免疫与代谢紊乱在慢加急性肝衰竭诊治中的研究进展

Abstract

Acute-on-chronic liver failure (ACLF) has rapid onset and progression, with an extremely high short-term mortality rate. Accurate assessment and early intervention are crucial in clinical diagnosis and treatment. The core pathophysiological mechanisms of ACLF involve immune and metabolic dysregulation, which do not occur in isolation but instead interact through an "immune-metabolic interaction axis," mutually driving each other and evolving dynamically. Immune dysregulation is characterized by a dynamic transition from a systemic hyperinflammatory state to immunosuppression, whereas metabolic dysregulation is centered on mitochondrial dysfunction, triggering the reprogramming of multiple metabolic pathways. The interplay between these processes creates a vicious cycle that collectively drives disease progression. In recent years, with the deepening of mechanism research, various immune-and metabolic-related biomarkers have been identified and gradually applied in clinical evaluation and treatment. This article systematically reviews the current research status of immune and metabolic dysregulation in patients with ACLF and explores the potential application prospects of related biomarkers in diagnosis and treatment.

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure， ACLF）短期病死率高，目前临床监测手段有限且缺乏特效治疗，是肝病领域面临的重大挑战^［1］。近年研究表明，免疫与代谢紊乱贯穿ACLF的发生和发展的全过程，二者相互影响、动态演变，共同推动疾病进展^［2］。因此，深入解析ACLF的免疫与代谢病理生理特征，对识别干预“黄金窗口期”、实现早期诊治及改善预后具有重要意义。

本文基于ACLF“三重打击学说”的病理生理机制——免疫损伤、缺血缺氧损伤和内毒素血症损伤^［3］，系统阐述疾病早期以全身炎症反应为主、进展期向免疫抑制状态转变的动态免疫演变规律，以及伴随出现的、以线粒体功能障碍为核心的全身性代谢重编程^［4］。通过对上述机制及相关生物标志物研究进展的综述，以期为ACLF的早期识别、风险分层及个体化治疗提供新的思路与依据。

一、. 高炎症状态是ACLF早期的重要病理特征

ACLF自然病程通常分为早期和进展期。早期指从发病到器官衰竭发生的前4周^［5-6］，此阶段以炎症反应的迅速累积与放大为特征。Choudhury等^［7］的前瞻性队列研究显示，基线未出现全身炎症反应综合征的ACLF患者中，其新发全身炎症反应综合征累积发生率在第4、7、15天分别为29.0%、92.8%和100.0%。这提示发病后第1周是新发全身炎症反应综合征的关键窗口期，也反映了ACLF早期普遍存在的系统性高炎症状态。

ACLF的早期病理过程始于损伤相关分子模式与病原体相关分子模式的释放。在酒精（乙醇）、病毒、药物损伤或缺血再灌注等诱因导致肝细胞坏死后，高迁移率族蛋白B1、三磷酸腺苷和线粒体DNA等损伤相关分子模式大量释放入血，启动无菌性炎症^［8-9］。在细菌感染诱发的ACLF中，病原体释放的病原体相关分子模式（如脂多糖）可直接进入循环^［10-11］；肠道屏障功能受损所致的肠源性细菌及产物易位，也成为病原体相关分子模式的重要来源^［12］。

这些损伤相关分子模式与病原体相关分子模式随后被固有免疫细胞或肝细胞表面的模式识别受体识别，进而激活核因子-κB等信号通路，促进肿瘤坏死因子α、白细胞介素（interleukin， IL）-6、IL-8等炎症因子的合成与释放^［10］。其中Toll样受体尤其Toll样受体4，在识别脂多糖并启动炎症应答中起关键作用^［13］。这些炎症因子与免疫细胞之间形成持续放大的正反馈环路，最终引发细胞因子风暴。大量活化的免疫细胞浸润肝脏，进一步加重肝实质损伤；同时，高水平的炎症因子进入体循环，可诱导远隔器官功能障碍甚至衰竭^［14］。上述过程共同构成了ACLF早期多器官损伤的核心机制。

二、. 免疫抑制与功能障碍是ACLF进展期的核心特征

ACLF患者一旦出现器官衰竭即进入进展期，此时机体启动代偿性抗炎反应以对抗高炎症状态，若该反应失调则会导致免疫功能普遍抑制，显著增加感染风险。Yu等^［15］研究发现进展期ACLF患者外周血和肝内CD4⁺T细胞表面表达了大量的B和T淋巴细胞衰减因子。B和T淋巴细胞衰减因子作为一种重要的免疫抑制分子，可抑制B细胞、T细胞的活化和细胞因子分泌。该研究进一步提示，患者B和T淋巴细胞衰减因子水平与疾病严重程度及继发感染风险密切相关，表明免疫抑制是影响进展期ACLF病情发展与预后的关键因素。现就ACLF进展期不同免疫细胞功能抑制的可能机制展开阐述。

