毒品成瘾相关神经系统和骨骼系统共损害骨-脑轴机制研究进展

Abstract

Drug addiction is characterized not only by compulsive drug use and persistent craving after withdrawal but also by systemic consequences of long-term exposure. These include alterations in neural circuits subserving reward, stress, and executive control, as well as skeletal impairments such as reduced bone mineral density and strength, disrupted bone turnover, muscle weakness, and elevated fracture risk. Such impairments may not arise independently, the bone-brain axis mediates bidirectional communication between the central nervous system and the skeletal system via neural, endocrine, immune, metabolic, and bone-derived signaling. Specifically, prolonged drug exposure can alter bone remodeling through the sympathetic nervous system, the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis, and the hypothalamic-pituitary-gonadal (HPG) axis, while simultaneously disrupting the tissue microenvironment of both brain and bone via inflammatory/immune activation and redox imbalance. Abnormalities in monoamines—dopamine, 5-hydroxytryptamine, and norepinephrine—may further link addiction-related neurobehavioral changes to bone cell dysfunction. Meanwhile, bone-derived factors such as osteocalcin, sclerostin, lipocalin-2, and bone-derived extracellular vesicles may contribute to feedback regulation of brain function by skeletal tissue. This review summarizes the concurrent impairments of the nervous and skeletal systems associated with drug addiction, analyzes the potential pathways by which bone-brain axis dysregulation may mediate their interrelationship, and aims to provide a reference for elucidating the mechanisms of somatic comorbidity in addiction and for informing comprehensive intervention strategies.

毒品成瘾是一类以强迫性用药、持续性渴求、戒断后高复吸风险及行为控制受损为主要特征的慢性复发性疾病，已成为影响个体健康和公共卫生安全的重要问题^［1-2］。《2025年世界毒品问题报告》显示，2023年全球约3.16亿人使用过毒品，毒品相关健康损害仍构成持续性公共卫生负担^［3］。从病理学机制看，毒品成瘾并非单纯由奖赏系统异常激活所致，而是涉及基底节、扩展杏仁核、前额叶皮质等脑区共同参与的奖赏、应激和执行控制网络重塑^{［2， 4］}。既往研究围绕多巴胺奖赏通路、线索诱发渴求、抑制控制障碍和复吸机制形成较为系统的机制框架，但对长期毒品暴露伴随的躯体系统损害及其与脑损害之间的关联性研究相对不足^{［2， 4］}。

神经系统损害是目前毒品成瘾研究中证据较为集中的领域。毒品成瘾者可出现外周炎症因子异常、氧化应激水平升高、脑结构改变和认知功能下降等表现^［5-8］，提示毒品成瘾相关脑损害并非单一神经递质异常所致，而更可能受到神经免疫激活、氧化还原失衡和脑环路可塑性改变的共同影响。相较于神经损害，毒品成瘾相关骨骼损害现阶段尚未形成系统的理论解释，但已有临床研究观察到毒品使用与骨密度降低、骨强度下降、骨转换异常、肌力下降和骨折风险增加存在关联^［9-12］。因此，对于毒品所致机体损害不应仅从传统的脑奖赏环路异常或行为控制失衡角度分析，骨骼系统也可能是长期毒品暴露、戒断适应和康复转归过程中值得关注的靶点。

目前，成瘾医学与骨代谢研究相对分离，神经功能异常和骨健康受损常被视为并发表现。若仅将骨骼损害归因于营养不良、活动减少、低体重指数或不良生活方式，则难以解释毒品暴露诱导的神经内分泌紊乱、炎症免疫激活、氧化应激增强和单胺类递质异常对骨重塑过程的协同调控作用；而若仅从慢性脑病视角理解成瘾，又可能忽视骨密度下降、肌力不足和跌倒风险升高对戒断康复、身体功能恢复及复吸风险的潜在影响。骨-脑轴理论的提出为解释上述问题提供了整合视角^［13-15］。骨骼既是支撑、维持机体运动的重要器官，又可通过自主神经、神经内分泌、免疫介质、骨源性因子及细胞外囊泡等途径与中枢神经系统实现双向通信。因此，毒品成瘾相关神经系统损害和骨骼系统损害可能并非彼此孤立，而是在神经内分泌失衡、炎症免疫激活、氧化还原紊乱和单胺类递质异常共同作用下形成的神经系统和骨骼系统共损害。但是，现有证据尚不足以确立毒品暴露与骨代谢异常和脑功能损害之间的直接因果关联。目前较为明确的是，毒品成瘾者可同时出现神经功能异常和骨健康受损，而骨与脑之间又存在双向调控基础^［16］。基于此，本研究在系统检索国内外相关文献的基础上总结毒品成瘾对神经系统和骨骼系统共损害的主要证据，重点分析神经内分泌紊乱、炎症免疫激活、氧化应激增强和单胺类递质异常在共损害形成中的可能机制，以期为理解毒品成瘾多系统损害机制提供整合性视角，并为后续毒品成瘾的戒断康复研究提供理论依据。

