Efficacy and safety of adipose tissue-derived cell therapy in the treatment of chronic extremity ulcers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials

Edenilson de Souza Teixeira; Vanessa Ellen Silva Carmo; Hideki Zimermann Kamitani; Johnnatas Mikael Lopes; Sydney Correia Leão; Carlos Alberto de Lima Botelho, Filho; Pedro Pereira Tenório

doi:10.1590/1677-5449.202501392

. 2026 Sep 14;25:e20250139. doi: 10.1590/1677-5449.202501392

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Efficacy and safety of adipose tissue-derived cell therapy in the treatment of chronic extremity ulcers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials

Edenilson de Souza Teixeira ¹, Vanessa Ellen Silva Carmo ¹, Hideki Zimermann Kamitani ¹, Johnnatas Mikael Lopes ^1,², Sydney Correia Leão ^1,³, Carlos Alberto de Lima Botelho Filho ^1,⁴, Pedro Pereira Tenório ^1,^4,^✉

PMCID: PMC13671007 PMID: 42890131

Abstract

Context

Chronic extremity ulcers represent a major clinical challenge. Adipose-derived stem cells (ADSCs) have emerged as a promising therapeutic option for wound healing; however, their efficacy and safety remain incompletely established.

Objectives

To evaluate the efficacy and safety of ADSCs compared with conventional treatment.

Methods

A systematic review and meta-analysis of 11 randomized clinical trials involving 474 patients was conducted. Outcomes included healing rate, mean healing time, pain-related outcomes, and safety. Odds ratios (ORs) and weighted mean differences were used as summary effect measures.

Results

Complete healing rates were significantly higher in the ADSC group than in the conventional treatment group (84.2% vs. 49.0%; OR 5.77; p < 0.00001). Healing time was reduced by 19.39 days on average in ADSC group (p = 0.0004). No statistically significant differences were observed regarding pain outcomes or complication rates (p = 0.22).

Conclusion

ADSC therapy increased healing rates and shortened healing time in patients with chronic extremity ulcers, with no evidence of a significant increase in treatment-related risks. However, the heterogeneity of the findings and the limited sample size highlight the need for studies with greater statistical power and methodological standardization to confirm these results.

Keywords: mesenchymal stem cells, wound healing, cell and tissue-based therapy, chronic pain

INTRODUCTION

Chronic ulcers are defined as lesions that did not progress appropriately through the wound-healing process, failing to regain anatomical and functional integrity within the expected timeframe of up to 3 months.^1,2 These lesions are commonly associated with conditions such as diabetes mellitus (DM), venous insufficiency, pressure injuries, and arterial diseases, and are characterized by high prevalence (2.21 cases per 1,000 inhabitants), substantial treatment costs, and a significant impact on quality of life.^3-6 Impaired healing results from factors such as tissue ischemia, persistent infection, and dysregulated inflammatory responses, which impair normal tissue repair mechanisms, leading to increased rates of amputation and mortality.^4,5 In this context, adipose-derived stem cells (ADSC) therapy has emerged as a promising approach to stimulate tissue regeneration and promote the healing of chronic ulcers.⁷

ADSCs are multipotent mesenchymal stem cells capable of differentiating into various cell types, such as fibroblasts, endothelial cells, and keratinocytes. Furthermore, they secrete growth factors, cytokines, and anti-inflammatory mediators that regulate the wound microenvironment.⁸ These properties make ADSCs particularly attractive for the treatment of chronic ulcers, in which restoration of vascularization, reduction of inflammation, and promotion of extracellular matrix deposition are essential for wound healing. Recent clinical studies have shown that ADSC-based therapies can accelerate wound closure, enhance granulation tissue formation, and reduce the risk of recurrence.⁹

Adipose tissue is an abundant and readily accessible source of mesenchymal stem cells, facilitating their clinical application. ADSC therapy can be administered through local injections, topical application, or incorporation into biomaterials such as hydrogels and scaffolds, which facilitate controlled release and retention of cells within the wound bed.¹⁰ In this context, a systematic review and meta-analysis was conducted to evaluate the available evidence regarding the use of ADSCs in chronic extremity ulcers and their potential benefits compared with conventional treatment (debridement, wound cleansing, and dressings), with a focus on healing rate, healing time, pain modulation, and safety profile. Understanding these aspects is essential for establishing the role of ADSCs as an effective and safe therapeutic tool in the management of complex and hard-to-heal wounds.

METHODS

This systematic review and meta-analysis were conducted in accordance with the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA) guidelines.^11,12 and the Cochrane Collaboration Risk of Bias 2 (RoB 2) tool.¹³ The review protocol was prospectively registered with the International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO) under registration number CRD420251002247.

Eligibility criteria and data extraction

Only studies meeting the following criteria were included: (1) randomized controlled trials investigating the impact of ADSCs; (2) studies using autografts or allografts that were considered eligible for analysis; (3) studies involving patients with hard-to-heal chronic extremity ulcers; and (4) assessment of at least one of the following outcomes: healing rate, healing time, amputation rate, mortality, infections, quality of life, and pain. Non-randomized studies, animal studies, reviews, letters to the editor, and opinion articles without original data were excluded, as were trials involving patients treated with adipose tissue-derived cells for acute wounds or wounds not affecting the extremities, and patients with terminal illnesses or contraindications to regenerative therapy. No restrictions were imposed regarding study population size.

Data were extracted according to predefined search criteria and quality assessment methods, with studies reviewed at two separate stages to minimize the risk of inappropriate exclusion. Data extraction and validation were performed independently by two reviewers, and any discrepancies were resolved by consensus among three authors. Information collected included patient characteristics, ulcer characteristics, type of intervention, healing rate, healing time, and procedure-related outcomes. These data subsequently underwent additional review and pooled analysis. The primary outcomes were healing rate and healing time, whereas secondary outcomes included pain modulation and the safety profile associated with ADSC therapy.

Search strategy

A systematic search was conducted in PubMed, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials, and Scopus, from database inception through December 2024 and was limited to studies published in English. The following search terms were used: ("Complex wounds" OR "Chronic wounds" OR "Non-healing wounds" OR "Pressure ulcers" OR "Diabetic foot ulcers" OR chronic OR ulcer OR diabetic) AND ("Adipose tissue therapy" OR "Adipose-derived stem cells" OR adipose OR "Fat grafting" OR "Cell therapy" OR "Stem cell therapy" OR "Regenerative therapy" OR "Regenerative medicine" OR "lipoaspirate cells") AND ("Amputation" OR "Mortality" OR "Infection" OR healing OR "Tissue repair" OR "Tissue regeneration" OR "Wound closure" OR "Quality of life"). The reference lists of the included studies, as well as relevant meta-analyses and review articles, were manually screened to identify additional potentially eligible studies not captured by the initial search strategy.

Quality assessment

Risk of bias and methodological quality were assessed using the RoB 2 tool¹³ for randomized controlled trials. Each study was classified as having a low risk, some concerns, or high risk of bias across five specific domains: the randomization process, deviation from intended interventions, missing outcome data, outcome measurement, and selection of the reported results. Moreover, funnel plots were constructed to assess the potential presence of publication bias by examining the relationship between study estimates and their corresponding measures of precision.

Statistica analysis

Odds ratios (ORs) and corresponding 95% confidence intervals (95%CIs) were calculated for all binary outcomes. Statistical heterogeneity was assessed using Cochran’s Q test and Higgins I² statistics, whereas publication bias was evaluated using Egger’s test and funnel plots. Low heterogeneity was defined as p > 0.10 and I² < 25%. Pooled estimates were calculated using the DerSimonian-Laird random-effects model, with p < 0.05 considered as statistically significant. A random-effects model was applied even in the absence of significant statistical heterogeneity because of the clinical heterogeneity among studies. This approach assumes that pela true effects are not identical across studies and that, if it were possible to perform an infinite number of studies, the effect estimates of all studies would follow a normal distribution.¹⁴. Statistical analyses were performed using Review Manager 5.4 (Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, Copenhagen, Denmark).¹⁵

Assessment of certainty of the evidence

The certainty of the evidence was assessed using the Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) approach.¹⁶ The assessment considered five domains: study limitations (risk of bias), inconsistency of results, indirectness of evidence, imprecision, and publication bias. The certainty of evidence for each outcome was categorized as high, moderate, low, or very low. The findings were presented in a summary of findings table.

RESULTS

As shown in Figure 1, the database search strategy, supplemented by manual screening of reference lists from relevant reviews and meta-analyses, initially identified 1,474 records. After removal of duplicates and exclusion of records deemed irrelevant based on title and abstract screening, 30 articles were selected for full-text review and assessed according to the predefined inclusion and exclusion criteria. Of these, 19 studies were excluded for the following reasons: eight were non-randomized, five consisted of conference abstracts from studies already included or failed to meet the eligibility criteria, five had study designs without published results, and one was a duplicate. Ultimately, 11 studies involving a total of 474 patients were included in the analysis. Of these, 247 patients (52.1%) received ADSC treatment for chronic ulcers, whereas the remaining 227 patients (47.9%) received standard treatment consisting of debridement, wound cleansing, and dressings.^17-27

Assessment of methodological quality using the RoB 2 tool indicated that four controlled clinical trials were judged to be at high risk of bias, as shown in Figure 2. In the randomization process domain, the study by Zollino et al.¹⁷ raised some concerns, whereas that by Alinda et al.²⁶ presented a high risk of bias in the randomization process, both because information on allocation concealment was not reported. In the study by Zollino et al.,¹⁷ a high risk of bias in outcome measurement was also identified due to lack of information regarding blinding of outcome assessors, limiting the assessment of the adequacy of randomization procedures. Namgoong et al.¹⁸ presents a high risk of bias in outcome measurement due to non-blinded assessment and the use of subjective clinical judgments. Added to this is the failure in allocation concealment (Domain 1), which compromises randomization, and the lack of blinding of participants and personnel (Domain 2), which raises additional concerns, although the intention-to-treat analysis was adequate. The lack of pre-registration of the protocol and statistical analysis plan also raises doubts regarding transparency and outcome selection (Domains 4 and 5). Taken together, these factors substantially compromise confidence in the study's effect estimates. Similarly, the study by Uzun et al.²² showed high risk of bias in the selection of reported results by reporting only statistically significant results among multiple subscales without adjustment for multiple comparisons, in addition to high risk of bias in the randomization process, resulting from uncertainties in allocation concealment. These methodological limitations may affect the internal validity of the respective studies. Nevertheless, their overall impact was mitigated by the predominance of trials judged to be at low risk of bias.

Patient characteristics are detailed in Table 1. The included studies showed heterogeneity regarding the route of ADSC administration: two clinical trials used topical application,^23,26 whereas nine employed local injection.^{17-22,24,25,27}. Moreover, the cell source varied across studies, with eight using autologous adipose tissue,^{17-22,24,25,27} two using allogenic adipose tissue,^22,23 and one not specifying the source of the cells.²⁶ The most common adipose tissue harvest sites were the lower and lateral abdomen, as well as the medial and lateral tight. Follow-up duration ranged from 2 to 50 months. Regarding ulcer etiology, approximately 71% of cases were associated with DM. Other causes included leprosy, systemic sclerosis, venous ulcers, trophic ulcers, arterial ulcers, and other causes.

Table 1. Characteristics of the included studies.

Study	Patients	Age (years)		Sex (M/F)		Ulcer etiology			Wound size (cm²)		Duration of ulcer (weeks)	Follow-up duration (weeks)	ABI
Study	Patients	ADSC	Control	ADSC	Control	ADSC	Control		ADSC	Control	Duration of ulcer (weeks)	Follow-up duration (weeks)	ABI
Han et al. (2010) ²⁷	52	66.5±7.5	68.4±8.7	15/11	14/12	DM			4.3±2.1	4.0±2.1	12.5±5.5	8	> 0.5
Zollino et al. (2018) ¹⁷	16	74±6.7	68±12.8	5/3	5/3	75% VU/25% mixed	62.5% VU/37.5% mixed		31.3±59.0	29.0±42.0	≥ 36	24	> 0.85: VU; < 0.85: mixed
Del Papa et al. (2019) ²⁴ ^*	38	42 (21-69)	37 (23-70)	2/23	0/13	Systemic sclerosis			0.75 (0.65–0.82)^†	0.73 (0.62–0.84) ^†	ADSC: 11.4 (9.7-13.1) Control: 8.0 (7.1-8.8)	8	N/A
MiFrAADiF (2019) ¹⁹	114	69.0±11.6	71.6±10.8	45/12	41/16	DM			N/A	N/A	N/A	24	≥ 0.7
Moon et al. (2019) ²³	59	59.9±13.3	68.4±9.9	14/8	13/4	DM			2.0±0.9	2.8±2.0	35.6±75.2	12	0.7 < 1.3
Smith et al. (2020) ²¹ ^*	12	60.2 (45-78)	55.2 (41-69)	6/0	4/2	DM			3.4 (1.1-4.9)	5 (1.2-17.5)	49 (8-132)	12	≥ 0.3
Tanios, et al. (2021) ²⁰	100	48.12±14.58	48.04±10.56	29/21	24/26	70% DM, 24% TU, 2% VU, 4% post-trauma		84% DM, 16% TU	6.28±0.98	5.63±0.75	47.6±33.21	24	N/A
Uzun et al. (2020) ²²	20	57.5±8.4	57.2±4.5	6/4	6/4	DM			23.5.6	25.8±5.4	7.4±2.7	208.6^‡	55% (< 0.8); 45% (≥ 0.8)
Namgoong et al. (2022) ¹⁸	20	59.3±9.92	56.9±11.39	8/2	9/1	DM			5.66±4.74	4.66±6.86	≥ 6	16	N/A
Alinda et al. (2023) ²⁶	32	45.75±4.97	45.19±7.22	10/6	9/7	Leprosy			1.67±1.52		> 6	8	N/A
Thamm et al. (2023) ²⁵	31	62±11	60±14	13/4	13/1	35.3% VU, 11.7% AU, 17.6% DM, 0% PU, 47% other	14.2% VU, 21.4% AU, 14.2% DM, 14.2% PU, 42.8% other		6.3±6.2	4.8±4	105±130	8.57	N/A

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ABI = ankle-brachial index; AU = arterial ulcer; DM = diabetes mellitus; M/F = male/female; N/A = not applicable; PU = pressure ulcer; TU = trophic ulcer; VU = venous ulcer. Data are presented as mean and standard deviation.

