中西医结合科研范式的升级：从“单靶点”验证到“态靶因果”验证

Abstract

Over the past 7 decades, the discipline of integrated traditional Chinese and Western medicine (ITCWM) has developed a research paradigm centered on "single-target" validation. This paradigm has been highly effective in problem domains involving linear causality with a limited number of variables, but its explanatory power is increasingly constrained in more complex domains with nonlinearity and multiple interacting factors. This review summarizes the major achievements and limitations of the prevailing paradigm, examines its structural mismatch with the core problem domain of ITCWM, and proposes a "state-target causality" validation paradigm. This new paradigm focuses on establishing cross-level causal coupling between macroscopic states and microscopic events. Methodologically, it comprises 3 progressive levels—identifying, demonstrating, and applying such coupling- and a four-step research cycle: defining macroscopic phenotypes, capturing microscopic variables, verifying covariation through intervention, and reverse-validating causality. Herein this framework is used to reinterpret 3 representative lines of research: WU Yiling and colleagues' prevention and treatment of microvascular comorbidities based on the vessel-collateral theory; CHEN Xiangmei and colleagues' treatment of IgA nephropathy based on the "wind-dampness disturbing the kidney" theory; and the principle of "using poison as medicine" proposed by the research team led by ZHANG Tingdong, WANG Zhenyi, and CHEN Zhu for treatment of acute promyelocytic leukemia. These case studies illustrate how the proposed paradigm clarifies the cross-level causal logic underlying major advances in ITCWM research. Future priorities include the standardization of macroscopic phenotypes, construction of candidate target libraries, development of cross-level statistical methods, experimental reverse validation, establishment of multicenter platforms, AI-assisted applications, and broader methodological dissemination. The "state-target causality" paradigm marks the transition of ITCWM research from relying on externally derived paradigms to developing its own discipline-specific paradigm for establishing a research methodology aligned with the discipline's own problem domains.

1. 中西医结合科研七十年的主要成就

1956年，毛泽东同志提出“把中医中药的知识和西医西药的知识结合起来，创造中国统一的新医学新药学”，中西医结合发展之路由此开启，至今已七十年。经过几代人的持续努力，该学科已形成从本科到博士后的完整人才培养链条，建立起了覆盖全国的临床服务体系，同时形成了涵盖基础研究、临床研究和转化研究的科研格局。

纵观七十年的发展历程，中西医结合科研通过在五个主要方向的探索和持续深入研究，产出了一批具有国际影响力的标志性成果。

第1个主要研究方向是中药药理学与药效物质基础研究，自20世纪50年代以来持续发展，并始终是中医药科研的一条主线。研究者从中医临床经验中获取线索，运用现代化学分离与药理学方法，从中药中分离有效成分、鉴定其化学结构并验证其药理作用。屠呦呦受《肘后备急方》启发，成功提取并鉴定了青蒿素^［1］，使中国本土科学家首次获得诺贝尔生理学或医学奖。同一时期，张亭栋从民间“砒霜治癌”验方出发，经系统拆方筛选，首次明确三氧化二砷（ATO）是治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）的有效成分^［2］，为后续机制研究奠定了基础。

第2个主要研究方向是证候本质研究，兴起于20世纪50年代。研究致力于寻找“证”的客观化指标。沈自尹团队自1960年起开展了系列研究，从“异病同治”出发，发现肾阳虚证患者24 h尿17-羟皮质类固醇明显低于正常水平，经温补肾阳法治疗后随临床症状改善可恢复正常，首次用现代内分泌指标证实中医“证”的客观物质基础^［3］。陈可冀团队系统关联血瘀证辨证标准与血液流变学、微循环等指标，建立量化诊断标准，推动了证候客观化进程^［4］。沈自尹“肾阳虚证的神经内分泌学基础与临床应用”获国家科技进步二等奖，陈可冀“血瘀证与活血化瘀研究”获国家科技进步一等奖，两项研究为证候标准化提供了可参照的范例。

第3个主要研究方向是病证结合研究。该方向确立了“以西医疾病为纲、中医辨证为目”的临床研究模式。以邓铁涛团队重症肌无力的研究为代表，他创新性地提出重症肌无力的中医核心病机为“脾胃虚损，五脏相关”，制定了系统的辨证论治方案，并通过大样本临床研究验证了方药的有效性^［5］。这一模式使中医辨证论治在现代临床研究框架中获得了清晰的操作定位，为重症肌无力的治疗提供了病证结合的新策略。该研究荣获1992年度国家科学技术进步奖二等奖。

第4个主要研究方向是临床试验与循证评价。2005年张伯礼团队启动了国家“十五”科技攻关计划项目“芪参益气滴丸对心肌梗死二级预防的临床试验研究”（MISPS-TCM）。该研究纳入3505例患者，平均随访37个月，以心血管重大事件（死亡和再梗死）为评价标准，证实芪参益气滴丸在心肌梗死二级预防方面与阿司匹林疗效相当，且出血风险更低，尤其适用于阿司匹林禁忌或抵抗的患者。该研究是一项符合国际循证医学标准、具有自主知识产权的大型临床研究，荣获2011年度国家科学技术进步奖二等奖，成为中医药大规模循证研究的标志性成果^［6］。