1. 骨-脑轴是神经系统与骨骼系统互作的依据

骨-脑轴强调中枢神经系统和骨骼系统之间存在双向调控关系^［13］，即中枢神经系统可通过自主神经、神经内分泌和神经递质信号影响骨重塑^［17］，骨组织也可通过骨源性因子、免疫介质和细胞外囊泡等途径参与脑功能调节^［18］。这一双向通信网络在生理状态下有助于维持骨代谢、能量代谢、应激反应和脑功能稳态。

1.1. 中枢神经系统对骨重塑的下行调控

骨组织处于持续动态重塑状态，骨形成与骨吸收之间的平衡依赖成骨细胞、破骨细胞和骨细胞之间的协调活动^［19］。除机械负荷、钙磷稳态、维生素D水平及局部骨微环境外，中枢神经系统也是调节骨重塑的重要上位环节^［20-22］。下丘脑作为能量代谢、应激反应和自主神经调节的关键中枢，可整合外周营养、激素和神经信号，并通过自主神经输出、神经肽释放及神经内分泌轴活动影响骨组织代谢状态^［15］。因此，骨重塑不仅是骨局部细胞活动的结果，也受全身稳态调节网络的持续影响。交感神经系统是中枢调控骨重塑研究较为充分的通路之一。中枢神经信号可经下丘脑、脊髓及外周交感神经传递至骨组织，交感神经末梢释放去甲肾上腺素，并作用于成骨细胞、骨细胞及骨髓微环境中的β肾上腺素能受体^［18］。该信号可通过影响RANKL/OPG比值、Wnt/β-catenin通路及成骨分化相关基因表达调节破骨细胞生成、骨吸收活性及骨形成过程^［23］。一般而言，交感神经活性持续增强时，骨重塑更易向骨吸收增强和骨形成受抑方向偏移；而交感神经活性降低或其受体信号受抑制则可能有利于骨量维持和骨形成活动^［24-25］。交感神经及自主神经系统整体平衡同样参与骨代谢调节。研究发现，M3型毒蕈碱受体相关信号可能通过抑制交感神经活性或调节骨组织局部细胞反应促进骨量积累^［26］。可见自主神经系统对骨组织的调节具有动态性和情境依赖性，不同神经分支、受体亚型及骨细胞群之间的作用方向可能存在差异。

1.2. 骨源性因子对脑功能的上行反馈

骨骼不仅是受中枢神经系统调控的运动和代谢器官，也具有内分泌和免疫调节功能。骨细胞、成骨细胞、骨髓基质细胞及骨髓免疫细胞可分泌多种活性因子，并通过循环系统、免疫反应和细胞外囊泡等方式影响远隔器官功能^［19］。骨源性因子对脑功能的上行反馈使骨组织从传统意义上的结构性器官转变为参与全身稳态调控的主动内分泌器官^［23］。其中，骨钙素是骨-脑轴上行反馈研究中证据相对集中的骨源性因子。骨钙素主要由成骨细胞分泌，其未羧化形式可进入循环并作用于多个靶器官^［27］。骨钙素不仅参与能量代谢和生殖功能调节，也与脑发育、学习记忆和焦虑样行为有关。如Oury等^［27］研究指出，母体和子代骨钙素均可影响脑发育和脑功能；Khrimian等^［28］研究进一步发现，GPR158可能介导骨钙素对认知功能的影响。除骨钙素外，脂质运载蛋白2、成纤维细胞生长因子23、硬化抑素、骨桥蛋白及骨髓间充质细胞来源细胞外囊泡等也可能参与骨与脑之间的体液通信和免疫代谢调节。其中，脂质运载蛋白2可由骨组织及免疫细胞产生，并可能通过影响下丘脑相关通路参与食欲和能量平衡调控^［29］；成纤维细胞生长因子23主要参与磷代谢和维生素D代谢调节，其与脑功能之间的关系可能涉及矿物质稳态和血管功能改变^［15］；硬化抑素作为骨细胞分泌的重要因子，主要调节Wnt信号和骨形成过程，但其全身代谢效应提示其可能参与更广泛的器官间通信^［30］；骨源性或骨髓来源细胞外囊泡则可携带蛋白质、脂质和非编码RNA，通过细胞间信息传递影响免疫反应、血管功能和神经微环境^{［14， 30］}。