1.单核-巨噬细胞表型与功能失调：ACLF患者单核-巨噬细胞的表型与功能发生了显著改变。既往研究表明ACLF患者单核细胞人类白细胞抗原DR表达显著降低，导致抗原提呈功能受损^［16］。同时，高表达MER受体酪氨酸激酶、程序性死亡配体1及AXL受体酪氨酸激酶的免疫抑制性单核细胞显著扩增^［16-19］，伴随单核细胞源性髓源性抑制细胞增多。该类细胞不仅自身炎症因子分泌与吞噬功能受损，还可抑制T细胞增殖，从而同时削弱固有免疫与适应性免疫应答^［16］。此外，近期Liang等^［20］研究发现进展期乙型肝炎相关ACLF患者外周血CD163⁺ 单核-巨噬细胞显著增加，具有抗炎免疫表型，与不良预后密切相关。

2.中性粒细胞吞噬与趋化功能双重障碍：正常情况下中性粒细胞在病原体的刺激下通过激活还原型辅酶Ⅱ氧化酶产生大量超氧阴离子，以破坏病原体膜结构与遗传物质并吞噬病原体^［21］。而在进展期ACLF患者中，Rolas等^［22］发现中性粒细胞还原型辅酶Ⅱ氧化酶的关键组分还原型辅酶Ⅱ氧化酶2蛋白被大量降解；Weiss等^［23］进一步证实其产生超氧化物的功能显著缺陷，导致吞噬功能下降。另一方面，进展期ACLF患者中性粒细胞更易黏附于微血管内皮细胞，难以向感染部位有效迁移^［23］。以上功能障碍共同导致病原体清除困难，进一步加剧免疫抑制状态。

3.T淋巴细胞耗竭与免疫失衡：ACLF患者T淋巴细胞呈现“耗竭”与“失调”状态。Rueschenbaum等^［24］研究发现进展期ACLF患者CD4⁺ T细胞与CD8⁺ T细胞数量显著降低，而调节性T细胞比例显著升高，提示适应性免疫系统受到明显抑制。研究进一步显示ACLF患者T细胞表面共刺激分子和抑制性免疫检查点分子的表达明显下降，并且对刺激发生反应并产生细胞因子的能力几乎完全缺失，提示适应性免疫系统几近耗竭甚至出现免疫麻痹。

三、. ACLF代谢紊乱与免疫失衡的交互作用

在ACLF中，免疫失衡不仅表现为从高炎症状态向免疫抑制的动态演变，还伴随着免疫细胞与非免疫细胞之间显著的代谢重编程。免疫细胞在炎症信号驱动下，其代谢模式主要转向合成代谢，以满足活化、增殖及效应功能所需的能量和生物合成原料^［25］。相反，非免疫细胞则通过神经体液调节发生能量重分配，代谢倾向于分解代谢，以保障基础能量供应，从而优先支持免疫细胞的功能需求^［26］。

免疫细胞代谢紊乱的核心表现为线粒体功能障碍，导致多条代谢途径的异常激活或抑制。Zhang等^［27］发现ACLF患者白细胞线粒体超微结构明显紊乱，使得免疫细胞中的营养物质更依赖线粒体外的代谢途径以维持效应功能。在糖代谢方面，ACLF患者单核细胞中糖原分解、糖酵解及磷酸戊糖途径等糖代谢通路被显著激活，而丙酮酸进入三羧酸循环的能力下降^［27］，导致乳酸生成增加，进一步加剧炎症反应^［28］。增强的糖酵解、磷酸戊糖途径等可为其他生物合成提供前体，Zaccherini等^［29］研究证实ACLF患者先天免疫细胞中嘌呤、嘧啶合成显著增加，进而促进丝氨酸、蛋氨酸、精氨酸等氨基酸的生物合成。此外，线粒体损伤也会影响脂质代谢。Ming等^［30］发现在高炎症状态下，单核‑巨噬细胞的脂肪酸氧化受抑制，引起脂肪酸堆积，从而推动炎症进展并加重器官损伤。这些改变共同构成了ACLF免疫细胞特有的代谢失衡表型。