第5个主要研究方向是系统生物学与网络药理学驱动的复方现代化探索，中西医结合科研也逐渐开始突破传统的单一靶点和线性机制解释，逐步向多变量、网络化和系统整合方向发展。在方法层面，李梢团队提出“网络靶标”理论，将病证生物分子网络作为整体靶标进行分析，突破“单基因、单靶点”模式，为复方多靶点协同效应研究提供了新工具，其对中医药网络药理学关键技术的构建与国际推广成果获中医药国际贡献奖^［7］。但同时该团队也承认，网络药理学预测结论还需要进一步实验验证，机制提示与临床转化之间仍面临诸多挑战。在应用层面，肖伟团队以桂枝茯苓胶囊为对象，运用网络药理学解析、药效物质筛选和多中心循证评价等方法，系统阐明了该方治疗妇科血瘀证时“抗凝、抗炎、解痉”的协同网络机制^［8］。肖伟团队还将“功效物质”作为质量目标，建立中药制药全过程质量控制体系，推动中药制造从经验控制向数据驱动的智能化转型^［9］，以桂枝茯苓胶囊为示范的现代中药功效相关质量标准体系创立及应用获国家科技进步二等奖。这两项工作恰好对应了“方法创新”与“转化应用”两个方面，前者为复方机制解析提供了新思路，后者则是将网络药理学解析结果转化为质量控制标准。两者相互支撑，共同构成了从“还原分析”走向“系统整合”的中西医结合科研探索路径。

回顾上述科研成就，我们可以识别出一条相通的逻辑主线：以临床重大问题为起点，找准方向提升研究效度；以祖国医学遗产与经验为元点，挖掘线索提升研究准度；以现代科学技术为支点，用好工具提升研究精度；以临床疗效为重点，获取证据提升研究信度；以成果转化为落脚点，回归临床提升研究应用度。这条路径使中西医结合研究在“线性因果、变量较少”的问题域中形成了较为成熟的范式，同时也在“非线性、多因素交织”的复杂问题域中开启了新的探索。

2. 中西医结合科研面临的挑战与成因分析

七十年探索中，我们在“线性因果、变量较少”的问题域中积累了成熟经验，也取得了世人瞩目的成就。但当这套方法延伸到“非线性、多因素交织”的复杂问题域时，边界便开始显现。中药复方中含有成百上千种化学成分，单一“主效物质”能解释吗？证候处于动态变化之中，单一静态指标能准确刻画吗？多种慢性病共存时，多系统、多环节相互交织，单一治疗靶点能干预解决吗？这些问题，既有路径难以给出充分回答。

本文将学科七十年来的主流研究路径统称为“单靶点”验证范式。需要解释的是，我们这样统称并非指七十年的中西医结合研究只做了单一靶点验证，而是指这些研究的核心逻辑是将中医药疗效分解为一条从“有效成分到作用靶点再到通路效应”的单一因果链进行验证。即便部分研究涉及多个靶点探索，其本质还是将每个靶点独立验证，而非在整体约束下验证宏观表型变化与靶点间的因果关系。研究的技术和方法不断更新，但科研的底层认识逻辑没有脱离以机制拆解和局部变量映射为主导的研究框架，仍倾向于用单层级、静态、线性的模型来解释复杂的生命现象。

“单靶点”范式并非错误，它在特定条件下极为有效。传染病、单基因遗传病等具有“线性因果、变量较少”特征的问题域正是其最佳适用场景。青蒿素的发现、砷剂治疗APL的成功，均得益于这一范式。

然而，中西医结合科研当前需要解决的核心问题域已经超出了“单靶点”范式的适用边界。复方的多成分协同、证候的动态演化、慢性病共病网络的整体失衡，本质更接近“非线性、多因素交织”的复杂系统，与“单靶点”范式的还原论前提之间存在结构性错配。这种错配的直接后果是：临床上确有疗效的中医复方或中西医结合方案，在既有科研框架下难以获得充分的机制解释。因为既有范式要求回答“作用于哪个靶点、通过什么通路、产生什么效应”，而复方的疗效恰恰来源于多成分、多靶点、多通路的协同调节，无法归因于某“主效成分”。于是出现了一个结构性矛盾：临床疗效很确切，机制解释却困难；临床证据很充分，主效靶点却难找。

以复方研究为例，“单靶点”范式要求回答“哪个成分作用于哪个靶点”，但复方的疗效恰恰来源于多成分的协同关系。一旦拆解为单个成分，其整体效应便可能完全丧失。现有范式往往更关注“还原”这一步，却忽视了“在整体约束下还原”和“将局部机制放回整体中验证”的闭环。这是一种根本性的认识论缺陷。将这种在特定问题域中行之有效的范式视为普遍适用的范式，并将其应用于并不匹配的问题域将严重限制学科的发展。

借用托马斯·库恩关于学科范式的理论^［10］，中西医结合学科的科研范式长期处于“借用者”状态，其所采用的研究框架、提问方式和证据标准均来自还原论范式。当这一外部范式与学科自身问题域的特征不一致时，借用得越深入，错位就越明显。这也正是该领域虽持续投入，却始终未能建立起与其临床价值相匹配的科研解释体系的深层原因。

需要进一步辨析的是，近年来，网络药理学、多组学整合、系统生物学及人工智能等方法显著拓展了中药复方和复杂疾病研究的变量范围，推动研究由单一分子向多靶点、多通路和分子网络延伸。然而，“变量维度的扩展”并不等同于“因果验证框架的改变”：这些方法虽然能够发现更多微观变量及其关联，却仍难以回答宏观状态与微观事件之间是否存在可干预、可反证的因果关系。因此，当前真正需要补充的是一个能够使既有技术由相对分散的“发现工具”转化为服务于跨层级因果验证的组成环节。由此，范式升级的必要性并非来自既有方法的失效，而是来自复杂问题域对验证对象和因果推理层级提出了新的要求。