Age, wound size, and ulcer duration are presented as mean (interquartile range).

^†

Wound size presented as median (interquartile range), in centimeters.

^‡

Mean follow-up duration: 208.6 weeks (interval: 113.0–217.3 weeks).

Contribution of ADSCs on wound healing rates

Ten studies evaluated the effectiveness of ADSC-based therapy on wound healing rates compared with conventional treatment, with follow-up periods ranging from 6 to 24 months. Complete wound healing was observed in 84.2% of patients receiving ADSC therapy, compared with 49.0% of those in the control group.

Subgroup analysis was performed for DM-related ulcers and cutaneous ulcers of mixed etiologies. Among the six clinical trials evaluating DM-related ulcers, the pooled consistently favored ADSC therapy and reached a high level of statistical significance (OR 4.56; 95%CI 2.40-8.67; p < 0.00001), with no observed heterogeneity (I² = 0%). In the subgroup of ulcer with mixed etiologies, ADSC therapy was likewise associated significantly greater likelihood of healing than standard treatment (OR 9.04; 95%CI 2.60-31.36; p = 0.0005), although moderate-to-high heterogeneity was observed across studies (I² = 52%).

The pooled analysis of clinical trials confirmed the overall benefit of ADSC therapy (OR 5.77; 95%CI 3.34-9.96; p < 0.00001), with low between-study heterogeneity (I² = 9%). No statistically significant differences were identified between subgroups (p = 0.34), indicating that the therapeutic benefit was maintained across both DM-related ulcers and ulcers of diverse etiologies. Taken together, these findings suggest that ADSC therapy is a promising intervention for the healing of cutaneous ulcers, with particularly robust and homogeneous evidence in the setting of diabetic ulcers, as shown in Figure 3. Egger’s test did not indicate the presence of publication bias, yielding a bias coefficient of 0.593 (95%CI -1.363 to 2.550; p = 0.504). This finding was further supported by visual inspection of the funnel plot shown in Figure 4.

Subgroup analysis according to cell source among trials involving patients with DM revealed that the autologous ADSC subgroup (four studies; 190 participants) demonstrated a significant treatment effect (OR 5.69; 95%CI 2.72-11.90; p < 0.00001; I² = 0%). In the allogenic ADSC subgroup (two studies; 59 participants), a trend toward benefit was observed, with borderline statistical significance (OR 3.49; 95%CI 0.99-12.29; p = 0.05; I² = 0%). No statistically significant differences were detected between subgroups (p = 0.51; I² = 0%), suggesting that the therapeutic effect of ADSCs did not differ significantly according to cell source.

After exclusion of trials classified as having a high risk of bias according to the ROB-2 tool, the sensitivity analysis demonstrated that both statistical significance and the overall effect remained unchanged, yielding a pooled OR of 7.79 (95%CI 3.25-18.67; p < 0.00001; Z = 4.60). Between-study heterogeneity remained low (I² = 23.3%; p = 0.25), indicating consistent findings. In the subgroup analysis by ulcer etiology, the subgroup of mixed-etiology cutaneous ulcers (two studies; 138 participants per group) showed an OR of 26.11 (95%CI 1.59-429.31), indicating a favorable treatment effect. In the diabetic ulcer subgroup (four studies; 208 participants), the pooled effect estimated was OR = 4.86 (95%CI 2.43-9.74; p < 0.0001), with no evidence of heterogeneity (I² = 0%; p = 0.55), further supporting the robustness of the evidence in this population.

Analysis of the individual ORs demonstrated statistically significant treatment effects favoring ADSC therapy in five studies.^{19,20,24,26,27} Notably, the study by Del Papa et al. ²⁴ reported an OR of 138.00 (95%CI 11.33-1,680.96), indicating a string treatment effect, despite the extremely wide confidence interval. Similarly, Han et al.²⁷ found an OR of 33.73 (95%CI 1.85-614.71), suggesting a favorable effect of the intervention. Furthermore, the MiFrAADiFL¹⁹ study and that by Tanios et al.²⁰ reported statistically significant ORs of 4.70 (95%CI 1.98-11.44) and 7.67 (95%CI 2.38-24.65), respectively. In contrast, Moon et al.²³ (OR 4.00; 95%CI 0.95-16.92) and Smith et al.²¹ (OR 2.50; 95%CI 0.16-38.60) yielded imprecise estimates, as reflected by their wide confidence intervals, likely because of their small sample sizes.

Impact of ADSCs on healing time

Seven studies provided sufficient data for the analysis of healing time. The mean healing time ranged from 31 to 122 days among patients treated with ADCSs (n = 183) and from 39 to 171 days among control participants (n = 178). Pooled analysis showed that ADCS therapy significantly shortened healing time by 19.39 days in the intervention group (95%CI -30.17 to -8.61; p = 0.0004), as illustrated in Figure 5.

Substantial heterogeneity was observed in the analysis of healing time, with Tau² = 169.96. Cochran’s Q statistics was 77.64 (degrees of freedom [df] = 6; p < 0.00001), and Higgins I² was 92% (95%CI 81.4%-98.4%), confirming substantial statistical heterogeneity and considerable inconsistency across studies. The funnel plot (Figure 6) showed a wide dispersion of effect estimates, consistent with the high degree of heterogeneity observed.

Subgroup analysis limited to diabetic ulcers (five studies; 236 participants) demonstrated that ADSC was associated with a mean difference of -12.44 days in healing time (95%CI -18.33 to -6.55; p < 0.0001), despite substantial between-group heterogeneity (I² = 68%; p = 0.01). When stratified according to cell source, the autologous ADSC subgroup (four studies; 197 participants) showed a mean difference of -13.52 days (95%CI -23.39 to -3.64; p = 0.007), also with substantial heterogeneity (I² = 76%; p = 0.006). Sensitivity analysis excluding studies at high risk of bias confirmed the robustness of treatment effect, with a mean difference of -15.55 days (95%CI -30.11 to -0.98; p = 0.04), although heterogeneity remained high (I² = 96%; p < 0.00001). Overall, these findings indicate considerable variability across studies, which may be attributable to differences in cell administration protocols and follow-up duration.

Individually, the study by Zollino et al.¹⁷ reported the largest mean difference in healing time (-49.00 days; 95%CI -90.45 to -7.55), despite the broad confidence interval. Significant reductions in healing time were also reported by Tanios et al.²⁰ (mean difference: -42.00 days; 95%CI -49.34 to -34.66) and Namgoong et al.¹⁸ (mean difference: -21.70 days; 95%C -31.94 to -11.46). Conversely, the MiFrAADiF¹⁹ study found no significant difference between the intervention and control groups (mean difference: 0.00 days; 95%CI -13.24 to 13.24).

Contribution of ADSC therapy in pain modulation

Five studies evaluated the effects of ADSC therapy on pain using the Visual Analog Scale (VAS), the Numeric Rating Scale (NRS), or the pain domain of the 36-item Short Form Health Survey (SF-36).^{17,19,22,24,25} Of these, two studies demonstrated statistically significant results favoring ADSC therapy.^17,24

Del Papa et al.²⁴ observed a reduction of more than 50% in pain intensity in 21 of 25 patients treated with adipose tissue extract, whereas none of the 13 patients in the control group experienced a comparable improvement after 8 weeks (p < 0.00001, Fisher’s exact test). Likewise, Zollino et al.¹⁷ reported that the NRS score decreased to 2.7±2.0 during the first week after treatment with autologous adipose-derived cells, compared with 6.6±3.0 in the control group (p < 0.01).

Conversely, the MiFrAADiF¹⁹ study found no significant differences between groups at any follow-up visit. A significant reduction in pain was observed over time (p < 0.001); however, treatment with microfragmented adipose tissue also contributed significantly to this outcome (p < 0.05). Similarly, Thamm et al.²⁵ and Uzun et al.²² reported modest reductions in pain in both groups over time, although these changes did not reach statistical significance.

Safety profile related to ADSC therapy

Of the included clinical trials, nine provided sufficient data for the assessment of procedure-related adverse events. Two studies reported adverse events in the ADSC-treated group,^17,19 whereas the remaining studies identified no complications associated with the intervention.^{18,20,22-24,26,27} Overall, three adverse events were reported among 222 patients receiving ADSC therapy, compared with no events among 200 patients in the control group.^{18,20,22-24,26,27}.

In one cases, perilesional dermatitis was observed short after cell administration and resolved spontaneously by the second week of follow-up.¹⁷ In the MiFrAADiF study, two abdominal wall hematomas at the adipose tissue harvest site were reported: one was successfully managed with a compression dressing, whereas the other required surgical incision to achieve hemostasis of the subcutaneous tissue. Both patients were receiving oral anticoagulant therapy.

In a three-arm study conducted by Smith et al.,²¹ one patient developed a superficial fluid collection along the graft cannula tract, requiring drainage. However, the study did not specify to which treatment arm the patient had been assigned, whether the adipose tissue treatment group (the intervention of interest in the present review), or to the third arm, which received fat grafting combined with platelet-rich plasma).

The analysis yielded an OR of 4.07 (95%CI 0.42-38.91), suggesting a numerically higher risk of complications in the ADSC group; however, the wide confidence interval indicates substantial uncertainty around the estimate. The overall effect test (Z = 1.23; p = 0.22) did not demonstrate a statistically significant difference between groups. Furthermore, no statistically significant heterogeneity was observed in the safety analysis across the studies (Q = 0.02; df = 1; p = 0.89; I² = 0%), as shown in Figure 7.

Therefore, although adverse events were reported among patients who received ADSC therapy, the current evidence does not demonstrate a statistically significant increase in the risk of complications compared with standard therapy.

Assessment of certainty of evidence

Certainty of evidence was assessed using the GRADE approach for the outcomes of healing rate, healing time, and safety (Table 2). For healing rate, the primary analysis yielded moderate-certainty evidence, downgraded for indirectness because of clinical heterogeneity in ulcer etiology and in intervention protocols. In the analysis restricted to patients with DM, the certainty of evidence remained moderate but was downgraded for imprecision due to the low number of events (< 300). Regarding healing time, certainty was rated as very low certainty for both the analysis including ulcers of mixed etiologies and the DM-specific analysis owing to substantial heterogeneity (I² > 50%) that was not explained by subgroup analyses. The certainty of evidence for safety was also rated as very low, owing to very low inconsistency (overlapping confidence intervals), indirectness, and very serious imprecision (wide confidence intervals crossing the line of no effect).

Table 2. Assessment of the certainty of evidence using the Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) approach.

Certainty of evidence							No. of patients		Effect		Certainty	Importance
No. of studies	Study design	Risk of bias	Inconsistency	Indirectness	Imprecision	Other considerations	ADSC	Control	Relative (95%CI)	Absolute (95%CI)	Certainty	Importance
Ulcer healing rate without etiological stratification
10	Randomized clinical trials	Not serious	Not serious	Serious^*	Not serious	None	192/228 (84.2%)	99/202 (49.0%)	OR 5.77 (3.34-9.96)	357 more events per 1,000 patients (272 more to 415 more)	$\oplus \oplus \oplus ◯$ Moderate^*	Critical
Ulcer healing rate in patients with DM
6	Randomized clinical trials	Not serious	Not serious	Not serious	Serious^†	None	107/129 (82.9%)	60/115 (52.2%)	OR 4.56 (2.40-8.67)	311 more events per 1,000 patients (202 more to 383 more)	$\oplus \oplus \oplus ◯$ Moderate^†	Critical
Ulcer healing time without etiological stratification
7	Randomized clinical trials	Not serious	Very serious^‡	Serious^*	Not serious	None	181	171	-	MD: 19.39 fewer days (30.17 fewer to 8.61 fewer)	$\oplus ◯ ◯ ◯$ Very low*^‡	Important
Ulcer healing time in patients with DM
5	Randomized clinical trials	Not serious	Very serious^‡	Not serious	Serious^†	None	123	113	-	MD: 12.44 fewer days (18.33 fewer to 6.55 fewer)	$\oplus ◯ ◯ ◯$ Very low^†^‡	Important
Complications related to ADSC therapy
9	Randomized clinical trials	Not serious	Very serious^§	Serious^*	Very serious	None	3/63 (4.8%)	0/58 (0.0%)	OR 4.07 (0.42-8.91)	0 per 1,000 patients (0 to 0)	$\oplus ◯ ◯ ◯$ Very low^*^§\|\|	Important

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CI = confidence interval; MD = mean difference; OR = odds ratio.

Population including patients with ulcers of different etiologies (diabetic, venous, arterial, autoimmune, and leprosy-related) and treated using different ADSC administration methods (topical application vs. injection; autologous vs. allogeneic cells).

^†

Fewer than 300 events.

^‡

Substantial heterogeneity (I² > 50%).

^§

Overlapping confidence intervals across studies.

^||

The pooled-effect diamond crosses the line of no effect and is associated with a wide confidence interval.

DISCUSSION

Mesenchymal stem cells (MSCs) have emerged as a promising cell-based therapeutic approach for the treatment of chronic wounds.^28,29 These cells can be obtained from various sources, including bone marrow, adipose tissue, and umbilical chord tissue. ADSCs represent a population of MSCs isolated from adipose tissue. Numerous in vitro and in vivo studies have demonstrated the benefits of MSCs, which include the secretion of angiogenic cytokines, promotion of epithelization and granulation tissue formation, and addition anti-inflammatory and antiapoptotic effects, all of which contribute to improved ulcer healing.^19,30

ADSCs and related therapies, such as cell sheets, autologous and allogeneic cell, and exosomes, may significantly improve wound healing by promoting tissue regeneration, neovascularization, and granulation tissue formation, while reducing inflammation and improving skin quality in diabetic, venous, trophic, and pressure ulcers.^30-33

The present meta-analysis showed that complete healing was achieved in 83.3% of patients treated with ADSCs, compared with 48.5% of those receiving standard care consisting of debridement, wound cleansing, and dressings, indicating a statistically significant difference. Similar findings were reported by Elsharkawi et al.⁵ in a meta-analysis evaluating ulcer healing in patients with DM. In that study, which included 189 patients followed for up to 12 months, complete healing was achieved in 83.5% of patients treated with ADSCs, compared with 52% of those in the control group. A favorable effect of the intervention has also been observed in ulcers of other etiologies. Del Papa et al.²⁴ found that 92% of patients with systemic sclerosis who received adipose tissue grafts achieved healing of digital ulcers after 8 weeks, compared with only 7.7% of patients in the control group.

