Immuntherapie und Zelltherapie bei Diabetes mellitus Typ 1

Abstract

Background

Type 1 diabetes begins as an autoimmune disease and can already be diagnosed in the presymptomatic early stage by detecting at least two positive islet autoantibodies (stage 1, International Classification of Diseases, 10th Revision, German Modification [ICD-10-GM]: R76.80; stage 2, ICD-10-GM: R73.00). Immunomodulatory therapies can slow disease progression and delay the clinical manifestation of type 1 diabetes. In parallel, cell therapy for β‑cell replacement is gaining increasing importance as a strategy to restore endogenous insulin production.

Objectives

This article provides an overview of the current status of immunotherapies and cell therapies in type 1 diabetes.

Materials and methods

The review “The future of type 1 diabetes therapy” by Ziegler et al. (2025) served as the basis. In addition, current guidelines, original articles, and selected studies on immunotherapies and β‑cell replacement therapies were considered.

Results

With teplizumab, the first disease-modifying therapy for stage 2 type 1 diabetes is available. It delays the transition to clinically manifest type 1 diabetes (stage 3) by an average of 2–3 years. Other immunomodulatory therapeutic approaches show preservation of residual β‑cell function in stage 3 type 1 diabetes but are not yet approved for this indication. Stem-cell-based β‑cell replacement therapies are currently being clinically investigated in people with advanced diabetes and impaired awareness of hypoglycemia.

Conclusion

Immunotherapies and cell therapies mark a paradigm shift in the treatment of type 1 diabetes. In the future, combination therapies will be particularly important to improve the durability of therapeutic effects, as will strategies to protect transplanted cells from alloimmunity and autoimmunity.

Mehr als 100 Jahre nach Einführung des Insulins haben sich neue Optionen zur Therapie des Diabetes mellitus Typ 1 ergeben. Mit Teplizumab steht erstmals eine krankheitsmodifizierende Immuntherapie für Stadium 2 des Typ-1-Diabetes zur Verfügung [4, 10]. Weitere immunmodulierende Therapeutika werden klinisch geprüft. Parallel rückt die β‑Zell-Ersatztherapie in den Fokus. Stammzellbasierte Inselzellprodukte könnten den Mangel an Spenderpankreata und Inselzellen überwinden [28].

Frühstadien des Typ-1-Diabetes

Ein Frühstadium des Typ-1-Diabetes wird durch den Nachweis von mindestens zwei positiven Inselautoantikörpern definiert. Es werden zwei Frühstadien des Typ-1-Diabetes unterschieden (Abb. 1):

• Stadium 1 (Internationale statistische Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision, German Modification [ICD-10-GM]: R76.80) mit multiplen Inselautoantikörpern und Normoglykämie

• Stadium 2 (ICD-10-GM: R73.00) mit multiplen Inselautoantikörpern und Dysglykämie

Abb. 1.

Definition der Stadien des Diabetes mellitus Typ 1 anhand von Inselautoantikörperstatus, Glukosewerten und HbA1c. Glukose- und HbA1c-Grenzwerte nach American Diabetes Association (ADA) Standards of Care [2]. HbA1c Hämoglobin A1c (glykiertes Hämoglobin), OGTT oraler Glukosetoleranztest

Etwa 30 % der Kinder und Jugendlichen mit Stadium 1 und 60 % mit Stadium 2 entwickeln innerhalb von 5 Jahren einen klinisch manifesten Typ-1-Diabetes (Stadium 3). Die jährliche Progressionsrate zu Stadium 3 beträgt bei Kindern und Jugendlichen mit Stadium 1 etwa 7 %, bei Stadium 2 sind es etwa 21 %. Die jährliche Wahrscheinlichkeit, in das jeweils nächste Krankheitsstadium überzugehen, liegt in beiden Frühstadien bei etwa 20 % [25]. Die Krankheitsprogression unterscheidet sich nicht zwischen Menschen mit oder ohne einen erstgradigen Verwandten mit Typ-1-Diabetes [25].