ACLF患者的非免疫细胞代谢紊乱主要表现为由中枢神经系统介导的广泛而迅速的分解代谢状态。在持续炎症刺激下，下丘脑-垂体-肾上腺轴被激活，皮质醇、胰高血糖素及肾上腺素等激素分泌增加，进而促进机体能量底物的动员^［31-33］。Moreau 等^［34］的血清代谢组学分析进一步发现，ACLF患者循环中蛋白质、脂质和糖类的多种代谢产物显著累积。其中循环氨基酸水平升高主要来源于骨骼肌蛋白的加速分解，这也是ACLF患者常合并肌少症的重要病理基础^［35］。而循环中酰基肉碱及不饱和脂肪酸水平升高反映了外周脂肪组织脂解活动显著增强，为免疫系统在急性炎症状态下的高能量需求提供必要的代谢底物。此外，肝脏是糖代谢调控的核心器官，ACLF患者肝细胞糖原分解显著增加，所生成的葡萄糖会被优先转运至活化的免疫细胞^［36］。非免疫细胞中营养底物的持续供应为炎症介质合成、免疫细胞增殖与迁移、呼吸暴发以及急性期蛋白生成等强烈的免疫应答提供能量支持^［22］。

然而，在ACLF的发生发展过程中，免疫与代谢紊乱并非彼此独立或平行发生，而是通过持续的相互作用形成恶性循环（图1）。系统性炎症可通过循环中的病原体相关分子模式和损伤相关分子模式激活中枢神经系统，诱导交感神经系统活化并释放去甲肾上腺素，从而启动机体的应激性代谢反应^［33］。反之，代谢紊乱亦可进一步重塑免疫反应。例如，Peng等^［37］研究发现，在ACLF患者肝脏中，不饱和脂肪酸异常积聚可诱导单核细胞向髓样细胞触发受体（triggering receptor expressed on myeloid cell， TREM）2阳性的免疫抑制型巨噬细胞分化。该细胞群表现为IL-10高表达而促炎因子表达降低，从而抑制局部免疫反应，导致免疫麻痹或免疫缺陷状态，并增加继发感染的风险。综上所述，ACLF发展过程中免疫失衡与代谢紊乱相互影响，共同推进疾病的进展。因此，靶向这一交互网络，可能为ACLF的干预提供新思路。

图1. ACLF免疫-代谢紊乱机制图.

注：DAMPs为损伤相关分子模式；PAMPs为病原体相关分子模式；PRRs为模式识别受体；HPA为下丘脑-垂体-肾上腺轴；NE为去甲肾上腺素；GC为糖皮质激素；PPP为磷酸戊糖途径；FA为脂肪酸；ACLF为慢加急性肝衰竭

四、. 免疫与代谢紊乱标志物对ACLF发生及结局的预测价值

随着对ACLF免疫失衡与代谢紊乱机制的深入理解，多种免疫及代谢相关标志物被相继提出，用于评估疾病发生风险并预测临床结局。这些标志物的预测价值随疾病病程阶段不同而呈现明显差异。

1.早期炎症标志物：在ACLF早期，强烈的系统性炎症反应是其主要特征，多种炎症标志物对识别ACLF发生风险具有重要价值^［38］。Monteiro等^［39］发现，IL-1α联合慢性肝衰竭联盟-急性失代偿评分，对肝硬化代偿期患者发生 ACLF具有良好的预测能力，受试者操作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve，AUROC）为0.739；而在再代偿期患者中，IL-1β联合慢性肝衰竭联盟-急性失代偿评分的预测效能更优（AUROC=0.689）。可溶性TREM（soluble TREM， sTREM）是一种在炎症刺激下释放的炎症标志物，可激活下游通路并放大炎症反应。Yu 等^［40］基于sTREM，联合总胆红素、天冬氨酸转氨酶、国际标准化比值（international normalized ratio， INR）及血尿素氮构建了ACLF-R模型，其在预测肝硬化失代偿期患者28 d内发生ACLF的效能突出，AUROC高达0.91。此外，Chen等^［41］研究指出，血清补体C3水平是ACLF发生的独立危险因素，对合并细菌感染的肝硬化患者30 d内发生ACLF具有中等预测价值（AUROC=0.76）。早期炎症标志物亦可用于评估短期死亡风险。例如，尿液中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、血浆可溶性CD163及可溶性甘露糖受体均被证实可预测ACLF患者的短期死亡率^［42-43］。近年来，Liu等^［44］进一步发现血清IL-8是28 d无移植死亡的独立预测因子。研究者将IL-8与性别、平均动脉压等临床变量整合构建列线图模型，其C指数达0.90，预测性能优于Child-Turcotte-Pugh评分、终末期肝病模型评分、终末期肝病模型联合血清钠评分、中国重症肝病研究组ACLF Ⅱ评分，显示出较高的临床应用潜力。