ADSC therapy has shown promising results in the treatment of wounds in patients with DM.³⁴ Han et al.²⁷ reported complete wound healing in all patients treated with processed human lipoaspirate-derived cells, compared with 62% of patients in the control group. Moon et al.²³ used allogeneic ADSCs derived from healthy donors and incorporated into hydrogel cell sheets for the treatment of diabetic foot ulcers, achieving complete wound closure in 82% of treated patients compared with 53% of controls after 12 weeks (p = 0.053). Collectively, these findings suggest that ADSCs, particularly when delivered as cell sheets, may enhance wound healing by promoting vascularization, reducing fibrosis, and restoring skin architecture.³⁵

Although statistical heterogeneity for healing rate was low (I² = 9%), the clinical heterogeneity among studies should be carefully considered, particularly with regard to ulcer etiology. The pathophysiology of wound healing differs substantially among venous, arterial, diabetic, leprosy-related, and autoimmune ulcers, reflecting distinct underlying mechanisms. As a result, combining these diverse etiologies into a single analysis, even when statistical heterogeneity is low, may mask clinically relevant differences in treatment effect. The overall benefit associated with ADSC therapy may therefore not be consistent across all ulcer subtypes, and the magnitude of the effect may vary according to the underlying etiology. Therefore, caution is warranted when generalizing these findings across different wound populations, especially given the limited statistical power of subgroup analysis resulting from reduced sample sizes.

Furthermore, the magnitude of the observed effect (OR 5.77) should be interpreted with caution. Studies with wider confidence intervals and smaller sample sizes tended to report the most extreme estimates, a pattern that is consistent with potential small-study effects.³⁶ Although such findings may be associated with methodological limitations and the preferential publication of positive results, the available evidence does not allow this possibility to be confirmed. Consequently, some degree of overestimation of the treatment benefit cannot be ruled out.

Patients receiving ADSC therapy experienced a shorter healing time, with a pooled standardized mean difference (SMD) of -19.35 (95%CI -30.12 to -8.58). The study by Tanios et al.²⁰ reported the largest effect estimate, with an SMD of -42.03 (95%CI -49.37 to -34.69). In that study, the mean healing time was 7.87±2.50 weeks in the ADSC group compared with 13.87±2.84 weeks in the control group (p = 0.000), with injections administered every 3 weeks.

Interventions such as those reported by Tanios et al.²⁰ and Namgoong et al.¹⁸ demonstrated the potential to accelerate wound healing and provide clinically meaningful benefits. In the analysis restricted to patients with diabetic ulcers, ADSC therapy showed a consistent benefit, with an approximate 12-day reduction in healing time. This finding is clinically important, given that diabetic foot ulcers are among the leading causes of morbidity, hospitalization, and nontraumatic amputations.³⁷ Shortening healing time may improve patients’ quality of life while reducing healthcare costs.

The substantial heterogeneity observed in the meta-analysis of patients with DM for the outcome of healing time (I² = 68%) likely reflect multiple sources of variability, including differences in ulcer severity, adjunctive treatment protocols (debridement, antibiotic therapy, and pressure offloading), sample size, and follow-up duration. Studies reporting shorter healing times in the control group may have included less severe ulcers, whereas those involving patients with a poorer baseline prognosis appeared to derive greater absolute benefit from the intervention. The MiFrAADiF¹⁹ study, the only trial showing no treatment benefit, may reflect specific methodological or population-related characteristics. Nevertheless, its inclusion did not alter the direction of the overall effect and primarily contributed to increased between-group variability.

Despite the observed variability, the directional consistency of the findings – with all studies except one favoring the intervention – supports a beneficial effect of ADSC therapy on reducing healing time in diabetic ulcers. The treatment effect appeared to be more pronounced in analyses involving autologous cells; however, the substantial heterogeneity observed in both the overall and subgroup analysis limits the precision of the pooled estimate. Moreover, the limited number of studies precluded meta-regression analyses to explore specific sources of inconsistency, such as ulcer size, presence of infection, or glycemic control.

A relevant secondary outcome reported by Zollino et al.¹⁷ and Del Papa et al.²⁴ was a significant reduction in pain, reflected by immediate improvements in NRS and VAS scores, respectively, following cellular therapy. Chronic venous ulcers are associated with impaired quality of life, largely because of persistent and difficult-to-control pain. Stem cell therapy may modulate the local cytokine cascade within the wound environment, exerting anti-inflammatory effects, as suggested by the secretome hypothesis and the immunomodulatory microenvironment established by stem cells.³¹

Conversely, the MiFrAADiF¹⁹ study found no significant differences between groups with respect to pain reduction, indicating that improvements were primarily driven by a significant time effect (p < 0.001). However, pain improvement appeared to occur earlier in the treatment arm. The authors suggested that the absence of between-group differences may be explained by the high prevalence of distal diabetic polyneuropathy, which complicates the differentiation between neuropathic pain and pain directly attributable to the wound.^19,38 Supporting the potential analgesic properties of adipose-derived therapies, studies osteoarthritis have demonstrated significant reductions in VAS scores following intra-articular administration of microfragmented adipose tissue.³⁹

With respect to safety, ADSC administration by injection, cell-sheet delivery, or topical application demonstrated a favorable safety profile. In the MiFrAADiF srudy,¹⁹ seven deaths were reported during follow-up in addition to the previously described abdominal wall hematomas; however, none of these deaths were considered treatment related. Several clinical trials also reported lower infection rates among treated ulcers. Tanios et al.²⁰ found that only 6% of patients in the treatment group developed infection, compared with 28% in the control group (p = 0.000). This effect may related to the biological activity of stem cells and the enhanced vascularization associated with angiogenesis.^19,30

In the clinical trial reported by Han et al.,²⁷ two participants were excluded because of clinically evident infections that occurred 5 and 6 weeks after treatment. Moon et al.²³ reported serious adverse events, including cellulitis on untargeted sites, paresthesia, uncontrolled DM, and cardiac arrest. Similarly, Uzun et al.²² observed complications in 15% of participants, such as recurrent infections, necrosis, and minor amputations. None of these events was considered related to ADSC therapy or to the wound dressings used in the studies.

The cost-effectiveness of ADSC therapy for chronic extremity ulcers should be assessed not only on the basis of the initial product cost but also in terms of the total episode-of-care cost. Health economic studies have demonstrated that cellular and tissue-based therapies can represent cost-effective treatment options when evaluated over an appropriate time horizon. Carter and Fife⁴⁰ proposed objective for interpretation, whereby interventions costing ≤ US$ 140 per cm² are considered economically dominant (providing superior outcomes at lower overall cost) relative to standard care, whereas costs > US$ 430 per cm² exceed the willingness-to-pay threshold of US$ 100,000 per quality-adjusted life year (QALY) gained and are therefore unlikely to be economically justified. Furthermore, Nherera & Banerjee⁴¹ showed, in a 1-year economic model, that all evaluated cellular products were cost-effective relative to standard care, with total costs ranging from US$ 10,907 to US$ 19,498 compared with US$ 19,862 for conventional treatment. These findings suggest that the initial investment may be offset by reductions in complications such as infections and amputations.

Within the specific context of ADSC therapy, the findings reported by Uzun et al.²² and Smith et al.²¹ are consisted with this perspective. Although the upfront costs of treatment may be higher, potential benefits such as earlier return to work, a lower incidence of osteomyelitis, and reduced amputation rates may translate into overall healthcare savings. However, the variability of costs among similar products highlights the need for incorporating economic evaluations into clinical trials to determine whether ADSCs therapies fall within established cost-effectiveness thresholds (US$ 140-US$ 430/cm²) and to identify the patient subgroups (such as those with larger or refractory ulcers) in whom the clinical benefits justify the investment.

In light of the evidence analyzed in this study, and considering the limitations identified, ADSC therapy was associated with favorable therapeutic outcomes in the treatment of chronic extremity ulcers. According to the GRADE approach, the certainty of evidence was moderate for the healing outcome and was more robust among patients with diabetic ulcers treated with autologous cells. Evidence for healing rate was classified as low because of the limitations inherent to this review and the limited number of available randomized clinical trials. Studies considered at high risk of bias did not substantially influence the meta-analysis results. Important limitations of the present study include the small sample size and the pooling of chronic extremity wounds without detailed etiological stratification, which may have introduced residual clinical heterogeneity.

CONCLUSION

The use of ADSCs in the treatment of chronic extremity ulcers appears promising, with the potential to significantly reduce healing time and increase healing rates, particularly in diabetic ulcers and when autologous cell-based approaches are used. The available evidence does not indicate a significant increase in risk associated with ADSC harvesting or administration procedures. However, the methodological heterogeneity across studies warrants caution when interpreting the findings and applying them to broader populations. Although four clinical trials were classified as having high risk of bias according to the RoB 2 tool, their outcomes were consistent with those reported in studies at low risk of bias, reinforcing the overall favorable direction of the evidence. Nevertheless, additional studies with larger sample sizes, randomized designs, greater methodological rigor, and standardized protocols are needed to confirm these findings and further define the role of ADSCs in the management of chronic wounds.

Biographies

Medical student, Universidade Federal do Vale do São Francisco.

PhD in Collective Health, Universidade Federal do Rio Grande do Norte.

Pathologist specialist in Family Health, Universidade de Ciências da Saúde de Porto Alegre.

Endocrinologist, Masters’ degree in Health Sciences, Universidade Federal de Pernambuco.

PhD in Applied Health Biology, Universidade Federal de Pernambuco.

Footnotes

^{How to cite:}

Teixeira ES, Carmo VES, Kamitani HZ, et al. Efficacy and safety of adipose tissue-derived cell therapy in the treatment of chronic extremity ulcers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Vasc Bras. 2026;25: e20250139. https://doi.org/10.1590/1677-5449.202501392

Financial support: None.

The study was conducted at Universidade Federal do Vale do São Francisco, Paulo Afonso, BA, Brazil.

Ethics committee approval: Since this is a systematic review and meta-analysis of published data, ethical approval was not required.