Insgesamt ist die Progressionsrate bei Kindern und Jugendlichen höher als bei Erwachsenen, wobei die Datenlage für Erwachsene bislang noch begrenzt ist [20].

Krankheitsmodifikation durch Immuntherapie

Aus den Diagnosestadien ergeben sich unterschiedliche therapeutische Ziele: Im präsymptomatischen Stadium sollen das Fortschreiten der Erkrankung und der Übergang in den klinischen Typ-1-Diabetes (Stadium 3) verzögert werden; nach klinischer Manifestation und Beginn der Insulintherapie steht der Erhalt residualer β‑Zell-Funktion im Vordergrund. Derzeit werden insbesondere T‑Zell- und B‑Zell-gerichtete Therapien sowie Januskinase(JAK)-Inhibitoren untersucht [28].

Krankheitsverzögernde Therapien im Frühstadium 1 und 2 des Typ-1-Diabetes

Teplizumab

Der humanisierte Anti-CD3-Antikörper Teplizumab beeinflusst die T‑Zell-vermittelte Autoimmunität und wird in einem 14-tägigen intravenösen Zyklus verabreicht. Teplizumab verlängerte die mediane Zeit bis Stadium 3 von 24,4 auf 48,4 Monate. Stadium 3 trat bei 19 von 44 Behandelten und bei 23 von 32 Personen unter Placebo auf (Hazard Ratio [HR] 0,41; 95 %-Konfidenzintervall [KI] 0,22–0,78; p = 0,006; [6, 10]).

Teplizumab ist in der EU für Personen ab 8 Jahren mit Typ-1-Diabetes im Stadium 2 zugelassen

Teplizumab ist in den USA ab dem ersten Lebensjahr für Personen mit Typ-1-Diabetes im Stadium 2 zugelassen, in Deutschland und der Europäischen Union (EU) ab einem Alter von 8 Jahren [4, 10]. Häufige Nebenwirkungen sind eine transiente Lymphopenie, Exanthem, gastrointestinale Beschwerden und vorübergehende Transaminasenerhöhungen. Ein Zytokinfreisetzungssyndrom ist selten und verläuft meist mild [4, 10].

Abatacept

Abatacept ist unter anderem bei juveniler idiopathischer Arthritis und rheumatoider Arthritis zugelassen und blockiert als Cytotoxic-T-lymphocyte-associated-protein-4(CTLA-4)-Immunglobulin-Fusionsprotein die CD80/CD86-vermittelte T‑Zell-Kostimulation. Bei Personen mit Typ-1-Diabetes im Stadium 1 verzögerte Abatacept den Übergang in Stadium 2 oder 3 zwar nicht signifikant (HR 0,70; 95 %-KI 0,45–1,09), war jedoch mit einem besseren Erhalt der stimulierten C‑Peptid-Sekretion und mit Veränderungen von Immunzellsubpopulationen assoziiert [18].

Immunmodulierende Therapien im Stadium 3

Ziel dieser Therapien ist es, die residuale β‑Zell-Funktion zu erhalten. Als Endpunkte dienen vor allem stimuliertes C‑Peptid, Insulinbedarf und Hämoglobin A1c (HbA1c [glykiertes Hämoglobin]; Tab. 1).

Tab. 1.

Ausgewählte publizierte klinische Studien zu immunmodulierenden und krankheitsmodifizierenden Ansätzen bei Diabetes mellitus Typ 1