3. 提出新的科研范式：“态靶因果”验证

3.1. 新范式的提出：基础与需求

“单靶点”范式聚焦于验证微观事件（靶点）的变化，往往忽略了对宏观状态改善与微观事件变化之间的因果关联验证。这正是第2部分所揭示的错配的根源。我们此前明确提出，中西医结合学科的根本任务是“寻找、证明和运用宏观状态与微观事件之间的跨层级因果耦合”^［11］。基于这一认识，现有科研范式的升级方向便自然清晰：从只验证微观事件的“单靶点”验证，走向验证宏观状态与微观事件之间因果耦合的“态靶因果”验证。

本范式的提出基于3方面的基础与需求。

第一是临床实践的驱动。“态靶辨治”体系在长期的临床实践中逐步形成，其“调态”与“打靶”协同的诊疗思路积累了丰富经验^［12-15］。其中，“态”是疾病某阶段的整体概括，具有“状态、动态、态势”三层含义，是疾病阶段核心病机与外在“证”的有机融合；“靶”包括病靶、症靶和标靶，是对疾病本身、临床症状及理化指标等可识别、可测量、可干预的关键环节的概称。临床实践表明，调态之后症靶得到缓解，部分标靶（如血糖、血脂等）也随之改善。但这只说明两者之间存在同步变化的关系，尚不能证明因果关系。宏观层面的“调态”与微观层面的“打靶”之间是否存在可验证的因果关系，仍有待研究。

第二是前期理论探索的积累。我们此前提出的第一性原理，即“寻找、证明和运用宏观状态与微观事件之间的跨层级因果耦合”^［11］，为学科确立了认识论根基。“三点论”指学科的元点（临床经验与祖国医学遗产）、支点（现代科学技术）、落脚点（临床疗效与转化）三个构成要素，回答了学科的构成要素^［16］，“道法器” 指学科运转中道（认识论）、法（方法论）、器（技术工具）的层次关系，指明了学科的运转机制^［17］。这三项理论共同回答了一个完整的问题：学科为什么存在、由什么构成、如何运转。“态靶因果”验证范式正是对这三个问题的具体回应，它指明了如何“寻找、证明和运用”跨层级因果耦合，如何将“元点、支点、落脚点”转化为可操作的研究步骤，以及如何遵循“道、法、器”的逻辑实现持续迭代。如果说前三项理论是认识论层面的回答，那么“态靶因果”范式就是方法论层面的展开。

第三是历史实践的佐证。回顾青蒿素、砷剂、血瘀证等经典研究的共同路径，可以发现它们遵循一个相似的模式：从宏观的临床经验或理论概念出发，运用还原论方法去寻找与之对应的微观事件。青蒿素的发现属于典型的“寻找”路径，砷剂则在“寻找”的基础上进一步完成了分子靶点的关联，血瘀证研究完成了证候与客观指标的关联。但无论哪种路径，其核心逻辑都是在宏观与微观之间“建立关联”，尚未完成从宏观状态到微观事件的可干预、可反证的因果验证。它们隐含了“态靶耦合”的研究思路，但未完成反向验证环节。

本文的工作，正是要将这种隐性的、自发形成的实践逻辑，提升为一种显性的、自觉采用的科研范式。上述3个方面的基础与需求（临床实践、理论探索、历史佐证）共同指向一个认识论层面的问题：不同的问题域是否对应不同的认知策略？本文从因果结构、最优认知策略、因果推理方法、对“黑箱”的态度以及哲学基础5个维度，对两类问题域进行了对比（表1）。

表1.

从“单靶点”到“态靶因果”的范式升级：两类问题域的认知策略对比

Tab.1 Paradigm upgrade from "single‑target" to "state‑target causality"： a comparison of cognitive strategies for two types of problem domains

Dimension	Problem domains with linear causality and limited variables	Problem domains with nonlinearity and multiple interacting factors
Dominant paradigm	"Single target" validation paradigm	"State-target causality" validation paradigm
Causal structure	Clear, decomposable, and traceable causal chains	Entangled causal networks with nonlinear characteristics and emergent effects
Optimal epistemic strategy	Open the black-box and directly trace the causal chain	Grey-box approach: start from the macro level and gradually extend to the micro level
Causal inference methods	Reductionist analysis, controlled experiments, randomized controlled trials	Systems science, network analysis, multi-level causal inference
Validation logic	Verify the linear chain of "drug-target-effect"	Verify the cross-level causal coupling of " state-target-effect"
Evaluation endpoints	Changes in specific indicators or pathways	Symptom relief, functional recovery, quality of life improvement
Philosophical foundation	Reductionism	Systems theory

这一对比表明，“单靶点”范式在“线性因果、变量较少”的问题域中有效，是因为这类问题域的因果结构适合还原论的“打开黑箱”策略。当问题域转向“非线性、多因素交织”的复杂系统时，认知策略也需要相应调整，即从还原论走向系统论，从“打开黑箱”走向“灰箱化”。这正是“态靶因果”范式的认识论基础。

3.2. 三个层次与四步闭环

“态靶因果”验证范式包含3个递进层次。第一是“寻找耦合”，即在临床中识别宏观状态（如中医证候、功能状态、生活质量）与微观事件（如分子标志物、影像特征、电生理参数）之间的潜在关联。第二是“证明耦合”，即通过四步研究闭环来验证这种关联是否构成可干预、可反证的因果关系。第三是“运用耦合”，即将已证实的宏微因果耦合关系转化为临床决策的依据，实现“宏观调态”与“微观打靶”的协同。