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REFERENCES

1.Järbrink K, Ni G, Sönnergren H, et al. The humanistic and economic burden of chronic wounds: a protocol for a systematic review. Syst Rev. 2017;6(1):15. doi: 10.1186/s13643-016-0400-8. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
2.Oliveira GMD, Gomes AO, Filho, Silva JGMD, et al. Bacterial cellulose biomaterials for the treatment of lower limb ulcers. Rev Col Bras Cir. 2023;50:e20233536. doi: 10.1590/0100-6991e-20233536-en. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
3.Dantas JS, Silva ACDOE, Augusto FDS, et al. Health-related quality of life in people with chronic wounds and associated factors. Texto Contexto Enferm. 2022;31:e20220010. doi: 10.1590/1980-265x-tce-2022-0010en. [DOI] [Google Scholar]
4.Duscher D, Barrera J, Wong VW, et al. Stem cells in wound healing: the future of regenerative medicine? A mini-review. Gerontology. 2016;62(2):216–225. doi: 10.1159/000381877. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
5.Elsharkawi M, Ghoneim B, O’Sullivan M, et al. Role of adipose derived stem cells in patients with diabetic foot ulcers: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Int J Low Extrem Wounds. 2025;24(3):542–549. doi: 10.1177/15347346231174554. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
6.Martinengo L, Olsson M, Bajpai R, et al. Prevalence of chronic wounds in the general population: systematic review and meta-analysis of observational studies. Ann Epidemiol. 2019;29:8–15. doi: 10.1016/j.annepidem.2018.10.005. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
7.Gentile P, Garcovich S. Advances in regenerative stem cell therapy in androgenic alopecia and hair loss: wnt pathway, growth-factor, and mesenchymal stem cell signaling impact analysis on cell growth and hair follicle development. Cells. 2019;8(5):466. doi: 10.3390/cells8050466. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
8.Safari B, Aghazadeh M, Davaran S, Roshangar L. Exosome-loaded hydrogels: a new cell-free therapeutic approach for skin regeneration. Eur J Pharm Biopharm. 2022;171:50–59. doi: 10.1016/j.ejpb.2021.11.002. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
9.Carstens MH, Zelaya M, Calero D, Rivera C, Correa D. Adipose-derived stromal vascular fraction (SVF) cells for the treatment of non-reconstructable peripheral vascular disease in patients with critical limb ischemia: A 6-year follow-up showing durable effects. Stem Cell Res. 2020;49:102071. doi: 10.1016/j.scr.2020.102071. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
10.Bacakova L, Zarubova J, Travnickova M, et al. Stem cells: their source, potency and use in regenerative therapies with focus on adipose-derived stem cells – a review. Biotechnol Adv. 2018;36(4):1111–1126. doi: 10.1016/j.biotechadv.2018.03.011. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
11.Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 2021;372:n71. doi: 10.1136/bmj.n71. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
12.Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, The PRISMA Group Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses: The PRISMA Statement. PLoS Med. 2009;6(7):e1000097. doi: 10.1371/journal.pmed.1000097. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
13.Higgins JPT, Altman DG, Gotzsche PC, et al. The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ. 2011;343:d5928. doi: 10.1136/bmj.d5928. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
14.Dettori JR, Norvell DC, Chapman JR. Fixed-Effect vs Random-Effects Models for Meta-Analysis: 3 Points to Consider. Global Spine J. 2022;12(7):1624–1626. doi: 10.1177/21925682221110527. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
15.Nordic Cochrane Centre . Review Manager 5.4. Copenhagen: Nordic Cochrane Centre; 2020. [Google Scholar]
16.Shao SC, Kuo LT, Huang YT, Lai PC, Chi CC. Using Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) to rate the certainty of evidence of study outcomes from systematic reviews: a quick tutorial. Zhonghua Pifuke Yixue Zazhi. 2023;41(1):3. doi: 10.4103/ds.DS-D-22-00154. [DOI] [Google Scholar]
17.Zollino I, Campioni D, Sibilla MG, Tessari M, Malagoni AM, Zamboni P. A phase II randomized clinical trial for the treatment of recalcitrant chronic leg ulcers using centrifuged adipose tissue containing progenitor cells. Cytotherapy. 2019;21(2):200–211. doi: 10.1016/j.jcyt.2018.10.012. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
18.Namgoong S, Yoon IJ, Han SK, Son JW, Kim J. A pilot study comparing a micronized adipose tissue niche versus standard wound care for treatment of neuropathic diabetic foot ulcers. J Clin Med. 2022;11(19):5887. doi: 10.3390/jcm11195887. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
19.Lonardi R, Leone N, Gennai S, Trevisi Borsari G, Covic T, Silingardi R. Autologous micro-fragmented adipose tissue for the treatment of diabetic foot minor amputations: a randomized controlled single-center clinical trial (MiFrAADiF) Stem Cell Res Ther. 2019;10(1):223. doi: 10.1186/s13287-019-1328-4. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
20.Tanios E, Ahmed TM, Shafik EA, et al. Efficacy of adipose-derived stromal vascular fraction cells in the management of chronic ulcers: a randomized clinical trial. Regen Med. 2021;16(11):975–988. doi: 10.2217/rme-2020-0207. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
21.Smith OJ, Leigh R, Kanapathy M, et al. Fat grafting and platelet‐rich plasma for the treatment of diabetic foot ulcers: a feasibility‐randomised controlled trial. Int Wound J. 2020;17(6):1578–1594. doi: 10.1111/iwj.13433. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
22.Uzun E, Guney A, Gonen Z, et al. Intralesional allogeneic adipose-derived stem cells application in chronic diabetic foot ulcer: phase I/2 safety study. Foot Ankle Surg. 2021;27(6):636–642. doi: 10.1016/j.fas.2020.08.002. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
23.Moon KC, Suh HS, Kim KB, et al. Potential of allogeneic adipose-derived stem cell–hydrogel complex for treating diabetic foot ulcers. Diabetes. 2019;68(4):837–846. doi: 10.2337/db18-0699. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
24.Del Papa N, Zaccara E, Maglione W, Di Luca G, Andracco R, Vitali C. Regional grafting of autologous adipose tissue is effective in inducing prompt healing of indolent digital ulcers in patients with systemic sclerosis: results of a monocentric randomised controlled study. Ann Rheum Dis. 2018;77:122. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-eular.4801. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
25.Thamm OC, Eschborn J, Zimmermann L, et al. Sublesional fat grafting leads to a temporary improvement of wound healing in chronic leg ulcers: a prospective, randomised clinical trial. Wound Repair Regen. 2023;31(5):663–670. doi: 10.1111/wrr.13111. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
26.Alinda MD, Christopher PM, Listiawan MY, et al. The efficacy of topical adipose mesenchymal stem cell-conditioned medium versus framycetin gauze dressing in chronic plantar ulcer of leprosy: A randomized controlled trial. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2023;89(5):656–664. doi: 10.25259/IJDVL_784_2021. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
27.Han SK, Kim HR, Kim WK. The treatment of diabetic foot ulcers with uncultured, processed lipoaspirate cells: a pilot study. Wound Repair Regen. 2010;18(4):342–348. doi: 10.1111/j.1524-475X.2010.00593.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
28.Huang YZ, Gou M, Da LC, Zhang WQ, Xie HQ. Mesenchymal stem cells for chronic wound healing: current status of preclinical and clinical studies. Tissue Eng Part B Rev. 2020;26(6):555–570. doi: 10.1089/ten.teb.2019.0351. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
29.Gentile P, Garcovich S. Systematic review: adipose-derived mesenchymal stem cells, platelet-rich plasma and biomaterials as new regenerative strategies in chronic skin wounds and soft tissue defects. Int J Mol Sci. 2021;22(4):1538. doi: 10.3390/ijms22041538. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
30.Wei JT, He T, Shen K, Xu ZG, Han JT, Yang XK. Adipose stem cell-derived exosomes in the treatment of wound healing in preclinical animal models: a meta-analysis. Burns Trauma. 2024;12:tkae025. doi: 10.1093/burnst/tkae025. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
31.Mazini L, Rochette L, Admou B, Amal S, Malka G. Hopes and Limits of Adipose-Derived Stem Cells (ADSCs) and Mesenchymal Stem Cells (MSCs) in Wound Healing. Int J Mol Sci. 2020;21(4):1306. doi: 10.3390/ijms21041306. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
32.Papadopoulos KS, Piperi C, Korkolopoulou P. Clinical Applications of Adipose-Derived Stem Cell (ADSC) Exosomes in Tissue Regeneration. Int J Mol Sci. 2024;25(11):5916. doi: 10.3390/ijms25115916. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
33.Wang Y, Cheng L, Zhao H, et al. The Therapeutic Role of ADSC-EVs in Skin Regeneration. Front Med (Lausanne) 2022;9:858824. doi: 10.3389/fmed.2022.858824. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
34.Xiao S, Liu Z, Yao Y, Wei ZR, Wang D, Deng C. Diabetic Human Adipose-Derived Stem Cells Accelerate Pressure Ulcer Healing by Inducing Angiogenesis and Neurogenesis. Stem Cells Dev. 2019;28(5):319–328. doi: 10.1089/scd.2018.0245. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
35.Alexandrushkina N, Nimiritsky P, Eremichev R, et al. Cell Sheets from Adipose Tissue MSC Induce Healing of Pressure Ulcer and Prevent Fibrosis via Trigger Effects on Granulation Tissue Growth and Vascularization. Int J Mol Sci. 2020;21(15):5567. doi: 10.3390/ijms21155567. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
36.Sterne JAC, Sutton AJ, Ioannidis JPA, et al. Recommendations for examining and interpreting funnel plot asymmetry in meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ. 2011;343:d4002. doi: 10.1136/bmj.d4002. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
37.Lazzarini PA, Cramb SM, Golledge J, Morton JI, Magliano DJ, Van Netten JJ. Global trends in the incidence of hospital admissions for diabetes-related foot disease and amputations: a review of national rates in the 21st century. Diabetologia. 2023;66(2):267–287. doi: 10.1007/s00125-022-05845-9. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
38.Schreiber AK, Nones CF, Reis RC, Chichorro JG, Cunha JM. Diabetic neuropathic pain: physiopathology and treatment. World J Diabetes. 2015;6(3):432–444. doi: 10.4239/wjd.v6.i3.432. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
39.Russo A, Condello V, Madonna V, Guerriero M, Zorzi C. Autologous and micro-fragmented adipose tissue for the treatment of diffuse degenerative knee osteoarthritis. J Exp Orthop. 2017;4(1):33. doi: 10.1186/s40634-017-0108-2. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
40.Carter MJ, Fife CE. Counting the cost of cellular and/or tissue-based products in diabetic foot ulcers: is there a justifiable price limit per square centimeter? Adv Wound Care (New Rochelle) 2025;14(4):181–187. doi: 10.1089/wound.2024.0087. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
41.Nherera LM, Banerjee J. Cost effectiveness analysis for commonly used human cell and tissue products in the management of diabetic foot ulcers. Health Sci Rep. 2024;7(3):e1991. doi: 10.1002/hsr2.1991. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

J Vasc Bras. 2026 Sep 14;25:e20250139. [Article in Portuguese] doi: 10.1590/1677-5449.202501391

Eficácia e segurança da terapia com células derivadas do tecido adiposo no tratamento de úlceras crônicas de extremidades: uma revisão sistemática e metanálise de ensaios clínicos randomizados e controlados

Resumo

Contexto

As úlceras crônicas de extremidades representam um importante problema de saúde na prática clínica. As células-tronco derivadas do tecido adiposo (ADSCs) surgem como uma alternativa promissora para promover a cicatrização dessas lesões, embora sua eficácia e segurança ainda não estejam definitivamente estabelecidas.

Objetivos

Avaliar a eficácia e a segurança das ADSCs em comparação com o tratamento convencional.

Métodos

Foi realizada revisão sistemática e metanálise de 11 ensaios clínicos randomizados, envolvendo 474 pacientes. Foram avaliados a taxa e o tempo de cicatrização, os desfechos relacionados à dor e a segurança. As medidas de efeito incluíram odds ratio (ORs) e diferença média ponderada.

Resultados

A taxa de cicatrização completa foi maior no grupo tratado com ADSCs (84,2% vs. 49,0%; OR 5,77; p < 0,00001). O tempo de cicatrização foi, em média, 19,39 dias menor no grupo intervenção (p = 0,0004). Não houve diferença estatisticamente significativa em relação à dor ou à incidência de complicações (p = 0,22).

Conclusão

As ADSCs aumentaram a taxa de cicatrização e reduziram o tempo necessário para a cicatrização de úlceras crônicas de extremidades, sem evidência de aumento significativo do risco associados ao tratamento. Contudo, a heterogeneidade dos achados e o tamanho amostral limitado reforçam a necessidade de estudos com maior poder estatístico e protocolos metodológicos padronizados para confirmar esses resultados.

Palavras-chave: células-tronco mesenquimais, cicatrização de feridas, terapia baseada em transplante de células e tecidos, dor crônica

INTRODUÇÃO

As úlceras crônicas são definidas como lesões que não evoluíram adequadamente ao longo do processo de reparo tecidual, falhando em restaurar a integridade anatômica e funcional dentro do período esperado de até 3 meses^1,2. Estão frequentemente associadas a condições como diabetes melito (DM), insuficiência venosa, lesão por pressão e doenças arteriais, apresentando alta prevalência (2,21 casos por 1.000 habitantes), elevado custo terapêutico e impacto significativo na qualidade de vida^3-6. Sua cicatrização inadequada resulta de fatores como isquemia tecidual, infecção persistente e resposta inflamatória desregulada, que comprometem os processos naturais de reparo tecidual, aumentando as taxas de amputação e mortalidade^4,5. Nesse contexto, a terapia com células-tronco derivadas do tecido adiposo (adipose-derived stem cells, ADSCs) tem surgido como uma abordagem promissora para estimular a regeneração tecidual e promover a cicatrização de úlceras crônicas⁷.

As ADSCs são células-tronco mesenquimais multipotentes com capacidade de se diferenciar em diversos tipos celulares, incluindo fibroblastos, células endoteliais e queratinócitos. Além disso, secretam fatores de crescimento, citocinas e moléculas anti-inflamatórias capazes de modular o microambiente da ferida⁸. Essas propriedades tornam as ADSCs particularmente atrativas para o tratamento de úlceras crônicas, nas quais a restauração da vascularização, a redução da inflamação e o estímulo à deposição de matriz extracelular são fundamentais para o reparo tecidual. Estudos clínicos recentes demonstram que a administração de ADSCs pode acelerar o fechamento da lesão, favorecer a formação de tecido de granulação e reduzir o risco de recorrência⁹.

O tecido adiposo é uma fonte abundante e de fácil acesso para a obtenção de células-tronco mesenquimais, facilitando sua aplicação clínica. A terapia com ADSCs pode ser realizada por meio de injeções locais, aplicação tópica ou incorporação em biomateriais, como hidrogéis e scaffolds, que auxiliam na retenção celular e em sua liberação controlada no leito da ferida¹⁰. Nesse contexto, realizou-se uma revisão sistemática e metanálise com o objetivo de analisar as evidências disponíveis sobre a aplicação de ADSCs em úlceras crônicas de extremidades e seus potenciais benefícios em comparação com o tratamento convencional (desbridamento, limpeza de ferida e curativos), com foco na taxa e no tempo de cicatrização, na modulação da dor e na avaliação do perfil de segurança do procedimento. A compreensão desses aspectos é fundamental para consolidar o papel das ADSCs como uma ferramenta terapêutica eficaz e segura no manejo de feridas complexas e de difícil cicatrização.

MÉTODOS

Esta revisão sistemática e a metanálise foram conduzidas em conformidade com as recomendações do Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA)^11,12 e com as diretrizes da ferramenta de avaliação de risco de viés Risk of Bias 2 (RoB 2) da Cochrane Collaboration¹³. O protocolo da revisão foi registrado prospectivamente no International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO) sob o número de protocolo CRD420251002247.

Critérios de elegibilidade e extração dos dados

Foram incluídos apenas estudos que atendessem aos seguintes critérios: (1) ensaios clínicos randomizados que investigassem o impacto das ADSCs; (2) estudos que utilizassem autoenxertos ou aloenxertos e fossem considerados elegíveis para análise; (3) pesquisas envolvendo pacientes com úlceras crônicas de extremidades de difícil cicatrização; e (4) avaliação de pelo menos um dos seguintes desfechos: taxa e tempo de cicatrização, taxa de amputação, mortalidade, infecções, qualidade de vida e dor. Foram excluídos estudos não randomizados, pesquisas em modelos animais, revisões, cartas ao editor ou artigos de opinião sem dados originais, ensaios que incluíssem pacientes tratados com células derivadas do tecido adiposo para feridas agudas ou feridas não localizadas em extremidades, bem como pacientes com doenças terminais ou contraindicações à terapia regenerativa. Não foram aplicadas restrições quanto ao tamanho da população estudada.

Os dados foram extraídos com base em critérios de busca e métodos de avaliação de qualidade predefinidos, com revisão em dois momentos distintos para minimizar o risco de exclusão indevida de estudos. A extração e a verificação dos dados foram realizadas de forma independente por dois autores, e eventuais divergências foram resolvidas por consenso entre três autores. Foram coletadas informações referentes às características dos pacientes, características das úlceras, tipo de intervenção realizada, taxa e tempo de cicatrização, além de resultados relacionados ao procedimento. Posteriormente, esses dados foram submetidos a revisão adicional e análise agrupada. Os desfechos primários avaliados foram a taxa e o tempo de cicatrização, enquanto os desfechos secundários incluíram o controle da dor e o perfil de segurança associado à terapia com ADSCs.