2.进展期免疫抑制标志物：随着ACLF病程进展，免疫状态由高炎症向免疫抑制转变，免疫抑制相关指标的预测价值日益凸显。如前文所述，MER受体酪氨酸激酶是单核-巨噬细胞表达的免疫抑制因子。Lu等^［45］发现血浆MER受体酪氨酸激酶水平在乙型肝炎相关ACLF中具有较高的诊断价值，AUROC为0.859。此外，Geng等^［46］近期研究发现，ACLF患者单核细胞CD52表达显著下调，其与单核细胞的吞噬、迁移及细胞因子反应等功能受损密切相关。该指标对预测患者一年无移植死亡率具有很高的准确性（AUROC=0.941 2)。由此可见，从高炎症到免疫抑制的动态免疫演变过程，为ACLF的风险评估与预后判断提供了重要的标志物体系，有助于实现更精准的疾病分层管理。

3.代谢紊乱相关标志物：ACLF患者普遍存在严重的代谢紊乱，特定的代谢标志物在预测临床结局方面展现出潜力。Shi等^［47］研究发现，低水平的高密度脂蛋白胆固醇与90 d无移植死亡风险增加密切相关，其预测性能中等（AUROC=0.732）。根据高密度脂蛋白胆固醇水平可将患者分为不同风险组：>0.36 mmol/L（极低风险），0.20～0.36 mmol/L（低风险），0.13～0.20 mmol/L（中风险），<0.13 mmol/L（高风险）。

代谢组学技术为探索更全面的标志物组合提供了可能。Zhang等^［48］通过代谢组学筛选出关键代谢物并构建诊断与预后模型。诊断模型结合吡咯烷酮、γ-羧乙基羟基香豆素及总胆红素、INR等指标，能有效识别即将发展为ACLF的高危患者（训练集AUROC=0.94，验证集AUROC=0.88）。预后模型纳入吡咯烷酮、N-乙酰-天冬氨酸谷氨酸和脲基丙酸，并结合年龄和INR，对90 d病死率的预测性能良好（训练集AUROC=0.87，验证集AUROC=0.83）。这些代谢物涉及氨基酸分解、神经递质调节和氧化应激等关键病理过程，提示代谢标志物与临床指标联用可显著提升ACLF的早期识别与预后判断能力。

在上述预测模型与标志物中，sTREM组合模型、IL-8组合模型、单核细胞CD52及代谢物组合模型虽展现出较高预测性能和临床转化潜力，但整体仍处于研发阶段，尚需大规模、多中心研究进一步验证其稳定性与临床转化能力。当前，这些指标的检测多依赖液相芯片、流式细胞术或化学发光等技术，其临床可及性在很大程度上受制于设备成本、操作复杂度及检测耗时，且仍需通过开发简便试剂盒及加强专业人员培训，方可实现广泛应用。

五、. 免疫与代谢标志物在ACLF治疗决策中的价值

目前，ACLF的主要治疗方法包括糖皮质激素、人工肝支持及肝移植，然而治疗时机与适宜人群的选择仍缺乏客观标准。免疫及代谢紊乱相关标志物可为治疗决策提供重要参考，有助于实现个体化干预。

1.糖皮质激素治疗的应答预测：糖皮质激素的应用需准确识别潜在获益人群。Gao等^［49］研究结果显示，年龄、肝性脑病、INR、总胆红素及全身炎症反应综合征是影响患者接受激素治疗后90 d病死率的独立危险因素，据此构建的HITAS评分模型在训练集与验证集中的AUROC分别为0.88与0.87。依据评分可将患者分为低危（≤2.5分）、中危（2.5～3.47分）及高危（≥3.47分）组，该模型有助于筛选对糖皮质激素治疗反应良好的乙型肝炎相关ACLF患者。此外，Li等^［50］研究发现，将细胞因子信号转导抑制因子3与IL-6同终末期肝病模型评分联合，可有效预测接受激素治疗的乙型肝炎相关ACLF患者的短期预后（AUROC=0.887），最佳截断值为0.29，灵敏度与特异度分别为93.3%与74.6%，进一步证实免疫标志物在个体化治疗中的参考价值。