其中第二层“证明耦合”通过四步研究闭环实现操作化，以下逐一展开。

第一步是定义宏观表型，即对“态”的定性与定量。这一步并非仅指对“证”或“态”的经验性命名，而是要在明确现代疾病诊断、分类、分期和分层的基础上，将“态”转化为可定义、可量化、可追踪的研究变量。具体而言，研究者需在明确现代疾病诊断、分类和分期的基础上，通过对医史文献的系统梳理，提炼出疾病各阶段的中医核心病机，以确定“态”的类型^［18］；再通过核心症状、体征、舌脉、证候要素、多层分子谱等信息，明确“态”的结构；最后借助证候积分、症状及功能评价、实验室指标及多组学分析等工具，形成“主观症状—客观体征—功能状态—生物学指标”相结合的量化体系，从而实现对“态”的综合评价^［19］。这一步是整个闭环的起点，若“态”的定义不清、量化不足，后续微观变量的选择、干预效应的评价及因果关系的验证都将失去稳定基础。所以对“态”的定性与定量，其本质是在尊重系统复杂性的前提下，通过多维要素的综合刻画，部分打开黑箱的内部结构，为后续的微观变量捕捉和因果验证提供明确方向。

第二步是捕捉微观变量，即对“靶”的搜索与选择。微观变量是指可依托现代医学研究成果、借助现代科学技术观察、测量和追踪的机体结构、功能、分子、细胞、通路、影像、生物标志物及理化指标等变化。这些变量为寻找“靶”提供了依据，但变量本身不等于靶^［20］。“靶”是在特定疾病阶段和特定“态”之下，从微观变量中筛选出的具有干预价值的关键环节。按态靶理论，靶可分为病靶、症靶和标靶3个层面^［21］。“捕捉微观变量”解决的是“有什么可测”的问题，“搜索与选择”解决的是“哪些可干预”的问题。两者合在一起，才构成从测量指标到干预靶点的完整链条。

在具体操作层面，一个可行的方向是以现代医学已明确的确定性药靶为起点，建立优先候选靶点库，检验这些靶点是否随中医宏观“态”的改善而同步变化。这一思路将“发现”的重心从“搜索新靶点”转向“建立已知靶点与新态之间的映射关系”，其逻辑优势在于不确定性更低、可验证性更强、转化路径更短。这一策略的可行性有待后续研究检验，但从范式建构的角度看，它为“靶从哪里来”提供了明确的操作方向。

第三步是干预验证共变。完成“态”与“靶”的界定之后，需观察干预过程中二者是否同步变化。所谓共变，不是比较治疗前后某个指标是否下降，而是观察“态”的改善与“靶”的变化在时间方向、变化程度和演变趋势上是否一致。沈自尹关于肾阳虚证的研究便是一个例证^［3］。他发现肾阳虚证患者的尿17-羟皮质类固醇值显著低于正常人，以此作为反映肾上腺皮质功能的微观“靶”；经补肾中药治疗后，随着肾阳虚宏观证候的改善，该指标也随之恢复正常。这一过程正是“态”的改善与“靶”的恢复同步出现的典型体现。只有当宏观状态的纠正与关键微观指标的改善在同一干预过程中同步出现，且这种同步变化可重复、可追踪时，才能说明两者之间存在更深层的病理关联。这是从“相关”走向“因果”的必要环节，也是进入第四步的前提。

第四步是反向验证因果关系。共变验证只能说明“态”与“靶”同步变化，并不能证明因果关系。要从“机制相关”走向“机制因果”，还需通过反向验证，观察第二步中发现的可干预靶点是否真实参与了“方药干预-靶点变化-状态改善-临床获益”的过程。

反向验证可从三方面展开：一是候选靶变量干预验证，即针对病靶、症靶或标靶进行干预，观察宏观状态和临床效应是否发生相应变化。针对病靶的阻断，如手术切除实体肿瘤或使用青蒿素抑制疟原虫治疗疟疾^{［22， 23］}；针对标靶的阻断，如使用降压药、降糖药、降脂药^［24］。此类干预并不是为了证明某一靶变量可以单独代表整体“态”，而是通过观察靶变量改变后，方药效应、状态改善与临床获益之间是否出现减弱、延迟、方向改变或解耦，说明该靶点是疗效产生、宏观状态形成过程中的重要环节之一。二是回补实验，其合理定位是检验某一靶变量在整体调态过程中的因果参与性和可恢复性，而不是证明它足以代表某个复方。在阻断靶点基础上补充关键代谢物或重新激活信号通路，观察宏观状态或疗效能否重现^{［25， 26］}。三是拆方与成分验证^{［27， 28］}。中药复方的疗效往往是君臣佐使、药味配伍、功效模块及多靶点协同调节共同作用的结果。拆方验证应在中医组方理论指导下，通过全方、去某药、去某类功效药、药对组合、有效部位组合、成分补回等设计，观察宏观“态”、关键“靶”和临床效应的相应变化，其目的不是将复方疗效还原为某一成分或某一靶点，而是判断不同药味组成及功效组合对“态-靶-效”关系的贡献。

因此，“态靶因果”范式中的第四步，不是单靶点机制验证的简单延伸，而是对复杂系统中候选靶变量是否参与整体状态调控的验证。它允许部分贡献、多靶协同和多通路补偿，也承认单一指标改善不等于整体状态恢复。正是在这一点上，“态靶因果”验证范式才真正区别于传统“单靶点”验证范式，并能够更好地解释中医药复方和中西医结合方案在复杂疾病中的整体调节作用。本文所称“因果”主要是科研方法学意义上的因果验证，不同于态靶辨治理论中“因态”“果态”所指的病机演变关系；二者可以衔接，但不能混同。

3.3. 与“单靶点”范式的主要区别

“态靶因果”范式是在“单靶点”范式基础上的系统性升级，两者在以下四个层面呈现递进关系。

第一，研究起点的扩展。“单靶点”范式源于一种还原论假设：任何临床现象都可归因于某个靶点乃至分子靶点的改变。按此假设，研究问题被设定为“寻找现象背后的靶点”。“态靶因果”范式则始于两端：一端是临床中对患者整体状态的辨识，另一端是现代科技对靶点的认知与实践经验。研究问题随之变为“宏观状态与微观事件之间存在怎样的因果耦合”。