Estratégia de busca

Realizou-se uma busca sistemática nas bases de dados PubMed, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials e Scopus, desde o início de cada base de dados até dezembro de 2024, limitada a estudos publicados em língua inglesa. Foram utilizados os seguintes termos de busca: ("Complex wounds" OR "Chronic wounds" OR "Non-healing wounds" OR "Pressure ulcers" OR "Diabetic foot ulcers" OR chronic OR ulcer OR diabetic) AND ("Adipose tissue therapy" OR "Adipose-derived stem cells" OR adipose OR "Fat grafting" OR "Cell therapy" OR "Stem cell therapy" OR "Regenerative therapy" OR "Regenerative medicine" OR "lipoaspirate cells") AND ("Amputation" OR "Mortality" OR "Infection" OR healing OR "Tissue repair" OR "Tissue regeneration" OR "Wound closure" OR "Quality of life"). As listas de referências dos estudos incluídos, bem como de revisões sistemáticas e metanálises relevantes, foram examinadas manualmente para identificar estudos adicionais potencialmente elegíveis que não tenham sido obtidos pela estratégia de busca inicial.

Avaliação da qualidade

O risco de viés e a qualidade metodológica dos estudos incluídos foram avaliados por meio da ferramenta RoB 2 da Cochrane Collaboration para ensaios clínicos randomizados¹³. Cada estudo foi classificado como de baixo risco de viés, com algumas preocupações ou alto risco em cinco domínios específicos: processo de randomização, desvios das intervenções pretendidas, dados de desfechos ausentes, mensuração de desfechos e seleção dos resultados relatados. Além disso, foram construídos gráficos de funil para avaliar a possível presença de viés de publicação, relacionando as estimativas dos estudos com suas respectivas medidas de precisão.

Análise estatística

Para comparar os desfechos binários entre os grupos de tratamento, foram calculadas odds ratios (ORs) com seus respectivos intervalos de confiança de 95% (IC95%). A heterogeneidade entre os estudos foi avaliada por meio do teste Q de Cochran e da estatística I² de Higgins, enquanto o viés de publicação foi investigado utilizando-se o teste de Egger e gráficos de funil. Considerou-se baixa heterogeneidade quando p > 0,10 e I² < 25%. As estimativas agrupadas foram calculadas utilizando o modelo de efeitos aleatórios de DerSimonian e Laird, adotando-se p < 0,05 como nível de significância estatística. O modelo de efeitos aleatórios foi empregado mesmo na ausência de heterogeneidade estatística significativa, devido à heterogeneidade clínica entre os estudos incluídos. Essa abordagem fundamenta-se na premissa de que os efeitos verdadeiros podem variar entre os estudos e que, se fosse possível realizar estimativas de efeito, todos os estudos seguiriam uma distribuição normal¹⁴. As análises estatísticas foram realizadas no software Review Manager 5.4 (Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, Copenhague, Dinamarca)¹⁵.

Avaliação da certeza da evidência

A certeza da evidência foi avaliada por meio da abordagem Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE)¹⁶. A avaliação considerou cinco domínios: limitações dos estudos (risco de viés), inconsistência dos resultados, evidência indireta, imprecisão e viés de publicação. A certeza da evidência foi classificada em quatro níveis: alta, moderada, baixa ou muito baixa. Os resultados da avaliação foram apresentados em uma tabela de sumário dos achados.

RESULTADOS

Como mostra a Figura 1, a estratégia de busca nos bancos de dados, complementada pela busca manual das listas de referências de revisões e metanálises relevantes, resultou na identificação inicial de 1.474 estudos. Após a remoção de duplicatas e a exclusão de registros irrelevantes com base na análise de títulos e resumos, 30 artigos foram selecionados para leitura na íntegra e avaliação segundo os critérios de inclusão e exclusão. Desses, 19 estudos foram excluídos pelos seguintes motivos: oito por não serem randomizados, cinco por consistirem em resumos de anais de estudos já incluídos ou por não atenderem aos critérios de elegibilidade, cinco por apresentarem desenhos de estudo sem resultados publicados e um por duplicidade. Ao final, 11 estudos foram incluídos na análise, totalizando 474 pacientes. Desses, 247 (52,1%) receberam tratamento com ADSC para úlceras crônicas, enquanto os 227 pacientes restantes (47,9%) foram submetidos ao tratamento convencional, com desbridamento, limpeza de ferida e curativos^17-27.

A avaliação da qualidade metodológica por meio da ferramenta RoB 2 indicou que quatro ensaios clínicos apresentaram alto risco de viés, conforme ilustrado na Figura 2. No domínio referente ao processo de randomização, o estudo de Zollino et al.¹⁷ apresentou algumas preocupações, enquanto, Alinda et al.²⁶ foi classificado como de alto risco, ambos em decorrência da falta de informações sobre a ocultação da sequência de alocação. No caso de Zollino et al.¹⁷, observou-se ainda alto risco de viés na mensuração dos desfechos, em razão da não descrição do cegamento dos avaliadores, o que limita a avaliação da adequação da randomização. Já o estudo de Namgoong et al.¹⁸ apresenta alto risco de viés na mensuração dos desfechos devido à avaliação não cega e ao uso de julgamentos clínicos subjetivos. Soma-se a isso a falha na ocultação da alocação (Domínio 1), que compromete a randomização, e a ausência de cegamento de participantes e aplicadores (Domínio 2), que gera preocupações adicionais, embora a análise por intenção de tratar tenha sido adequada. A falta de pré-registro do protocolo e do plano de análise também levanta dúvidas quanto à transparência e seleção de desfechos (Domínios 4 e 5). Em conjunto, esses fatores comprometem substancialmente a confiança nas estimativas de efeito do estudo. Por sua vez, a investigação conduzida por Uzun et al.²² apresentou alto risco de viés na seleção dos resultados relatados, ao apresentar apenas resultados estatisticamente significativos entre múltiplas subescalas sem correção para comparações múltiplas, além de alto risco de viés relacionado ao processo de randomização, devido às incertezas quanto à ocultação da alocação. Essas limitações metodológicas comprometem a validade interna dos respectivos estudos. No entanto, seu impacto sobre a avaliação global foi atenuado pela predominância de ensaios clínicos classificados como de baixo risco de viés.

As características dos pacientes estão detalhadas na Tabela 1. Os estudos demonstraram heterogeneidade quanto à via de administração das ADSCs: dois ensaios clínicos utilizaram a aplicação tópica^23,26, enquanto nove empregaram injeções locais^{17-22,24,25,27}. Além disso, a origem das células variou entre os estudos: oito utilizaram tecido adiposo autólogo^{17-22,24,25,27}, dois utilizaram tecido alogênico^22,23, e um não especificou a fonte celular²⁶. As regiões mais frequentemente utilizadas para a coleta do tecido adiposo foram o abdome inferior e lateral, bem como as partes interna e externa da coxa. O tempo de acompanhamento dos pacientes variou de 2 a 50 meses. Em relação à etiologia das úlceras, aproximadamente 71% dos casos estavam associados ao DM. As demais causas incluíram hanseníase, esclerose sistêmica, úlceras venosas, úlceras tróficas e úlceras arteriais, entre outras.

Tabela 1. Características dos estudos incluídos.

Estudo	Pacientes	Idade (anos)		Sexo (M/F)		Etiologia das úlceras			Tamanho da ferida (cm²)		Duração da úlcera (semanas)	Tempo de acompanhamento (semanas)	ITB
Estudo	Pacientes	ADSC	Controle	ADSC	Controle	ADSC	Controle		ADSC	Controle	Duração da úlcera (semanas)	Tempo de acompanhamento (semanas)	ITB
Han et al. (2010) ²⁷	52	66,5±7,5	68,4±8,7	15/11	14/12	DM			4,3±2,1	4,0±2,1	12,5±5,5	8	> 0,5
Zollino et al. (2018) ¹⁷	16	74±6,7	68±12,8	5/3	5/3	75% UV/25% mista	62,5% UV/37,5% mista		31,3±59,0	29,0±42,0	≥ 36	24	> 0,85: UV; < 0,85: mista
Del Papa et al. (2019) ²⁴ ^*	38	42 (21-69)^†	37 (23-70) ^†	2/23	0/13	Esclerose sistêmica			0,75 (0,65-0,82) ^†	0,73 (0,62-0,84)^†	ADSC: 11,4 (9,7-13,1) Controle: 8,0 (7,1-8,8)	8	N/A
MiFrAADiF (2019) ¹⁹	114	69,0±11,6	71,6±10,8	45/12	41/16	DM			N/A	N/A	N/A	24	≥ 0,7
Moon et al. (2019) ²³	59	59,9±13,3	68,4±9,9	14/8	13/4	DM			2,0±0,9	2,8±2,0	35,6±75,2	12	0,7 < 1,3
Smith et al. (2020) ²¹ ^*	12	60,2 (45-78)	55,2 (41-69)	6/0	4/2	DM			3,4 (1,1-4,9)	5 (1,2-17,5)	49 (8-132)	12	≥0,3
Tanios et al. (2021) ²⁰	100	48,12±14,58	48,04±10,56	29/21	24/26	70% DM, 24% UT, 2% UV, 4% pós-trauma		84% DM, 16% UT	6,28±0,98	5,63±0,75	47,64±33,21	24	N/A
Uzun et al. (2020) ²²	20	57,5±8,4	57,2±4,5	6/4	6/4	DM			23,5±5,6	25,8±5,4	7,4±2,7	208,6^‡	55% (< 0,8); 45% (≥ 0,8)
Namgoong et al. (2022) ¹⁸	20	59,3±9,92	56,9±11,39	8/2	9/1	DM			5,66±4,74	4,66±6,86	≥ 6	16	N/A
Alinda et al. (2023) ²⁶	32	45,75±4,97	45,19±7,22	10/6	9/7	Hanseníase			1,67±1,52		> 6	8	N/A
Thamm et al. (2023) ²⁵	31	62±11	60±14	13/4	13/1	35,3% UV, 11,7% UA, 17,6% DM, 0.0% UPP, 47.0% outras	14,2% UV, 21,4% UA, 14,2% DM, 14,2% UPP, 42,8% outras		6,3±6,2	4,8±4	105±130	8,57	N/A

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DM = diabetes mellitus; ITB = índice tornozelo-braquial; M/F = masculino/feminino; N/A = não se aplica; UA = úlceras arteriais; UPP = úlcera por pressão; UT = úlcera trófica; UV = úlcera venosa. Os valores são apresentados como média e desvio padrão.

Os valores de idade, tamanho da ferida e duração da úlcera são apresentados como mediana e intervalo interquartil.

^†

Tamanho da ferida apresentado como mediana (intervalo interquartil), em centímetros.

^‡

Tempo médio de seguimento do estudo: 208,6 semanas (intervalo: 113,0-217,3 semanas).

Contribuição da ADSC na taxa de cicatrização de feridas

Dez estudos avaliaram a eficácia de terapia com ADSCs na taxa de cicatrização de feridas em comparação com o tratamento convencional, com períodos de acompanhamento variando de 6 a 24 meses. A cicatrização completa foi observada em 84,2% dos pacientes do grupo tratado com ADSCs, em comparação com 49,0% dos pacientes do grupo controle.

Na análise estratificada por subgrupos (úlceras associadas ao DM e úlceras cutâneas de etiologias diversas) observou-se que, no primeiro grupo, composto por seis ensaios clínicos, o efeito foi consistente e altamente significativo em favor da intervenção (OR 4,56; IC95% 2,40-8,67; p < 0,00001), sem evidência de heterogeneidade entre os estudos (I² = 0%). No segundo subgrupo, o tratamento com ADSCs também foi associado a uma probabilidade significativamente maior de cicatrização em comparação ao grupo controle (OR 9,04; IC95% 2,60-31,36; p = 0,0005), embora tenha sido observada heterogeneidade moderada a alta entre os estudos (I² = 52%).

A análise combinada dos ensaios clínicos confirmou o benefício global da terapia com ADSCs na cicatrização das úlceras (OR 5,77; IC95% 3,34-9,96; p < 0,00001), com baixa heterogeneidade entre os estudos (I² = 9%). O teste de diferença entre subgrupos não revelou diferença estatisticamente significativa (p = 0,34), indicando que o efeito terapêutico foi consistente tanto em úlceras de etiologias diversas quanto naquelas especificamente associadas ao DM. Em conjunto, esses achados sugerem que a terapia com ADSCs representa uma estratégia promissora para a cicatrização de úlceras cutâneas, com evidência particularmente robusta e homogênea no contexto das úlceras diabéticas, conforme ilustrado na Figura 3. O teste de viés de Egger não demonstrou evidência de viés de publicação, apresentado coeficiente de viés de 0,593 (IC95% -1,363 a 2,550; p = 0,504). Esse resultado foi corroborado pela inspeção visual do gráfico de funil apresentado na Figura 4.

Ao estratificar a análise de pacientes com DM de acordo com a origem das células utilizadas nos ensaios clínicos, observou-se que o subgrupo tratado com ADSCs autólogas (quatro estudos; 190 participantes) apresentou efeito significativo em favor da intervenção (OR 5,69; IC95% 2,72-11,90; p < 0,00001; I² = 0%). No subgrupo tratado com células alogênicas (dois estudos; 59 participantes), observou-se tendência favorável ao tratamento, com significância estatística limítrofe (OR 3,49; IC95% 0,99-12,29; p = 0,05; I² = 0%). O teste de diferença entre subgrupos não evidenciou diferença estatisticamente significativa (p = 0,51; I² = 0%), sugerindo que o efeito terapêutico das ADSCs não diferiu significativamente entre as fontes celulares avaliadas.

Após a exclusão dos ensaios clínicos classificados como de alto risco pela ferramenta RoB 2, a análise de sensibilidade demonstrou que a significância estatística e a estimativa do efeito permaneceram inalteradas, com OR combinado de 7,79 (IC95% 3,25-18,67; p < 0,00001; Z = 4,60). A heterogeneidade entre os estudos permaneceu baixa (I² = 23,3%; p = 0,25), indicando consistência dos resultados. Na análise estratificada por etiologia, o subgrupo de úlceras cutâneas de etiologias múltiplas (dois estudos; 138 participantes por grupo) apresentou OR de 26,11 (IC95% 1,59-429,31), sugerindo benefício da intervenção. Já no subgrupo de úlceras diabéticas (quatro estudos; 208 participantes), o efeito estimado foi de OR = 4,86 (IC95% 2,43-9,74; p < 0,0001), sem evidência de heterogeneidade entre os estudos (I² = 0%; p = 0,55), reforçando a robustez da evidência nessa população.