Therapie/Studie	Phase	Stadium	Ergebnisse	Referenz
Vor Inselautoimmunität
Orales Insulin (POInT)	n. a.	Vor Inselautoimmunität	Kein Effekt auf die Entstehung der Inselautoimmunität. Signifikante Verzögerung der Typ-1-Diabetes-Progression. Protektion eines Typ-1-Diabetes bei Personen mit dem risikoassoziierten INS-rs1004446-Genotyp	Ziegler et al. [26]
Stadium 1
Abatacept, CTLA-4-Immunglobulin-Fusionsantikörper (TN18)	II	Stadium 1	Keine signifikante Verzögerung von Stadium 2 oder 3, HR 0,70 (95 %-KI 0,45–1,09); höheres stimuliertes C‑Peptid nach 12 Monaten (p = 0,03)	Russell et al. [18]
Stadium 2
Teplizumab, Anti-CD3-Antikörper (TN10)	II	Stadium 2	Verzögerung der Diabetesprogression um durchschnittlich 2 Jahre, mediane Zeit bis Diagnose 48,4 vs. 24,4 Monate. HR 0,41 (95 %-KI 0,22–0,78), p = 0,006	Herold et al. [6]
Stadium 3
Baricitinib, JAK-Inhibitor (BANDIT)	II	Stadium 3	Erhalt der β‑Zell-Funktion (höheres stimuliertes C‑Peptid nach 48 Wochen, p = 0,001)	Waibel et al. [22]
Golimumab, TNF-Inhibitor (T1GER)	II	Stadium 3	Erhalt der β‑Zell-Funktion (höheres stimuliertes C‑Peptid nach Woche 52, p < 0,001; geringerer Anstieg des Insulinbedarfs, p = 0,001)	Quattrin et al. [14]
ATG (MELD-ATG)	II	Stadium 3	Erhalt der β‑Zell-Funktion (höheres stimuliertes C‑Peptid nach 1 Jahr mit 2,5 mg/kg, p = 0,003, und mit 0,5 mg/kg, p = 0,014; niedrigeres HbA1c mit 0,5 mg/kg, p = 0,024)	Mathieu et al. [11]
Teplizumab, Anti-CD3-Antikörper (PROTECT)	III	Stadium 3	Erhalt der β‑Zell-Funktion (höheres stimuliertes C‑Peptid nach Woche 78, p < 0,001)	Ramos et al. [15]
Rituximab, Anti-CD20-Antikörper (TN05)	II	Stadium 3	Erhalt der β‑Zell-Funktion (höheres stimuliertes C‑Peptid nach 12 Monaten, p = 0,03; höheres stimuliertes C-Peptid über alle Zeitpunkte, p < 0,001; niedrigeres HbA1c und geringere Insulindosis, jeweils p < 0,001)	Pescovitz et al. [13]
Abatacept, CTLA-4-Immunglobulin-Fusionsantikörper (TN09)	II	Stadium 3	Erhalt der β‑Zell-Funktion (höheres stimuliertes C‑Peptid nach 2 Jahren, p = 0,0029; niedrigeres HbA1c über 2 Jahre, p = 0,007)	Orban et al. [12]

ATG Antithymozytenglobulin, CTLA‑4 „cytotoxic T‑lymphocyte-associated protein 4“, HbA1c Hämoglobin A1c (glykiertes Hämoglobin), HR Hazard Ratio, JAK Januskinase, KI Konfidenzintervall, n.a. keine Phasenangabe, TNF Tumornekrosefaktor.

Baricitinib

Baricitinib ist ein oral verfügbarer JAK-1/2-Inhibitor, der für immunvermittelte Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis, atopische Dermatitis und Alopecia areata zugelassen ist und proinflammatorische Zytokinsignalwege hemmt. In der BANDIT-Studie führte Baricitinib bei Personen mit neu diagnostiziertem Typ-1-Diabetes im Alter von 10 bis 30 Jahren nach 48 Wochen zu einem signifikant höheren stimulierten C‑Peptid als Placebo [22].

Golimumab

Golimumab ist ein monoklonaler Anti-Tumornekrosefaktor(TNF)-Antikörper, der bei rheumatologischen Autoimmunerkrankungen eingesetzt wird und die TNF-vermittelte Entzündungsaktivierung hemmt. In der T1GER-Studie bei Kindern und jungen Erwachsenen mit neu diagnostiziertem Typ-1-Diabetes war Golimumab nach 52 Wochen mit höherem stimuliertem C‑Peptid und einem geringeren Anstieg des Insulinbedarfs verbunden [14].