第二，验证对象的扩展。“单靶点”范式验证的是“药物与靶点之间的作用关系”。“态靶因果”范式则将验证范围扩展至“态与靶的共变关系”，即“态”的改善与“靶”的变化在时间、方向和程度上是否一致。两者必须同步追踪、同时验证。

第三，因果标准的升级。“单靶点”范式基于“某一靶点异常是疾病产生的主要原因”这一假设，通过体外实验、动物模型及人体药理学研究，验证药物对该靶点的作用是否带来疾病相关指标的改善，其因果推断的终点是“靶点改变导致疾病改善”的对应关系。“态靶因果”范式在保留这一标准的基础上，进一步要求在同一干预过程中追踪“调态”与“打靶”的共变，并通过机制阻断、回补实验和拆方验证等反向验证方法，确证两者之间的因果耦合。

第四，评价终点的延伸。“单靶点”范式的评价终点通常为“指标下降”或“通路改变”。“态靶因果”范式则在保留这些客观指标的基础上，将评价终点延伸至“症状缓解、功能恢复、生活质量改善”等真实世界临床结局，使研究回归到解决临床问题这一根本目标。

综上，“态靶因果”范式的逻辑结构可概括为3部分。3个递进层次提供战略框架，即寻找耦合确立研究对象，证明耦合通过四步闭环完成因果验证，运用耦合将验证结果转化为临床决策。

4步研究闭环构成操作流程，包括定义宏观表型、捕捉微观变量、干预验证共变、反向验证因果关系4个步骤，环环相扣。4个维度的升级体现范式进阶，即研究起点、验证对象、因果标准、评价终点依次升级，共同构成从“单靶点”验证到“态靶因果”验证的完整路径（图1）。

图1.

"态靶因果"验证范式的三个递进层次与四步研究闭环

Fig.1 The 3 progressive levels and the 4-step research loop of the "state-target causality" validation paradigm (Created with BioGDP^[29]).

4. 历史案例中的态靶耦合关系与态靶因果验证

回顾过往研究，许多杰出的中西医结合科研成果在研究设计中不自觉地明确了研究对象的态靶耦合关系，找到了特定疾病场景中最适合的中西医结合治疗方案和评价方法。以下3个案例分别从不同疾病领域呈现了“态靶耦合”在优化中西医结合方案中的应用，尽管其中的真实探索过程大多并不以验证耦合为目标，但通过分析可以发现，这些研究或多或少完成了部分的“态靶因果”验证工作（表2）。

表2.

3个历史案例与四步研究闭环的对应关系

Tab.2 Correspondence between the 3 historical cases and the 4‑step research loop

Four-step research loop	Wu Yiling team (microangiopathy)	Chen Xiangmei team (IgA nephropathy)	Arsenic trioxide therapy for acute promyelocytic leukemia (APL)
Define macroscopic phenotypes	Established diagnostic criteria for "Vessel-collateral and vascular system disease" based on syndrome differentiation; clarified the correspondence between the Yingwei theory and vascular endothelial function as well as neurohumoral regulation.	Established a "four-in-one" evaluation system integrating TCM syndromes, Western-medicine clinical features, pathology, and biomarkers; promoted the standardization and objectification of TCM syndrome in IgA nephropathy.	Took deficiency of healthy Qi and toxic pathogens as the core; defined major TCM syndrome classifications for APL (e.g., deficiency of Qi -blood, intense exuberant heat toxin, etc.) without objectively characterizing or standardizing the state.
Capture microscopic variables	Used mesenteric microcirculation and cardiac surface microvasculature techniques to reveal four categories of microscopic pathological features at the "Minute collaterals and microvessels" level.	Correlated TCM syndromes with immune-inflammatory factors, renal injury biomarkers, and renal histopathological changes.	Identified the molecular target of arsenic trioxide (ATO) as the PML-RARα fusion protein; elucidated the molecular mechanism by which ATO induces degradation of this protein.
Verify covariation through intervention	Administration of collateral-dredging drugs (Tongxinluo, Shensong Yangxin, and Qili Qiangxin) regulate both "Ying-Wei, Qi-blood" and the micro-pathological changes in "Minute collaterals and microvessels" in parallel.	Multi-center randomized controlled trials (RCT) confirmed that Huangkui Capsule reduced proteinuria and preserved renal function, while simultaneously improving immuno-inflammatory responses and renal microcirculation.	Verified that PML-RARα degradation after ATO treatment occurred synchronously with clinical remission in patients.
Reverse-validate causality	Systematic reverse validation has not yet been completed; percutaneous coronary intervention (PCI) and vasodilator interventions provided indirect supporting evidence for the restoration of Ying-Wei, Qi-blood regulation in the vessel collaterals.	Mechanistic studies have suggested regulatory effects on certain pathways; systematic target-blockade and rescue experiments remain insufficient.	ATO directly targets PML-RARα; altering the binding site reduces therapeutic efficacy.