A análise individual das ORs demonstrou que cinco estudos apresentaram resultados estatisticamente significativos em favor da terapia com ADSCs^{19,20,24,26,27}. Destaca-se o estudo de Del Papa et al.²⁴, que relatou OR de 138,00 (IC95% 11,33-1.680,96), indicando um efeito substancial da intervenção, embora com um intervalo de confiança amplo. De forma semelhante, Han et al.²⁷ reportaram OR de 33,73 (IC95% 1,85-614,71), reforçando os benefícios da intervenção. Além disso, os estudos MiFrAADiFL¹⁹ e de Tanios et al.²⁰ apresentaram ORs de 4,70 (IC95% 1,98-11,44) e 7,67 (IC95% 2,38-24,65), respectivamente, demonstrando benefício estatisticamente significativo da terapia com ADSCs. Por outro lado, Moon et al.²³ (OR 4,00; IC95% 0,95-16,92) e Smith et al.²¹ (OR 2,50; IC95% 0,16-38,60) apresentaram estimativas de baixa precisão, evidenciadas pelos amplos intervalos de confiança, possivelmente devido ao tamanho reduzido das amostras.

Impacto da ADSC no tempo de cicatrização

Sete estudos forneceram dados suficientes para a análise do tempo de cicatrização. No grupo tratado com ADSCs, composto por 183 indivíduos, o tempo médio de cicatrização variou de 31 a 122 dias, enquanto no grupo controle, com 178 participantes, variou de 39 a 171 dias. A diferença média ponderada combinada indicou redução média de 19,39 dias no tempo de cicatrização em favor do grupo de intervenção (IC95% -30,17 a -8,61; p = 0,0004), conforme apresentado na Figura 5.

Observou-se heterogeneidade significativa na análise do tempo de cicatrização, com Tau² = 169,96. A estatística de Cochran Q foi de 77,64 [graus de liberdade (degrees of freedom (df) = 6; p < 0,00001], e o índice I² foi de 92% (IC95% 81,4%-98,4%), confirmando elevada heterogeneidade estatística e considerável inconsistência entre os estudos. O gráfico de funil (Figura 6) evidenciou ampla dispersão das estimativas de efeito, compatível com a elevada heterogeneidade observada.

Na análise estratificada por subgrupos, considerando exclusivamente as úlceras diabéticas (cinco estudos; 236 participantes), observou-se diferença média de -12,44 dias no tempo de cicatrização em favor da terapia com ADSC (IC95% -18,33 a -6,55; p < 0,0001), embora com heterogeneidade substancial entre os estudos (I² = 68%; p = 0,01). Na estratificação por origem celular, o subgrupo tratado com ADSCs autólogas (quatro estudos; 197 participantes) apresentou diferença média de -13,52 dias (IC95% -23,39 a -3,64; p = 0,007), também com heterogeneidade substancial (I² = 76%; p = 0,006). Na análise de sensibilidade, após a exclusão dos estudos classificados como de alto risco de viés, o efeito permaneceu estatisticamente significativo, com diferença média de -15,55 dias (IC95% -30,11 a -0,98; p = 0,04), embora a heterogeneidade tenha permanecesse elevada (I² = 96%; p < 0,00001). Em conjunto, esses achados evidenciam expressiva variabilidade entre os estudos, possivelmente relacionada a diferenças nos protocolos de aplicação das células e na duração do acompanhamento dos pacientes.

Individualmente, o estudo de Zollino et al.¹⁷ apresentou a maior diferença média no tempo de cicatrização (-49,00 dias; IC95% -90,45 a -7,55), embora com um intervalo de confiança amplo. Os estudos de Tanios et al.²⁰ (-42,00 dias; IC95% -49,34 a -34,66) e Namgoong et al.¹⁸ (-21,70 dias; IC95% -31,94 a -11,46) também demonstraram reduções estatisticamente significativas no tempo de cicatrização. Em contrapartida, o estudo MiFrAADiF¹⁹ não identificou diferença significativa entre os grupos (diferença média = 0,00 dias; IC95% -13,24 a 13,24).

Contribuição da ADSC na modulação da dor

Cinco trabalhos avaliaram os efeitos da terapia com ADSCs sobre a dor, utilizando a Escala Visual Analógica (EVA), a Escala Numérica de Avaliação da Dor (Numeric Rating Scale, NRS) ou o domínio de dor do questionário Short Form Health Survey (SF-36)^{17,19,22,24,25}. Desses, dois estudos demonstraram resultados estatisticamente significativos em favor da terapia com ADSCs^17,24.

Del Papa et al.²⁴ observaram redução superior a 50% da intensidade de dor em 21 dos 25 pacientes tratados com extrato de tecido adiposo, enquanto nenhum dos 13 pacientes do grupo controle apresentou melhora comparável após 8 semanas de acompanhamento (p < 0,00001; teste exato de Fisher). No estudo de Zollino et al.¹⁷, a pontuação da NRS diminuiu para 2,7±2,0 na primeira semana após a aplicação de células autólogas do tecido adiposo, em comparação com 6,6±3,0 no grupo controle (p < 0,01).

Por outro lado, o estudo MiFrAADiF¹⁹ não encontrou diferenças significativas entre os grupos em nenhuma das avaliações de acompanhamento. Observou-se uma redução da dor ao longo do tempo (p < 0,001); no entanto, o tratamento com tecido adiposo microfragmentado também contribuiu significativamente para esse desfecho (p < 0,05). De modo semelhante, Thamm et al.²⁵ e Uzun et al.²² relataram discreta redução da dor em ambos os grupos durante o seguimento, sem que as diferenças observadas alcançassem significância estatística.

Perfil de segurança relacionado a terapia com ADSCs

Dos ensaios clínicos selecionados, nove forneceram dados suficientes para a avaliação de eventos adversos relacionados ao procedimento. Dois estudos relataram eventos adversos no grupo tratado com ADSCs^17,19, enquanto os demais não identificaram complicações associadas à intervenção^{18,20,22-24,26,27}. No total, foram registrados três eventos adversos entre os 222 pacientes tratados com ADSCs, em comparação com nenhum evento entre os 200 pacientes do grupo controle.

Em um dos casos, foi observada dermatite perilesional logo após a administração das células, com resolução espontânea na segunda semana de acompanhamento¹⁷. No estudo MiFrAADiF, foram relatados dois hematomas da parede abdominal no local da coleta do tecido adiposo: um foi tratado com curativo compressivo, enquanto o outro exigiu incisão cirúrgica para hemostasia do tecido subcutâneo. Ambos os pacientes faziam uso de anticoagulantes orais.

Em um estudo de três braços conduzido por Smith et al.²¹, um paciente desenvolveu uma coleção superficial de fluido ao longo do trajeto da cânula utilizada para o enxerto, necessitando de drenagem. No entanto, os autores não especificaram em qual braço do estudo o paciente estava alocado, se no grupo tratado com tecido adiposo, (intervenção de interesse desta revisão), ou no terceiro braço, que recebeu enxerto de gordura associado a plasma rico em plaquetas.

A análise mostrou uma OR de 4,07 eventos (IC95% 0,42-38,91), sugerindo numericamente maior ocorrência de complicações no grupo que utilizou ADSCs; entretanto, a ampla amplitude do intervalo de confiança indica considerável imprecisão da estimativa. O teste de efeito geral (Z = 1,23; p = 0,22) não demonstrou diferença estatisticamente significativa entre os grupos. Além disso, não foi observada heterogeneidade significativa na análise da segurança entre os estudos (Q = 0,02; df = 1; p = 0,89; I² = 0%), conforme ilustrado na Figura 7.

Portanto, embora eventos adversos tenham sido relatados no grupo tratado com ADSCs, as evidências disponíveis não demonstram um aumento significativo do risco de complicações em comparação com o tratamento padrão.

Avaliação da certeza da evidência

A certeza da evidência foi avaliada por meio da abordagem GRADE para os desfechos taxa de cicatrização, tempo de cicatrização e segurança (Tabela 2). Para a taxa de cicatrização, a análise principal apresentou certeza moderada, rebaixada por evidência indireta decorrente da heterogeneidade clínica relacionada à etiologia das úlceras e aos protocolos de intervenção. Na análise restrita a pacientes com DM, a certeza permaneceu moderada, rebaixada por imprecisão devido ao número reduzido de eventos (< 300). Quanto ao tempo de cicatrização, tanto a análise envolvendo úlceras de diferentes etiologias quanto a análise específica para DM apresentaram certeza muito baixa, em razão da heterogeneidade elevada (I² > 50%), não explicada pela análise de subgrupos. Para o desfecho segurança, a certeza da evidência também foi classificada como muito baixa, devido a inconsistência muito grave (sobreposição dos intervalos de confiança), evidência indireta e imprecisão muito grave (diamante da estimativa combinada cruzando a linha de nulidade e apresentando intervalo de confiança muito amplo).

Tabela 2. Avaliação da certeza da evidência segundo a abordagem Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE).

Avaliação da certeza							Nº de pacientes		Efeito		Certeza	Importância
Nº dos estudos	Delineamento do estudo	Risco de viés	Inconsistência	Evidência indireta	Imprecisão	Outras considerações	ADSC	Controle	Relativo (IC95%)	Absoluto (IC95%)	Certeza	Importância
Taxa de cicatrização de úlceras de extremidades sem discriminação por etiologia
10	Ensaios clínicos randomizados	Não grave	Não grave	Grave^*	Não grave	Nenhum	192/228 (84,2%)	99/202 (49,0%)	OR 5,77 (3,34-9,96)	357 eventos a mais por 1.000 (de 272 a 415 a mais)	$\oplus \oplus \oplus ◯$ Moderada^*	Crítico
Taxa de cicatrização de úlceras em pacientes com DM
6	Ensaios clínicos randomizados	Não grave	Não grave	Não grave	Grave^†	Nenhum	107/129 (82,9%)	60/115 (52,2%)	OR 4,56 (2,40-8,67)	311 eventos a mais por 1.000 (de 202 a 383 a mais)	$\oplus \oplus \oplus ◯$ Moderada^†‡	Crítico
Tempo de cicatrização de úlceras de extremidades sem discriminação por etiologia
7	Ensaios clínicos randomizados	Não grave	Muito grave^‡	Grave^*	Não grave	Nenhum	181	171	-	MD: 19,39 dias a menos (30,17 a menos a 8,61 a menos)	$\oplus 〇〇〇$ Muito baixa^*‡	Importante
Tempo de cicatrização de úlceras em pacientes com DM
5	Ensaios clínicos randomizados	Não grave	Muito grave^‡	Não grave	Grave^†	Nenhum	123	113	-	MD: 12,44 dias a menos (18,33 a menos a 6,55 dias a menos)	$\oplus 〇〇〇$ Muito baixa^†^‡	Importante
Complicações relacionada ao uso de ADSC
9	Ensaios clínicos randomizados	Não grave	Muito grave^§	Grave^*	Muito grave	Nenhum	3/63 (4,8%)	0/58 (0,0%)	OR 4,07 (0,42-38,91)	0 por 1.000 pacientes (0 a 0)	$\oplus 〇〇〇$ Muito baixa*^§\|\|	Importante

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IC = intervalo de confiança; MD = diferença média (mean difference); OR = odds ratio.

População composta por pacientes com úlceras de diferentes etiologias (diabéticas, venosas, arteriais, autoimunes e hansênicas) e submetidos a diferentes métodos de administração de ADSC (aplicação tópica versus injeção local; autólogo versus alogênico).

^†

Menos de 300 eventos.

^‡

Heterogeneidade elevada (I² > 50%).

^§

Ampla sobreposição dos intervalos de confiança entre os estudos.

^||

O diamante da estimativa combinada cruza a linha de nulidade e apresenta amplo intervalo de confiança.

DISCUSSÃO

As células-tronco mesenquimais (MSCs) emergiram como uma estratégia terapêutica promissora para o tratamento de feridas crônicas^28,29. Essas células podem ser obtidas de diferentes fontes, incluindo medula óssea, tecido adiposo e cordão umbilical. As ADSCs constituem uma população de MSCs isoladas do tecido adiposo. Diversos estudos, tanto in vitro quanto in vivo, demonstraram os benefícios terapêuticos das MSCs, tais como a liberação de citocinas pró-angiogênicas, o estímulo à epitelização e à formação de tecido de granulação, além de efeitos anti-inflamatórios e antiapoptóticos que favorecem o processo de cicatrização de úlceras^19,30.

As ADSCs e terapias relacionadas, como folhas celulares, enxertos autólogos, enxertos alogênicos e exossomos, podem melhorar significativamente a cicatrização de feridas ao promover a regeneração tecidual, a neovascularização e a formação de tecido de granulação, além de reduzir a inflamação e melhorar a qualidade da pele em úlceras diabéticas, venosas, tróficas e por pressão^30-33.

Esta metanálise demonstrou que 83,3% dos pacientes tratados com ADSCs alcançaram cicatrização completa, em comparação com 48,5% daqueles submetidos ao tratamento convencional baseado em desbridamento, limpeza da ferida e curativos, evidenciando diferença estatisticamente significativa. Achados semelhantes foram relatados por Elsharkawi et al.⁵ em uma metanálise que avaliou a cicatrização de úlceras em pacientes com DM. Nesse estudo, conduzido com 189 pacientes acompanhados por até 12 meses, a cicatrização completa foi observada em 83,5% dos indivíduos tratados com ADSCs, em comparação com 52% dos participantes do grupo controle. A tendência favorável à intervenção também foi observada em úlceras de outras etiologias. Del Papa et al.²⁴, ao avaliarem pacientes com esclerose sistêmica, verificaram que 92% dos indivíduos tratados com enxerto de tecido adiposo apresentaram cicatrização das úlceras digitais após 8 semanas, em contraste com apenas 7,7% no grupo controle.