Antithymozytenglobulin

Die Anwendung von Antithymozytenglobulin (ATG) ist eine polyklonale T‑Zell-depletierende Immuntherapie, die vor allem in der Transplantationsmedizin eingesetzt wird. In der MELD-ATG-Studie waren 2,5 mg/kg und 0,5 mg/kg ATG nach 1 Jahr mit höherem stimuliertem C‑Peptid verbunden; für 0,5 mg/kg zeigte sich zusätzlich ein günstigerer HbA1c-Verlauf [11].

Teplizumab

Für Teplizumab zeigte sich bei neu manifestiertem Typ-1-Diabetes im PROTECT-Programm nach 78 Wochen ein günstigerer Verlauf des stimulierten C‑Peptids als unter Placebo [15].

Rituximab

Rituximab ist ein Anti-CD20-Antikörper, der B‑Zellen depletiert und bei hämatologischen sowie immunvermittelten Erkrankungen eingesetzt wird. Bei neu diagnostiziertem Typ-1-Diabetes führte Rituximab zu einem vorübergehend besseren Erhalt des stimulierten C‑Peptids sowie zu günstigeren HbA1c- und Insulindosisverläufen; der Effekt nahm im Verlauf jedoch ab [13].

Antigenspezifische Therapien

Insulin gilt im Kindes- und Jugendalter als ein zentrales Autoantigen des Typ-1-Diabetes. Vor diesem Hintergrund wurden mehrere Studien durchgeführt, die darauf abzielen, durch orale Insulingabe eine immunologische Toleranz gegenüber Insulin zu induzieren.

In zukünftigen Studien sollten Risikogruppen gezielter adressiert werden

Bislang konnten Studien zur Primär- und Sekundärprävention des Typ-1-Diabetes ihre primären Endpunkte nicht erreichen und keinen generellen krankheitsverzögernden Effekt nachweisen. In präspezifizierten Subgruppenanalysen zeigten sich jedoch Hinweise auf eine signifikante protektive Wirkung hinsichtlich der Entwicklung eines Stadiums 2 oder 3 bei Kindern mit hohem genetischem Risiko, insbesondere bei Trägern des hochrisikobehafteten INS-Genotyps [26], sowie eine Verzögerung des Übergangs zu Stadium 3 bei Personen mit reduzierter Insulinsekretion der ersten Phase [9]. Diese Ergebnisse sprechen dafür, zukünftige Studien verstärkt stratifiziert durchzuführen und Risikogruppen gezielter zu adressieren [9, 26–28].

Ausgewählte in Deutschland verfügbare internationale Studien sind in Tab. 2 zusammengefasst.

Tab. 2.

Ausgewählte internationale Studien mit Teilnahmemöglichkeit in Deutschland

Studie/Register	Ansatz	Population/Stadium	Primäres Ziel
βETA PRESERVE NCT07088068	Teplizumab vs. Placebo	1–25 Jahre, Stadium 3, Randomisierung/Therapiebeginn ≤ 56 Tage nach Diagnose	Glykämische Kontrolle, prandiale Insulinunabhängigkeit
BARICADE-DELAY NCT07222137	Baricitinib vs. Placebo	1–35 Jahre, Stadium 1b* oder Stadium 2	Verzögerung von Stadium 3
BARICADE-PRESERVE NCT07222332	Baricitinib vs. Placebo	1–35 Jahre, Stadium 3, Randomisierung/Therapiebeginn ≤ 100 Tage nach Diagnose	Erhalt der β‑Zell-Funktion
SAFEGUARD NCT07187531	SAB-142 (humanes ATG) vs. Placebo	5–40 Jahre, Stadium 3, Randomisierung/Therapiebeginn ≤ 100 Tage nach Insulintherapiestart	Sicherheit, Wirksamkeit und Erhalt der β‑Zell-Funktion
AVAnT1A NCT06452654	COVID-19-Impfung vs. Placebo	Säuglinge ≤ 4 Monaten mit > 10 % genetischem Risiko für Typ-1-Diabetes	Verzögerung eines Typ-1-Diabetes-Frühstadiums oder eines klinisch manifesten Typ-1-Diabetes

*Stadium 1b bezeichnet ein Substadium des Stadiums 1 mit erhöhtem Progressionsrisiko nach Fr1da-Progression-Likelihood-Score (HbA1c, 90 min-OGTT-Glukose und IA-2A-Titer; [24]).

