declaram que não utilizaram ferramentas de inteligência artificial na preparação deste manuscrito.

MATERIAL SUPLEMENTAR

O seguinte material online está disponível para o presente artigo:

Tabela S1^{(147.7KB, pdf)} - Distribuição das principais causas de óbito (n = 40).
Figura S1^{(189.3KB, pdf)} - Correlação entre FGF23 e idade em pacientes com COVID-19.
Figura S2^{(180.2KB, pdf)} - Níveis de Klotho de acordo com o status de LRA em pacientes com COVID-19.
Figura S3^{(238.6KB, pdf)} - A análise de Kaplan-Meier não demonstrou diferença significativa na probabilidade de sobrevida entre pacientes com COVID-19 agrupados de acordo com os níveis de Klotho e o status de LRA.

Associated Data

This section collects any data citations, data availability statements, or supplementary materials included in this article.

Data Availability Statement

The datasets generated and/or analyzed during the current study are not publicly available due to privacy restrictions but are available from the corresponding author upon reasonable request.

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PERMALINK

Elevated circulating fibroblast growth factor 23 is associated with acute kidney injury and mortality in coronavirus disease 2019 (COVID-19)

Gayatri Narayanan

Monique Opuszcka Campos

Nolan Groninger

Heather N Burney

Matthew Hays

Matthew Dollins

Eliott Arroyo

Arvin Halim

Yang Li

Syed Jawad Sher

Sharon Moe

Kenneth Lim

Roles

Abstract

Introduction:

Methods:

Results:

Conclusion:

INTRODUCTION

METHODS

Study design and cohort

Study outcomes

Laboratory measures

Statistical analysis

RESULTS

Study population characteristics

Table 1. Baseline characteristics of the study population.

Table 2. Laboratory data of the study population.

Figure 1. FGF23 levels by AKI status in patients with COVID-19.

Association of FGF23 with AKI status

Table 3. Association of FGF23 With AKI status in patients with COVID-19 without end-stage kidney disease.

Survival in patients with AKI, without AKI, and with ESKD

Figure 2. Kaplan-Meier analysis revealed a significant reduction in survival probability in patients with ESKD versus patients without AKI.

Association of FGF23 with overall survival

Table 4. Association of FGF23 with higher mortality in patients with COVID-19.

DISCUSSION

Data availability

Acknowledgments

Funding Statement

Footnotes

SUPPLEMENTARY MATERIAL

REFERENCES

Níveis elevados de fator de crescimento de fibroblastos 23 e sua associação com lesão renal aguda e mortalidade na doença por coronavírus 2019 (COVID-19)

Gayatri Narayanan

Monique Opuszcka Campos

Nolan Groninger

Heather N Burney

Matthew Hays

Matthew Dollins

Eliott Arroyo

Arvin Halim

Yang Li

Syed Jawad Sher

Sharon Moe

Kenneth Lim

Roles

Resumo

Introdução:

Métodos:

Resultados:

Conclusão:

INTRODUÇÃO

MÉTODOS

Desenho do estudo e coorte

Desfechos do estudo

Análises laboratoriais

Análise estatística

RESULTADOS

Características da população do estudo

Tabela 1. Características basais da população do estudo.

Tabela 2. Dados laboratoriais da população do estudo.

Figura 1. Níveis de FGF23 de acordo com a presença de LRA em pacientes com COVID-19.

Associação entre FGF23 e LRA

Tabela 3. Associação do FGF23 com a presença de lra em pacientes com COVID-19 sem doença renal crônica em estágio terminal.

Sobrevida em pacientes com LRA, SEM LRA e COM DRT

Figura 2. A análise de Kaplan-Meier demonstrou redução significativa da probabilidade de sobrevida em pacientes com doença renal crônica em estágio terminal em comparação com aqueles sem LRA.

Associação entre FGF23 e sobrevida global

Tabela 4. Associação do FGF23 com maior mortalidade em pacientes com COVID-19.