A terapia com ADSC tem demonstrado resultados promissores no tratamento de feridas em pacientes com DM³⁴. Han et al.²⁷ relataram cicatrização completa em todos os pacientes tratados com células derivadas de lipoaspirado humano processado, em comparação com 62% dos participantes do grupo controle. Moon et al.²³, por sua vez, utilizaram ADSCs alogênicas derivadas de doadores saudáveis incorporadas em folhas de hidrogel para o tratamento de úlceras do pé diabético, observando fechamento completo da lesão em 82% dos pacientes tratados, em comparação com 53% no grupo controle após 12 semanas de acompanhamento (p = 0,053). Em conjunto, esses achados sugerem que as ADSCs, particularmente quando administradas na forma de folhas celulares, podem favorecer a cicatrização por meio da promoção da vascularização, da redução da fibrose e da restauração da arquitetura cutânea³⁵.

Embora a análise estatística tenha demonstrado baixa heterogeneidade para a taxa de cicatrização (I² = 9%), é importante considerar a heterogeneidade clínica entre os estudos, especialmente em relação à etiologia das úlceras. Os mecanismos fisiopatológicos envolvidos na cicatrização diferem substancialmente entre úlceras venosas, arteriais, diabéticas, hansênicas e autoimunes, refletindo processos biológicos distintos. Dessa forma, o agrupamento dessas etiologias em uma única análise, ainda que estatisticamente homogênea, pode mascarar diferenças clinicamente relevantes na resposta terapêutica. O benefício observado pode não ser uniforme entre os diferentes subgrupos, sendo plausível que a magnitude do efeito varie de acordo com a etiologia da úlcera. Assim, a extrapolação dos resultados para todos os tipos de feridas deve ser realizada com cautela, especialmente considerando as limitações inerentes às análises estratificadas, que envolvem tamanhos amostrais reduzidos.

Adicionalmente, a magnitude do efeito observada (OR = 5,77) deve ser interpretada com cautela. Estudos com intervalos de confiança mais amplos e menor tamanho amostral tenderam a apresentar estimativas de efeito mais extremas, padrão compatível com a possível presença de efeitos de estudo pequenos³⁶. Embora esse fenômeno possa estar relacionado a limitações metodológicas e à publicação preferencial de resultados positivos, os dados disponíveis não permitem confirmar essa hipótese. Dessa forma, não se pode descartar a possibilidade de que o benefício observado esteja parcialmente superestimado.

O grupo tratado com ADSC apresentou menor tempo de cicatrização, com diferença média padronizada (standardized mean difference, SMD) global de -19,35 (IC95% -30,12 a -8,58). O estudo de Tanios et al.²⁰ destacou-se por apresentar a maior magnitude de efeito, com SMD de -42,03 (IC95% -49,37 a -34,69). Nesse estudo, o tempo médio de cicatrização foi de 7,87±2,50 semanas no grupo tratado com ADSCs, em comparação com 13,87±2,84 semanas no grupo controle (p = 0,000), sendo as injeções administradas a cada 3 semanas.

Intervenções como as descritas por Tanios et al.²⁰ e Namgoong et al.¹⁸ demonstraram potencial para acelerar a cicatrização e proporcionar benefícios clinicamente relevantes. Na análise restrita a pacientes com úlceras diabéticas, a terapia com ADSCs apresentou benefício consistente, com redução aproximada de 12 dias no tempo de cicatrização. Esse achado possui importante relevância clínica, considerando que o pé diabético está entre as principais causas de morbidade, hospitalização e amputações não traumáticas³⁷. A redução do tempo de cicatrização pode contribuir para a melhora da qualidade de vida dos pacientes e para a diminuição dos custos em saúde.

A alta heterogeneidade observada (I² = 68%) na metanálise de pacientes com DM para o desfecho tempo de cicatrização sugere a presença de múltiplas fontes de variabilidade, incluindo diferenças na gravidade das úlceras, nos protocolos terapêuticos adjuvantes (desbridamento, antibioticoterapia e descarga de pressão), no tamanho amostral e na duração do seguimento. Estudos que relataram menor tempo de cicatrização no grupo controle podem ter incluído pacientes com úlceras menos graves, enquanto aqueles com pior prognóstico basal parecem ter obtido maior benefício absoluto com a intervenção. O estudo MiFrAADiF¹⁹, único a não demonstrar benefício da terapia, pode refletir particularidades populacionais ou metodológicas; entretanto, sua inclusão não modificou a direção do efeito global, contribuindo principalmente para o aumento da variabilidade entre os estudos.

Apesar da variabilidade observada, a consistência direcional dos achados – com todos os estudos, exceto um, favorecendo a intervenção – reforça a evidência de benefício da terapia com ADSCs na redução do tempo de cicatrização de úlceras diabéticas. O efeito mostrou-se mais pronunciado nas análises envolvendo células autólogas; contudo, a elevada heterogeneidade observada tanto na análise global quanto nas análises por subgrupos reduz a precisão da estimativa combinada. Além disso, o número limitado de estudos impossibilitou a realização de análises de meta-regressão capazes de investigar fontes específicas de inconsistência, como tamanho da úlcera, presença de infecção e controle glicêmico.

Um desfecho secundário relevante observado por Zollino et al.¹⁷ e Del Papa et al.²⁴ foi a redução significativa da dor, evidenciada por melhora imediata nas escalas NRS e EVA, respectivamente, após a terapia celular. A úlcera venosa crônica está associada a importante comprometimento da qualidade de vida, em grande parte devido à dor persistente e de difícil controle. Nesse contexto, a terapia com células-tronco pode modular a cascata inflamatória local por meio da secreção de fatores bioativos, exercendo efeitos anti-inflamatórios e imunomoduladores. Esse mecanismo é compatível com a hipótese do secretoma e com a capacidade das células-tronco de modificar o microambiente da ferida em favor da reparação tecidual³¹.

Por outro lado, o estudo MiFrAADiF¹⁹ não identificou diferenças significativas entre os grupos quanto à redução da dor, observando que essa melhora foi predominantemente associada ao tempo (p < 0,001). No entanto, os pacientes do grupo de tratamento apresentaram redução da dor mais precocemente durante o tratamento. Segundo os autores, a ausência de diferenças entre os grupos pode estar relacionada à elevada prevalência de polineuropatia distal em pacientes com DM, o que dificulta a distinção entre dor neuropática e dor relacionada à ferida^19,38. Estudos em pacientes com osteoartrite demonstraram que a injeção intra-articular de tecido adiposo microfragmentado está associada a melhora significativa dos escores na escala VAS³⁹.

Em relação à segurança, as diferentes modalidades de administração de ADSCs (incluindo injeções, folhas celulares e aplicação tópica), apresentaram perfil de segurança favorável. No estudo MiFrAADiF¹⁹, além dos hematomas da parede abdominal previamente descritos, foram registradas sete mortes durante o período de acompanhamento; contudo, nenhuma foi considerada relacionada ao tratamento. Alguns ensaios clínicos também relataram redução da incidência de infecções nas úlceras tratadas. Tanios et al.²⁰ observaram infecção em apenas 6% dos pacientes do grupo tratado, em comparação com 28% dos participantes do grupo controle (p = 0,000). Esse efeito pode estar relacionado às propriedades biológicas das células-tronco e ao aumento da vascularização promovido pela angiogênese^19,30.

No ensaio clínico relatado por Han et al.²⁷, dois participantes foram excluídos devido a infecções clinicamente evidentes ocorridas 5 e 6 semanas após o tratamento. Moon et al.²³ relataram eventos adversos graves, incluindo celulite em locais não relacionados à úlcera tratada, parestesia, descontrole glicêmico e parada cardíaca. Por sua vez, Uzun et al.²² observaram complicações em 15% dos voluntários, incluindo infecções recorrentes, necrose e amputações menores. Importante destacar que nenhum desses eventos foi considerado relacionado a terapia com ADSCs ou aos curativos empregados nos estudos.

A avaliação do custo-efetividade das ADSCs no tratamento de úlceras crônicas de extremidades deve considerar não apenas o custo inicial da intervenção, mas também o custo total do episódio de cuidado. Estudos de avaliação econômica sugerem que produtos celulares e teciduais podem ser custo-efetivos quando analisados em horizonte temporal apropriado. Carter e Fife⁴⁰ estabeleceram parâmetros objetivos para essa avaliação, indicando que intervenções com custo ≤ US$ 140 por cm² podem ser consideradas dominantes (isto é, menos custosas e associadas a melhores desfechos) em comparação ao cuidado padrão. Em contrapartida, valores > US$ 430 por cm² excedem o limiar de custo-efetividade de US$ 100.000 por ano de vida ajustado pela qualidade (quality-adjusted life years, QALY), tornando sua adoção menos justificável do ponto de vista econômico. Adicionalmente, Nherera & Banerjee⁴¹ demonstraram, em um modelo com horizonte temporal de 1 ano, que todos os produtos celulares avaliados foram custo-efetivos em comparação ao cuidado padrão, com custos totais variando de US$ 10.907 a US$ 19.498, em contraste com US$ 19.862 para o tratamento convencional. Esses resultados sugerem que o investimento inicial pode ser compensado pela redução de complicações como infecções e amputações.

No contexto específico das ADSCs, os achados de Uzun et al.²² e Smith et al.²¹ são consistentes com essa perspectiva. Embora os custos imediatos da terapia sejam mais elevados, benefícios potenciais, como retorno mais precoce às atividades laborais, menor incidência de osteomielite e redução das taxas de amputação, podem resultar em economia global para o sistema de saúde. Entretanto, a variabilidade dos custos observada entre produtos similares reforça a necessidade de avaliações econômicas incorporadas aos ensaios clínicos, de modo a determinar se as ADSCs se enquadram nos limiares de custo-efetividade estabelecidos (US$ 140-US$ 430/cm²) e identificar as subpopulações de pacientes (como aqueles com úlceras extensas ou refratárias) nas quais o benefício clínico justifica o investimento.

À luz das evidências analisadas nesta revisão, e considerando as limitações identificadas, observou-se benefício terapêutico associado ao uso de ADSC no tratamento de úlceras crônicas de extremidades. A certeza da evidência, avaliada pela abordagem GRADE, foi moderada para o desfecho de cicatrização, sendo mais robusta entre pacientes com úlceras diabéticas tratados com células autólogas. Para a taxa de cicatrização, a evidência foi classificada como baixa, em razão das limitações inerentes a presente revisão e do número reduzido de ensaios clínicos randomizados disponíveis. Os estudos classificados como de maior risco de viés não influenciaram substancialmente os resultados da metanálise. Entre as principais limitações deste estudo destacam-se o reduzido tamanho amostral e o agrupamento de diferentes tipos de úlceras crônicas de extremidades sem caracterização etiológica detalhada, fatores que podem ter contribuído para heterogeneidade clínica residual.

CONCLUSÃO

O uso de ADSCs no tratamento de úlceras crônicas de extremidades mostra-se promissor, com potencial para reduzir significativamente o tempo de cicatrização e aumentar a taxa de cicatrização das lesões, particularmente em úlceras diabéticas e em intervenções que utilizam células autólogas. As evidências atualmente disponíveis não indicam aumento significativo do risco associado aos procedimentos de coleta e administração das ADSCs. Entretanto, a heterogeneidade metodológica entre os estudos requer cautela na interpretação dos resultados e na extrapolação dos resultados para diferentes populações clínicas. Embora quatro ensaios clínicos terem sido classificados como de alto risco de viés pela ferramenta RoB 2, seus resultados foram consistentes com aqueles observados em estudos com baixo risco de viés, reforçando a direção favorável dos achados. Ainda assim, são necessários estudos adicionais, com amostras maiores, delineamento randomizado, maior rigor metodológico e protocolos padronizados, para confirmar esses resultados e definir com maior precisão o papel das ADSCs no manejo de feridas crônicas.

Biographies

Discente de Medicina, Universidade Federal do Vale do São Francisco.

Doutor em Saúde Coletiva, Universidade Federal do Rio Grande do Norte.

Médico Patologista especialista em Saúde da Família, Universidade de Ciências da Saúde de Porto Alegre.

Médico Endocrinologista Mestre em Ciências da Saúde, Universidade Federal de Pernambuco.

Doutor em Biologia Aplicada à Saúde, Universidade Federal de Pernambuco.

Footnotes

Como citar: Teixeira ES, Carmo VES, Kamitani HZ, et al. Eficácia e segurança da terapia com células derivadas do tecido adiposo no tratamento de úlceras crônicas de extremidades: uma revisão sistemática e metanálise de ensaios clínicos randomizados e controlados. J Vasc Bras. 2026;25: e20250139. https://doi.org/10.1590/1677-5449.202501391

Fonte de financiamento: Nenhuma.

O estudo foi realizado na Universidade Federal do Vale do São Francisco, Paulo Afonso, BA, Brasil.

Aprovação do comitê de ética: Por ser uma Revisão Sistemática com metanálise de dados publicados, este estudo dispensou submissão ao Comitê de Ética.