ATG Antithymozytenglobulin, COVID-19 „coronavirus disease 2019“, HbA1c Hämoglobin A1c (glykiertes Hämoglobin), OGTT oraler Glukosetoleranztest.

Zelltherapie und β-Zell-Ersatz

Pankreas- und Inseltransplantationen zeigen, dass die Wiederherstellung einer endogenen Insulinsekretion bei schwerer Hypoglykämiewahrnehmungsstörung, metabolischer Instabilität oder kombinierter Nierentransplantation klinisch nützlich ist. Begrenzt wird die Anwendung durch Spenderorganmangel, technische Komplexität, nachlassenden Funktionserhalt und dauerhafte Immunsuppression [17, 28].

Aus pluripotenten Stammzellen lassen sich insulinbildende β‑Zell- oder Inselzellaggregate generieren

Stammzellbasierte Inselzellprodukte können diese Limitationen teilweise überwinden. Aus pluripotenten Stammzellen lassen sich in mehrstufigen Differenzierungsprotokollen insulinproduzierende β‑Zell- oder Inselzellaggregate generieren, wodurch grundsätzlich eine standardisierbare und skalierbare Zellquelle entsteht. Das Problem der Autoimmunität bleibt jedoch weiterhin bestehen, sodass entscheidend ist, in welchem Ausmaß diese Zellen vor Angriffen des Immunsystems geschützt werden können [28].

Verkapselungssysteme sollen einen direkten Kontakt zwischen Transplantat und Immunzellen verhindern, sind jedoch durch Fremdkörperreaktionen, unzureichende Sauerstoffversorgung, fehlende Vaskularisierung und fibrotische Einlagerungen limitiert. Alternativ werden derzeit genetisch modifizierte hypoimmune Zellen untersucht, die der Immunerkennung besser entgehen sollen [3, 19].

Klinische Daten

Frühe Studien mit stammzellabgeleiteten pankreatischen Vorläuferzellen zeigten erstmals, dass transplantierte Zellen im Menschen überleben und C‑Peptid produzieren können [28].

Ein wichtiger klinischer Fortschritt ist Zimislecel, ein aus embryonalen Stammzellen abgeleitetes, vollständig differenziertes Inselzellprodukt. Es wird über die Pfortader transplantiert und durch eine konventionelle Immunsuppression geschützt. In einer Phase-I/II-Studie waren 10 von 12 Patientinnen und Patienten mit vollständiger Dosierung nach 365 Tagen insulinunabhängig [16]. Auch autologe, aus induzierten pluripotenten Stammzellen abgeleitete Inselzellpräparate wurden bereits klinisch erprobt. Aufgrund der bislang sehr kleinen Fallzahlen lassen sich aus den vorliegenden Daten jedoch noch keine allgemeinen Behandlungsempfehlungen ableiten [23].

Für eine breite Anwendung ist außerdem die Skalierung entscheidend. Pro Person werden sehr große Zellmengen benötigt. Herstellung, Qualitätskontrolle, Kosten und regulatorische Anforderungen bestimmen daher wesentlich, wie schnell ein stammzellbasierter β‑Zell-Ersatz allgemein zur Verfügung gestellt werden kann [21].