4.1. 吴以岭团队脉络学说系列研究——态靶耦合推动微血管共病的新药研发

微血管病变是诸多疾病的共同病理环境，也是国际医学界长期未能突破的难题。面对这一困境，吴以岭从中医古籍文献中记载的“络病”理论出发，系统构建了中医脉络学说，用以指导微血管共病的治疗。该学说中的核心营卫理论，揭示了营气与血管内皮细胞、卫气与血管外膜及神经体液调节功能之间的相关性^［30］。这一发现实际上就是找到了宏观与微观之间的耦合点。

随后，团队通过中医辨证诊断标准的定量方法学研究，首次建立了“脉络、血管系统病”的辨证诊断标准，完成了四步验证中的第一步，即定义宏观表型^［31］。在微观机制探索方面，团队采用肠系膜微循环、心脏表面微血管等技术，揭示了“孙络、微血管”的四类微观病理特征：孙络绌急表现为微血管收缩、挛急，血液流速减慢或停滞；孙络疏失表现为心脏表面血流量降低，微血管内皮细胞坏死、凋亡，微循环中微血管数量减少；孙络滋生表现为微血管异常增生但不具备正常血流，微动脉管径增加比例显著提高；孙络瘀阻表现为血小板贴壁黏附、滚动，聚集形成血栓阻塞微血管，周围毛细血管发生阻塞^［32］。这一系列的病理机制研究证实，在心、脑、糖尿病肾病等微血管重大疾病的治疗中，保护微血管内皮细胞是具有干预价值的关键靶点，从而实现了第二步微观变量的捕捉。

在此基础上，吴以岭在脉络学说营卫理论的指导下，创制了“通络三宝”，即通心络胶囊、参松养心胶囊和芪苈强心胶囊，用于干预微血管病变^［33-36］。通过系列的临床与机制研究，证实上述通络药物能够在“调营卫气血”的同时，有效改善上述四类“孙络、微血管”的微观病变^［37］。这一步实际上就是对宏观与微观共变的干预验证。尽管整套研究在严格意义上尚未专门完成靶点对状态影响的反向论证，但无论是经皮冠状动脉介入术在急性心肌梗死中的治疗，还是扩血管药物在心功能不全中的应用，都毫无疑问对恢复络脉营卫气血的运行状态是有益的。因此，在运用耦合关系指导临床决策的阶段，将通络药物与这些现代治疗手段联合使用具有理论上的合理性^［38］。

在吴以岭的带领下，团队按照国际标准完成了四项随机双盲多中心循证研究，解决了急性心肌梗死无再流的临床难题^［39］，为心功能不全合并室性早搏提供了新的治疗药物^［40］，填补了窦性心动过缓合并室性早搏“快慢兼治、整合调律”的药物治疗空白^［41］，并在国际标准治疗基础上显著提高了慢性心力衰竭的临床疗效^［42］。由于在中医脉络学说构建及其指导微血管病变防治方面的杰出贡献，吴以岭以第一完成人获得了国家科技进步一等奖。

4.2. 陈香美团队IgA肾病研究——态靶耦合中探索中药临床适宜场景

IgA肾病是原发性肾小球肾炎的首位病因，患者多为青壮年，长期以来一直缺乏延缓肾衰竭的特效手段。面对“如何降低尿蛋白、保护肾功能”这一亟待解决的临床问题，陈香美带领团队在传统“致虚、致瘀”理论的基础上，提出了“风湿扰肾”的新病机^［43］，并将其与现代医学中免疫炎症启动系膜细胞活化的发病机制相对接，形成了免疫炎症启动系膜细胞活化（即风湿扰肾）导致肾脏固有细胞损伤（即致虚）以及细胞增殖、基质增多、微血管硬化（即致瘀）的中西医结合创新理论，从而找到了IgA肾病宏观与微观的耦合之处^［44］。

在此基础上，项目推进了“定义宏观表型”与“捕捉微观变量”两个关键环节，建成了国际上首个IgA肾病中西医结合临床生物信息资源库。该资源库不仅包含患者的临床信息、肾脏病理资料，还同时含有中医宏观证候与十六万份生物样本的信息，切实推动了IgA肾病中医证候的标准化和规范化。这一过程也实现了将宏观表型精准对应为可测量、可调节的微观事件：风湿态对应免疫炎症因子，虚态对应肾脏固有细胞损伤标志物，瘀态对应增殖指数、基质蛋白及微血管密度的变化^［43］，从而使“靶”成为可追踪的客观变量。

通过“西医疾病分期、中医证候要素、肾脏病理微观改变、循环生物标志物”的多维关联分析，项目在国际上首创了基于“西医诊断、中医宏观辨证及微观辨证、生物标志物检测”相结合的精准诊断及预后评估体系，完成了从宏观状态到微观变量的贯通^［45］。在通过干预来探究因果关系方面，陈香美团队以国家创新药物黄葵胶囊为研究对象，开展了国际上IgA肾病最大样本的多中心、随机、双盲、双模拟、对照研究^［46］。结果证实，黄葵胶囊在降低慢性肾脏病1至3a期IgA肾病尿蛋白作用方面不劣于氯沙坦钾每日100 mg，且对于尿蛋白≥2.0 g/d的患者，其效果甚至优于氯沙坦钾。进一步的机制研究也证实，黄葵胶囊在降低尿蛋白、保护肾功能的同时，同步改善了免疫炎症状态和肾脏微循环，修复了肾小球滤过膜，发挥了调节IgA肾病“虚、瘀、风湿”态的作用，至此完成了“共变验证”^［47］。