DATA AVAILABILITY

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Associated Data

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Data Availability Statement

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[B001] 1.Järbrink K, Ni G, Sönnergren H, et al. The humanistic and economic burden of chronic wounds: a protocol for a systematic review. Syst Rev. 2017;6(1):15. doi: 10.1186/s13643-016-0400-8. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[B002] 2.Oliveira GMD, Gomes AO, Filho, Silva JGMD, et al. Bacterial cellulose biomaterials for the treatment of lower limb ulcers. Rev Col Bras Cir. 2023;50:e20233536. doi: 10.1590/0100-6991e-20233536-en. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[B003] 3.Dantas JS, Silva ACDOE, Augusto FDS, et al. Health-related quality of life in people with chronic wounds and associated factors. Texto Contexto Enferm. 2022;31:e20220010. doi: 10.1590/1980-265x-tce-2022-0010en. [DOI] [Google Scholar]

[B004] 4.Duscher D, Barrera J, Wong VW, et al. Stem cells in wound healing: the future of regenerative medicine? A mini-review. Gerontology. 2016;62(2):216–225. doi: 10.1159/000381877. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

[B005] 5.Elsharkawi M, Ghoneim B, O’Sullivan M, et al. Role of adipose derived stem cells in patients with diabetic foot ulcers: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Int J Low Extrem Wounds. 2025;24(3):542–549. doi: 10.1177/15347346231174554. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

[B006] 6.Martinengo L, Olsson M, Bajpai R, et al. Prevalence of chronic wounds in the general population: systematic review and meta-analysis of observational studies. Ann Epidemiol. 2019;29:8–15. doi: 10.1016/j.annepidem.2018.10.005. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

[B007] 7.Gentile P, Garcovich S. Advances in regenerative stem cell therapy in androgenic alopecia and hair loss: wnt pathway, growth-factor, and mesenchymal stem cell signaling impact analysis on cell growth and hair follicle development. Cells. 2019;8(5):466. doi: 10.3390/cells8050466. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[B008] 8.Safari B, Aghazadeh M, Davaran S, Roshangar L. Exosome-loaded hydrogels: a new cell-free therapeutic approach for skin regeneration. Eur J Pharm Biopharm. 2022;171:50–59. doi: 10.1016/j.ejpb.2021.11.002. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

[B009] 9.Carstens MH, Zelaya M, Calero D, Rivera C, Correa D. Adipose-derived stromal vascular fraction (SVF) cells for the treatment of non-reconstructable peripheral vascular disease in patients with critical limb ischemia: A 6-year follow-up showing durable effects. Stem Cell Res. 2020;49:102071. doi: 10.1016/j.scr.2020.102071. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

[B010] 10.Bacakova L, Zarubova J, Travnickova M, et al. Stem cells: their source, potency and use in regenerative therapies with focus on adipose-derived stem cells – a review. Biotechnol Adv. 2018;36(4):1111–1126. doi: 10.1016/j.biotechadv.2018.03.011. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

[B011] 11.Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 2021;372:n71. doi: 10.1136/bmj.n71. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[B012] 12.Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, The PRISMA Group Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses: The PRISMA Statement. PLoS Med. 2009;6(7):e1000097. doi: 10.1371/journal.pmed.1000097. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[B013] 13.Higgins JPT, Altman DG, Gotzsche PC, et al. The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ. 2011;343:d5928. doi: 10.1136/bmj.d5928. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[B014] 14.Dettori JR, Norvell DC, Chapman JR. Fixed-Effect vs Random-Effects Models for Meta-Analysis: 3 Points to Consider. Global Spine J. 2022;12(7):1624–1626. doi: 10.1177/21925682221110527. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[B015] 15.Nordic Cochrane Centre . Review Manager 5.4. Copenhagen: Nordic Cochrane Centre; 2020. [Google Scholar]

[B016] 16.Shao SC, Kuo LT, Huang YT, Lai PC, Chi CC. Using Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) to rate the certainty of evidence of study outcomes from systematic reviews: a quick tutorial. Zhonghua Pifuke Yixue Zazhi. 2023;41(1):3. doi: 10.4103/ds.DS-D-22-00154. [DOI] [Google Scholar]

[B017] 17.Zollino I, Campioni D, Sibilla MG, Tessari M, Malagoni AM, Zamboni P. A phase II randomized clinical trial for the treatment of recalcitrant chronic leg ulcers using centrifuged adipose tissue containing progenitor cells. Cytotherapy. 2019;21(2):200–211. doi: 10.1016/j.jcyt.2018.10.012. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

[B018] 18.Namgoong S, Yoon IJ, Han SK, Son JW, Kim J. A pilot study comparing a micronized adipose tissue niche versus standard wound care for treatment of neuropathic diabetic foot ulcers. J Clin Med. 2022;11(19):5887. doi: 10.3390/jcm11195887. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[B019] 19.Lonardi R, Leone N, Gennai S, Trevisi Borsari G, Covic T, Silingardi R. Autologous micro-fragmented adipose tissue for the treatment of diabetic foot minor amputations: a randomized controlled single-center clinical trial (MiFrAADiF) Stem Cell Res Ther. 2019;10(1):223. doi: 10.1186/s13287-019-1328-4. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[B020] 20.Tanios E, Ahmed TM, Shafik EA, et al. Efficacy of adipose-derived stromal vascular fraction cells in the management of chronic ulcers: a randomized clinical trial. Regen Med. 2021;16(11):975–988. doi: 10.2217/rme-2020-0207. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

[B021] 21.Smith OJ, Leigh R, Kanapathy M, et al. Fat grafting and platelet‐rich plasma for the treatment of diabetic foot ulcers: a feasibility‐randomised controlled trial. Int Wound J. 2020;17(6):1578–1594. doi: 10.1111/iwj.13433. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[B022] 22.Uzun E, Guney A, Gonen Z, et al. Intralesional allogeneic adipose-derived stem cells application in chronic diabetic foot ulcer: phase I/2 safety study. Foot Ankle Surg. 2021;27(6):636–642. doi: 10.1016/j.fas.2020.08.002. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

[B023] 23.Moon KC, Suh HS, Kim KB, et al. Potential of allogeneic adipose-derived stem cell–hydrogel complex for treating diabetic foot ulcers. Diabetes. 2019;68(4):837–846. doi: 10.2337/db18-0699. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

[B024] 24.Del Papa N, Zaccara E, Maglione W, Di Luca G, Andracco R, Vitali C. Regional grafting of autologous adipose tissue is effective in inducing prompt healing of indolent digital ulcers in patients with systemic sclerosis: results of a monocentric randomised controlled study. Ann Rheum Dis. 2018;77:122. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-eular.4801. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[B025] 25.Thamm OC, Eschborn J, Zimmermann L, et al. Sublesional fat grafting leads to a temporary improvement of wound healing in chronic leg ulcers: a prospective, randomised clinical trial. Wound Repair Regen. 2023;31(5):663–670. doi: 10.1111/wrr.13111. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

[B026] 26.Alinda MD, Christopher PM, Listiawan MY, et al. The efficacy of topical adipose mesenchymal stem cell-conditioned medium versus framycetin gauze dressing in chronic plantar ulcer of leprosy: A randomized controlled trial. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2023;89(5):656–664. doi: 10.25259/IJDVL_784_2021. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

[B027] 27.Han SK, Kim HR, Kim WK. The treatment of diabetic foot ulcers with uncultured, processed lipoaspirate cells: a pilot study. Wound Repair Regen. 2010;18(4):342–348. doi: 10.1111/j.1524-475X.2010.00593.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

[B028] 28.Huang YZ, Gou M, Da LC, Zhang WQ, Xie HQ. Mesenchymal stem cells for chronic wound healing: current status of preclinical and clinical studies. Tissue Eng Part B Rev. 2020;26(6):555–570. doi: 10.1089/ten.teb.2019.0351. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

[B029] 29.Gentile P, Garcovich S. Systematic review: adipose-derived mesenchymal stem cells, platelet-rich plasma and biomaterials as new regenerative strategies in chronic skin wounds and soft tissue defects. Int J Mol Sci. 2021;22(4):1538. doi: 10.3390/ijms22041538. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[B030] 30.Wei JT, He T, Shen K, Xu ZG, Han JT, Yang XK. Adipose stem cell-derived exosomes in the treatment of wound healing in preclinical animal models: a meta-analysis. Burns Trauma. 2024;12:tkae025. doi: 10.1093/burnst/tkae025. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[B031] 31.Mazini L, Rochette L, Admou B, Amal S, Malka G. Hopes and Limits of Adipose-Derived Stem Cells (ADSCs) and Mesenchymal Stem Cells (MSCs) in Wound Healing. Int J Mol Sci. 2020;21(4):1306. doi: 10.3390/ijms21041306. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[B032] 32.Papadopoulos KS, Piperi C, Korkolopoulou P. Clinical Applications of Adipose-Derived Stem Cell (ADSC) Exosomes in Tissue Regeneration. Int J Mol Sci. 2024;25(11):5916. doi: 10.3390/ijms25115916. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[B033] 33.Wang Y, Cheng L, Zhao H, et al. The Therapeutic Role of ADSC-EVs in Skin Regeneration. Front Med (Lausanne) 2022;9:858824. doi: 10.3389/fmed.2022.858824. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[B034] 34.Xiao S, Liu Z, Yao Y, Wei ZR, Wang D, Deng C. Diabetic Human Adipose-Derived Stem Cells Accelerate Pressure Ulcer Healing by Inducing Angiogenesis and Neurogenesis. Stem Cells Dev. 2019;28(5):319–328. doi: 10.1089/scd.2018.0245. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

[B035] 35.Alexandrushkina N, Nimiritsky P, Eremichev R, et al. Cell Sheets from Adipose Tissue MSC Induce Healing of Pressure Ulcer and Prevent Fibrosis via Trigger Effects on Granulation Tissue Growth and Vascularization. Int J Mol Sci. 2020;21(15):5567. doi: 10.3390/ijms21155567. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[B036] 36.Sterne JAC, Sutton AJ, Ioannidis JPA, et al. Recommendations for examining and interpreting funnel plot asymmetry in meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ. 2011;343:d4002. doi: 10.1136/bmj.d4002. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

[B037] 37.Lazzarini PA, Cramb SM, Golledge J, Morton JI, Magliano DJ, Van Netten JJ. Global trends in the incidence of hospital admissions for diabetes-related foot disease and amputations: a review of national rates in the 21st century. Diabetologia. 2023;66(2):267–287. doi: 10.1007/s00125-022-05845-9. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

[B038] 38.Schreiber AK, Nones CF, Reis RC, Chichorro JG, Cunha JM. Diabetic neuropathic pain: physiopathology and treatment. World J Diabetes. 2015;6(3):432–444. doi: 10.4239/wjd.v6.i3.432. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[B039] 39.Russo A, Condello V, Madonna V, Guerriero M, Zorzi C. Autologous and micro-fragmented adipose tissue for the treatment of diffuse degenerative knee osteoarthritis. J Exp Orthop. 2017;4(1):33. doi: 10.1186/s40634-017-0108-2. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

[B040] 40.Carter MJ, Fife CE. Counting the cost of cellular and/or tissue-based products in diabetic foot ulcers: is there a justifiable price limit per square centimeter? Adv Wound Care (New Rochelle) 2025;14(4):181–187. doi: 10.1089/wound.2024.0087. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

[B041] 41.Nherera LM, Banerjee J. Cost effectiveness analysis for commonly used human cell and tissue products in the management of diabetic foot ulcers. Health Sci Rep. 2024;7(3):e1991. doi: 10.1002/hsr2.1991. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

PERMALINK

Efficacy and safety of adipose tissue-derived cell therapy in the treatment of chronic extremity ulcers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials

Edenilson de Souza Teixeira

Vanessa Ellen Silva Carmo

Hideki Zimermann Kamitani

Johnnatas Mikael Lopes

Sydney Correia Leão

Carlos Alberto de Lima Botelho Filho

Pedro Pereira Tenório

Roles

Abstract

Context

Objectives

Methods

Results

Conclusion

INTRODUCTION

METHODS

Eligibility criteria and data extraction

Search strategy

Quality assessment

Statistica analysis

Assessment of certainty of the evidence

RESULTS

Figure 1. Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) flow diagram of study screening and selection.

Figure 2. Critical assessment of individual studies according to the Cochrane Risk of Bias 2 (RoB 2) tool for randomized controlled trials.

Table 1. Characteristics of the included studies.

Contribution of ADSCs on wound healing rates

Figure 3. Forest graph showing significantly higher ulcer healing rates in the adipose-derived stem cell therapy group. CI = confidence interval; df = degrees of freedom; DM = diabetes mellitus; M-H = Mantel-Haenszel.

Figure 4. Funnel plot for the assessment of publication bias in healing rates. DM = diabetes mellitus.

Impact of ADSCs on healing time

Figure 5. Forest graph showing significantly lower mean healing time in the adipose-derived stem cell therapy group. CI = confidence interval; df = degrees of freedom; IV = inverse variation; M-H = Mantel-Haenszel; SD = standard variation.

Figure 6. Funnel plot for the assessment of publication bias in mean healing time.

Contribution of ADSC therapy in pain modulation

Safety profile related to ADSC therapy

Figure 7. Adipose-derived stem cell therapy demonstrated a favorable safety profile, with no significant increase in the risk of complications compared with standard therapy. CI = confidence interval; df = degrees of freedom; M-H = Mantel-Haenszel.

Assessment of certainty of evidence

Table 2. Assessment of the certainty of evidence using the Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) approach.

DISCUSSION

CONCLUSION

Biographies

Footnotes

DISPONIBILIDADE DE DADOS

REFERENCES

Eficácia e segurança da terapia com células derivadas do tecido adiposo no tratamento de úlceras crônicas de extremidades: uma revisão sistemática e metanálise de ensaios clínicos randomizados e controlados

Edenilson de Souza Teixeira

Vanessa Ellen Silva Carmo

Hideki Zimermann Kamitani

Johnnatas Mikael Lopes

Sydney Correia Leão

Carlos Alberto de Lima Botelho Filho

Pedro Pereira Tenório

Roles

Resumo

Contexto

Objetivos

Métodos

Resultados

Conclusão

INTRODUÇÃO

MÉTODOS

Critérios de elegibilidade e extração dos dados

Estratégia de busca

Avaliação da qualidade

Análise estatística

Avaliação da certeza da evidência

RESULTADOS

Figura 1. Fluxograma Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) de triagem e seleção dos estudos.

Figura 2. Avaliação crítica dos estudos individuais de acordo com a ferramenta da Colaboração Cochrane para avaliação do risco de viés em estudos clínicos randomizados.

Tabela 1. Características dos estudos incluídos.

Contribuição da ADSC na taxa de cicatrização de feridas

Figura 3. Gráfico de floresta demonstrando taxa de cicatrização significativamente maior das úlceras no grupo tratado com células-tronco derivadas do tecido adiposo. df = graus de liberdade (degrees of freedom); DM = diabetes melito; IC = intervalo de confiança; M-H = Mantel-Haenszel.

Figura 4. Gráfico de funil para avaliação de viés de publicação na taxa de cicatrização. DM = diabetes melito.

Impacto da ADSC no tempo de cicatrização

Figura 6. Gráfico de funil para avaliação de viés de publicação no tempo médio de cicatrização.

Contribuição da ADSC na modulação da dor

Perfil de segurança relacionado a terapia com ADSCs

Avaliação da certeza da evidência

Tabela 2. Avaliação da certeza da evidência segundo a abordagem Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE).

DISCUSSÃO