Derzeit ist der β‑Zell-Ersatz noch eine hochspezialisierte experimentelle Therapie

Insgesamt eröffnet der stammzellbasierte β‑Zell-Ersatz eine realistische Perspektive für eine funktionelle Wiederherstellung der endogenen Insulinsekretion. Derzeit bleibt er jedoch eine hochspezialisierte experimentelle Therapie. Entscheidend für die weitere Entwicklung sind Langzeitsicherheit, dauerhafte Transplantatfunktion, Immunschutz ohne belastende systemische Immunsuppression und eine reproduzierbare Herstellung in klinisch relevanter Größenordnung. Die bislang publizierten klinischen Erfahrungen zu Zelltherapien und β‑Zell-Ersatz sind in Tab. 3 zusammengefasst.

Tab. 3.

Ausgewählte klinische Studien zu Zelltherapien und β‑Zell-Ersatz beim Diabetes mellitus Typ 1

Ansatz/Studie	Phase	Setting	Ergebnisse	Referenz
Zimislecel, ehemals VX-880, stammzellabgeleitete Inselzellen	I/II	Typ-1-Diabetes mit gestörter Hypoglykämiewahrnehmung und schweren Hypoglykämien	Anhaltende C‑Peptid-Sekretion; 10 von 12 voll dosiert Behandelten nach 365 Tagen insulinunabhängig	Reichman et al. [16]
Autologe chemisch induzierte pluripotente Stammzellinseln	n. a.	Klinische Einzelfallanwendung	Insulinunabhängigkeit ab Tag 75; stabile glykämische Kontrolle über 1 Jahr	Wang et al. [23]
Hypoimmune allogene Inselzellen ohne systemische Immunsuppression	n. a.	Klinische Einzelfallanwendung	Transplantatüberleben und C‑Peptid-Produktion ohne systemische Immunsuppression gezeigt; Langzeitfunktion offen	Carlsson et al. [3]; Sackett et al. [19]

n.a. keine Phasenangabe.

Resümee und Ausblick

Insgesamt befindet sich die Therapie des Typ-1-Diabetes in einem grundlegenden Wandel. Erstmals halten Therapien Einzug in den klinischen Alltag, die gezielt das Immunsystem adressieren, das ursächlich an der Entstehung des Typ-1-Diabetes beteiligt ist. Stammzellbasierte Therapien könnten darüber hinaus einen vielversprechenden weiteren Pfeiler zukünftiger Behandlungsstrategien darstellen, insbesondere für Personen mit geringer residualer β‑Zell-Funktion oder bereits bestehenden diabetesassoziierten Folgeerkrankungen.

Fazit für die Praxis

• Eine Frühdiagnose des Diabetes mellitus Typ 1 durch Inselautoantikörperscreening schafft die Voraussetzung für krankheitsmodifizierende Immuntherapien.

• Teplizumab ist das erste zugelassene krankheitsmodifizierende Therapeutikum beim Typ-1-Diabetes im Stadium 2. Es verzögert den Übergang in Stadium 3.

• Baricitinib, niedrig dosiertes Antithymozytenglobulin, Golimumab, Abatacept und Rituximab zeigen in Studien einen Erhalt residualer β‑Zell-Funktion. Aktuelle Studien sprechen dafür, dass diese Therapien zur Progressionsverzögerung und zum Erhalt der β‑Zell-Funktion beitragen können.

• Antigenspezifische Präventionsansätze mit oralem Insulin verfehlten bislang das primäre Behandlungsziel. Subgruppenanalysen zeigen jedoch, dass sich ein Typ-1-Diabetes bei Vorliegen spezifischer Risikogene verzögern oder verhindern lässt.

• Stammzellbasierte Inselzellprodukte eröffnen eine realistische Zukunftsperspektive des β‑Zell-Ersatzes. Entscheidend bleiben Immunschutz, Skalierbarkeit und Nutzen-Risiko-Abwägung.

Förderung

Für diese Arbeit wurde keine Förderung erhalten.

Datenverfügbarkeit

Alle dieser Arbeit zugrunde liegenden Daten sind in diesem Artikel enthalten.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

S. Schill, L. Schwenker, F. Reinmüller, P. Achenbach und A.-G. Ziegler geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.