2.人工肝支持治疗的预后评估：人工肝支持治疗的疗效评估亦可借助相关标志物。Ma等^［51］研究结果显示，在接受人工肝治疗的ACLF患者中，中性粒细胞/白蛋白比值对90 d无移植生存期及总生存期具有一定预测价值（AUROC分别为0.68与0.67）。Huang等^［52］构建了基于IL-28A、总胆红素、血小板计数和INR的疗效预测模型，AUROC达0.879 5，提示免疫标志物在人工肝疗效判断中具有潜在作用。然而，该模型目前仍缺乏明确的风险分层体系，限制了其临床应用。

3.肝移植术前术后的风险评估：在肝移植决策中，免疫标志物有助于评估手术风险与术后结局。Lin等^［53］研究发现，肝移植术前1 d的中性粒细胞/淋巴细胞比值可预测术后不良临床结局，其AUROC为0.736。当中性粒细胞/淋巴细胞比值为4.6时，预测不良结局的敏感性和特异性分别为76.7%和65.9%。进一步分析显示，术前中性粒细胞/淋巴细胞比值升高（≥4.6）的患者总体生存率显著下降，且感染性并发症发生率更高。因此，对于此类患者，在实施肝移植的同时应加强对不良预后的密切监测。此外，Peng等^［54］研究表明，术后血浆sTREM2的动态监测对预测肝移植受者预后具有重要价值。肝移植术后第7天和第14天的sTREM2水平与死亡风险显著相关；而术后第3天检测的sTREM2则是早期移植物功能障碍的独立危险因素。然而，该指标尚缺乏明确的风险分层标准，且术前sTREM2未能作为接受肝移植的ACLF患者的有效预后标志物，从而在一定程度上限制了其临床应用。上述结果也反映出ACLF患者肝移植预后评估的复杂性，其结局可能受到多种因素共同影响，包括ACLF的病因及诱发事件、供肝质量与供者来源，以及热缺血和冷缺血时间等因素。

4.代谢标志物的潜在应用：目前代谢标志物在ACLF治疗决策中的应用仍处于探索阶段，但其潜力逐渐受到关注。Pose等^［55］在一项多中心研究中，将ACLF患者分为辛伐他汀联合利福昔明治疗组与安慰剂组，发现治疗组中发生并发症与未发生并发症的患者之间，共有114种血浆代谢物水平存在差异，其中以氨基酸类代谢物为主，其次为脂质、碳水化合物及核苷酸类代谢物。这些发现不仅提示代谢物与ACLF临床结局相关，也为未来开发用于治疗监测和个体化干预的代谢标志物提供了方向。

六、. 总结与展望

免疫失衡与代谢紊乱是ACLF发生和发展的核心病理生理机制。从早期的高炎症反映到进展期的免疫抑制，伴随全身性代谢重编程，共同构成了“免疫‑代谢交互轴”，驱动疾病进展与多器官功能衰竭。目前研究已陆续揭示一系列与免疫及代谢紊乱相关的生物标志物，在ACLF的早期识别、风险分层及预后评估中展现出良好的应用潜力，部分标志物已开始用于指导糖皮质激素、人工肝及肝移植等治疗的决策。

然而，该领域仍面临诸多挑战：现有标志物大多处于临床验证阶段，真正转化为早期诊断工具的标志物仍较有限；免疫与代谢调控网络的动态交互机制尚不完全明确；标志物在治疗应答预测及个体化干预中的应用体系尚未系统建立。未来研究应聚焦于标志物的临床验证与标准化，深入解析免疫‑代谢交互的关键节点，并整合多组学与临床指标构建动态预测模型，最终推动ACLF诊治向精准化与个体化发展。

利益冲突

所有作者声明不存在利益冲突

引用本文：

王翛然, 贾浩, 张雪, 等. 免疫与代谢紊乱在慢加急性肝衰竭诊治中的研究进展[J]. 中华肝脏病杂志, 2026, 34(9):938-944. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20260108-00016.

Funding Statement

北京肝胆相照公益基金会（iGandanF-1082023-RGG050，iGandanF-1082024-RGG127，iGandanF-1082024-RGG122）；津门医学英才（TJSJMYXYC-D2-050）；京津冀基础研究合作专项（23JCZXJC00300）

Artificial Liver Fund of Beijing Gandan Foundation (iGandanF-1082023-RGG050,iGandanF-1082024-RGG127,iGandanF-1082024-RGG122);Jinmen Medical Talents (TJSJMYXYC-D2-050);Beijing-Tianjin-Hebei Collaborative Basic Research Special Project (23JCZXJC00300)