正是明确了黄葵胶囊对宏微观耦合的干预作用，临床治疗多种慢性肾脏疾病时就可以利用其特性灵活配伍西医治疗药物^［48］。例如在治疗糖尿病肾病时，将黄葵胶囊与达格列净组合使用，前者清除糖尿病引发的氧化应激，后者阻止肾脏“回收”糖分、减轻肾小球高压，两者联合使用使降蛋白作用更为显著。同时，明确了黄葵胶囊治疗膜性肾病的疗效。该项目的理论创新与验证成果直接转化为临床治疗方案，并且其临床应用范畴被后续研究进一步拓展；例如针对膜性肾病，临床团队发现黄葵胶囊可以减轻免疫复合物对足细胞的损伤，降低他克莫司临床用量，提高治疗安全性，实现疗效最大化，以上成果均成功推动了黄葵胶囊的产业化进程。这一项目不仅为IgA肾病提供了可重复、可推广的中西医结合诊疗路径，更在方法论层面示范了如何将中医的宏观“态”与西医的微观“靶”纳入统一的验证框架。其核心启示在于：不简单套用西医分期，而是建立中医证候、西医病理与生物标志物的同一样本关联分析；不简单沿用“先造模、找靶点”的单向路径，而是基于黄葵胶囊已经明确的临床疗效反向追溯其中医理论依据与分子靶点，从而为复方制剂的现代研究提供了一条以“果”溯“因”的可行范式。

4.3. 态靶耦合启发APL从ATO靶药到PML-RARα靶点

APL曾因早期死亡率极高而被称为“最凶险的白血病”。20世纪70年代，哈尔滨医科大学附属第一医院的张亭栋教授便开始了APL的中西医结合诊疗研究，他总结APL的病性主要为正虚邪毒，证候包括气血两虚、热毒炽盛等，强调在诱导缓解治疗期以清热解毒为主，而在治疗后期则以益气养阴扶正为主^［49］。在此基础上，张亭栋教授在民间抗癌验方中积极寻找解毒药物，他运用组分分离排除法结合临床研究，从含有砒霜、轻粉等成分的复方中逐步锁定了一个对APL有效的病靶成分，即ATO^{［2， 49］}。ATO，俗称砒霜，是中医传统的“以毒攻毒”药物。在中医古籍记载中，它具有“溃坚磨积”的作用，专门用于治疗各种癥瘕积聚病证^［50］，因此张亭栋教授将其作为针对APL的核心驱邪药联合传统中医辨证加入主要干预方案中，其本质就是一种态靶的结合。通过这一方式，他将ATO“攻毒驱邪”的作用与APL的现代病理机制建立了宏微观的联系，只是当时这个微观的治疗靶点尚不明确。

20世纪90年代中期，上海血液研究所的王振义、陈竺等人，从分子层面揭示了ATO诱导APL细胞凋亡的机制。该机制是通过靶向降解PML-RARα融合蛋白，使癌细胞走向程序性死亡，从而为中医“以毒攻毒”的治法提供了最具说服力的现代科学注解^［51］。在这一认识的基础上，研究团队围绕PML-RARα靶点，进一步加用全反式维甲酸与ATO进行协同靶向治疗。前者靶向RARα部分，后者通过PML的SUMO化修饰使致病蛋白降解，两者联合形成的“上海方案”将APL的五年总生存率从不足35%提升至90%以上^{［52， 53］}。

ATO干预APL的研究在传统认识中被视为“单靶点”范式的经典案例。但从新范式视角回溯，其研究过程实际蕴含了从宏观中医理论（正虚邪毒）到微观分子靶点（PML-RARα）的跨层级耦合逻辑——尽管这一耦合在当时是自发形成的，并非有意识地按照态靶因果范式设计。本案例的意义在于：即使是“单靶点”范式的最佳案例，其成功也离不开宏观理论框架的引导，这恰恰说明“态靶因果”范式对“单靶点”范式的包容性而非替代性。

5. 未来需要深入开展的工作

“态靶因果”验证范式要想充分发挥其作用，还需要若干支撑条件。宏观表型标准化主要服务于第一步，候选靶点库建设主要服务于第二步；跨层级因果验证方法可用于第三、第四步，实验性反向验证则重点支撑第四步。多中心临床验证平台、人工智能（AI）辅助以及方法学规范与推广贯穿研究全程（图2）。

图2.

态靶因果验证范式四步研究闭环及其支撑条件

Fig.2 The 4-step research loop of the "state-target causality" validation paradigm and its supporting conditions.

第一，宏观表型的标准化与量化。这是四步研究闭环中“定义宏观表型”得以实施的前提，也是当前最为薄弱的基础环节。宏观表型并非笼统的“证”或“病”，而是在明确现代疾病诊断及分期、分层的前提下，对患者在特定阶段所呈现的整体功能状态和病机态势的综合判断。它既需要有中医理论的支撑，又需要与现代医学的疾病认知框架进行有效对接。研究者需要按照不同病种及其病程阶段，建立与之对应的中医状态分类标准，并开发配套的证候积分、功能评价和患者报告结局等量化工具。宏观表型的量化还需借助纵向观察，描述其稳定性、变化幅度和演变轨迹，并对所用工具进行信效度和跨中心一致性检验。这一步一旦完成，“态”便成为可定义、可量化、可追踪的研究变量，后续的微观变量选择和干预效应评价才有了稳定的起点。

第二，候选靶点库的建设。这是四步研究闭环中“捕捉微观变量”的支撑条件，也是从“盲目找靶”走向“循证选靶”的关键一步。研究者需要按照不同疾病及其病程阶段，系统梳理已有明确干预依据的候选靶点。候选靶点库的主体应当为标靶，即与疾病高度相关的可量化指标，如血压、血糖、血脂、尿蛋白、炎症因子等。研究者需要整合多源证据，根据临床证据强度、因果证据等级和可干预性进行分层，建立动态更新的优先候选靶点库^［54］。该库不预设“态”与“靶”之间的因果关系，而是为后续的共变验证和反向验证提供可操作的具体锚点。

第三，跨层级因果验证统计方法的发展。常用的横断面相关分析和单一层级模型，难以处理从宏观状态经过中观传导到微观事件的跨层级因果推断。研究者应先明确因果问题，再根据研究设计和数据特点选择中介效应分析^［55］、孟德尔随机化^［56］、目标试验模拟^［57］等方法。上述方法均有各自的适用条件，采用某种方法本身并不等于确立因果关系。研究中还需结合敏感性分析和独立数据验证，并逐步形成适用于中医药研究的跨层级因果分析指南。

第四，实验性反向验证与多层级证据整合。宏观状态与微观变量之间的统计关联和干预共变，只能提供初步的因果证据，仍需在可控条件下对候选靶变量或相关通路进行主动扰动。实验前应明确因果假设、主要结局、预期方向和判定标准，并利用细胞、类器官和动物模型开展机制阻断和功能回补。进行拆方或成分去除实验时，应同步观察宏观状态和关键微观变量，以区分“整体状态改变”与“靶变量缺失”的影响。对因伦理或技术限制而无法在人体中直接实施的验证，可结合患者样本、真实世界准实验研究、遗传变异因果推断和已有靶向药物资料，进行证据三角验证^［58］。

第五，多中心临床验证平台的建设。“态靶因果”四步研究闭环获得的结果，最终还需在临床研究中检验其可重复性和外部适用性。研究者应依托优势病种，建立多中心、前瞻性临床队列和干预研究平台，统一宏观表型定义、数据采集、样本处理、随访和质量控制标准，并考察不同中心、证候亚型和人群中的效应差异。在内部验证之外，还应通过独立中心或独立队列开展外部验证，明确态-靶关系的适用范围。

第六，AI技术的辅助应用。AI可用于表型量化、候选靶点筛选、因果假设生成和多中心数据协同。多模态机器学习可整合症状体征、舌脉数字信息、影像、实验室指标和组学数据，辅助宏观表型的分型与动态量化^［59］；知识图谱和图神经网络可用于候选靶点的证据整合与排序^［60］；因果机器学习可估计异质性干预效应并开展反事实预测^［61］；联邦学习则适用于原始数据不宜集中共享的多中心研究^［62］。近年发展的AI驱动的网络药理学（AI-NP），进一步将机制分析由分子、细胞和组织层面延伸至患者层面^［63］，可用于筛选候选宏微观关联。在“寻找耦合”阶段，还可利用因果发现算法提出候选关系；在“运用耦合”阶段，可探索利用数字孪生技术模拟个体对不同干预方案和干预时机的反应。需要强调的是，AI预测结果不能直接作为因果证据，上述方法仍需经过实验、前瞻性临床研究和跨中心外部验证。

第七，新范式的方法学规范与推广。“四步研究闭环”需要在不同疾病、不同研究场景中反复验证和优化，逐步形成可推广的方法学规范，使“态靶因果”验证由本文所阐述的概念框架逐步发展为学科共同体的操作共识。

6. 结语

中西医结合所面向的是人的生命整体，所要回答的是复杂疾病中整体状态与局部机制、功能变化与客观指标、临床经验与科学验证之间如何相互贯通的根本问题。从“单靶点”验证到“态靶因果”验证的范式升级，并不是对七十年探索的简单否定，而是对既有成就的继承与超越。它试图为那些在旧范式中难以获得充分解释的临床疗效，找到一条与其内在逻辑相匹配的验证路径。当这一范式被学科共同体广泛接受并付诸实践时，中西医结合研究便真正从“借用他人的范式”走向了“自主建构的范式”。这标志着学科不仅有了明确的内涵定位（即“三点论”）、运转机制（即“道法器”）和认识论根基（即“第一性原理”），更有了与之相匹配的方法论路径。从学科“是什么”到“怎么运转”再到“如何研究”，一个完整的理论体系正在逐步成形。

7. 致谢

本文撰写过程中，承蒙河北中医药大学高维娟教授、广州中医药大学史亚飞教授、广东省卫生健康委员会副主任宋铁同志、英国曼彻斯特大学王欣教授、上海中医药大学王拥军教授、杭州师范大学谢恬教授、马来西亚拉曼大学尤芳达教授、成都中医药大学曾芳教授、中日友好医院左先波研究员等专家的悉心指导，诸位专家于百忙之中惠赐宝贵意见，对本文研究思路的拓展与论证过程的完善助益良多，谨此一并致以诚挚谢意！

Biographies

杜庆锋：南方医科大学中医药学院院长、附属中西医结合医院院长。任国家教育部重点学科（中西医结合临床）带头人、国家一流专业（中西医临床）建设点负责人、全国中医药行业高等教育“十五五”规划教材《中医基础理论》主编、国家一流课程《伤寒论》主讲负责人。师承仝小林院士，探索构建实施中医经典“五进工程”，强化了中医经典与基础理论在中西医结合学科高质量发展中的核心地位。

仝小林：中国科学院院士，国家中西医结合医学中心专家委员会主任委员，中国中医科学院广安门医院代谢病研究所所长。长期致力于中医药传承与创新研究，首倡并系统推进“两个重构”研究，重构中西医结合诊疗体系和现代本草体系。以重大代谢性疾病为示范，建立了“核心病机-分类分期分证-糖络并治”为框架的现代糖尿病中医诊疗体系。

基金资助

癌症、心脑血管、呼吸和代谢性疾病防治研究国家科技重大专项“中西医结合降低糖尿病肾脏疾病复合终点事件发生风险的循证评价研究”（2024ZD0523400）；羊城中医药创新人才团队建设项目（2026YC003）；广州市卫生健康科技重大项目“基于医防融合和慢病多病一体化融合管理理念的广州市慢性病管理创新模式研究”（2024A031007）；胰岛素抵抗相关代谢性慢病中西医结合防治创新团队（2022KCXTD003）