1.3. 炎症免疫、氧化应激和神经内分泌的共同通路影响神经系统与骨骼系统互作

炎症免疫、氧化应激和神经内分泌是连接脑功能稳态与骨代谢平衡的重要通路。中枢神经系统、免疫系统和骨代谢系统之间存在广泛交叉^［18］。研究显示，免疫介质可影响神经元活动、胶质细胞反应和突触可塑性^［31］；神经内分泌信号可调节炎症反应强度和骨重塑方向^［32］；骨髓免疫微环境可通过影响成骨细胞和破骨细胞分化参与骨稳态维持^［14］。可见骨-脑轴本质上是神经、内分泌、免疫和骨代谢多系统耦合的调节网络。炎症反应可同时作用于神经组织和骨组织。在中枢神经系统中，外周血促炎性细胞因子可通过血脑屏障功能改变、体液信号传递、迷走神经传入和免疫细胞迁移等途径影响脑内免疫环境^［14］，诱导小胶质细胞和星形胶质细胞反应，并进一步干扰神经递质代谢、突触可塑性和神经网络活动^［33］。在骨组织中，TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎性细胞因子可通过调节RANKL/RANK/OPG信号平衡促进破骨细胞分化和骨吸收，同时抑制成骨细胞分化和骨基质形成^［34-35］。可见慢性低度炎症既可能削弱脑功能稳态，也可能使骨重塑向骨吸收优势方向偏移。氧化应激与炎症反应之间存在相互促进关系，并共同影响神经系统与骨骼系统互作。活性氧过度生成和抗氧化防御能力下降可损害神经元、胶质细胞和线粒体功能，影响前额叶、海马及边缘系统等脑区的信息加工和可塑性维持^{［5， 36］}。在骨代谢过程中，氧化应激可降低骨髓间充质干细胞成骨分化能力，促进成骨细胞和骨细胞凋亡，并增强破骨细胞相关信号活性^［16］。炎症介质与活性氧形成的正反馈会促使脑组织和骨组织同时处于不利的生理环境中，进而增加神经功能异常与骨代谢紊乱共同发生的可能性^［5］。神经内分泌反应进一步强化了炎症免疫、氧化应激与骨代谢改变之间的联系。HPA轴可通过糖皮质激素调节应激反应、免疫活性和骨重塑过程^［18］；HPG轴可通过性激素影响骨量维持、神经可塑性和炎症反应^［37-38］；自主神经系统则可通过交感神经和副交感神经输出同时作用于免疫细胞、骨细胞和外周代谢器官^［39］。以上通路之间并非线性串联，而是通过激素、细胞因子、神经递质和代谢因子等形成多重反馈。

2. 毒品成瘾相关神经系统和骨骼系统损害

2.1. 毒品成瘾相关神经系统损害

毒品成瘾相关神经系统损害并非单一奖赏通路异常所致，而是奖赏、动机、应激和执行控制网络长期失衡的综合结果。不同成瘾物质的初始药理靶点虽不相同，但多数可通过影响伏隔核多巴胺释放、前额叶-纹状体环路可塑性以及前额叶对冲动行为和情绪反应的调节能力，促使个体由偶发性用药逐渐转向强迫性觅药^［40］。在反复毒品暴露、戒断和再暴露过程中，急性奖赏效应逐渐转化为线索反应增强、消极情绪加重、自然奖赏敏感性下降和抑制控制不足^［2］。当前额叶对药物相关线索、压力刺激和情绪反应的自上而下调控能力减弱时，戒断者更易在外界线索或消极情绪诱发下出现渴求增强，从而增加复吸风险^［41］。

毒品成瘾相关神经损害涉及炎症和氧化应激异常、脑结构和功能改变以及认知行为障碍等多个层面。Wei等^［5］纳入74项研究的荟萃分析显示，物质使用障碍者外周炎症因子水平存在异常，其中IL-6、IL-8、IL-12、TNF-α和C反应蛋白升高较为突出。Viola等^［6］研究发现，物质使用障碍者氧化应激标志物升高，而超氧化物歧化酶和总抗氧化能力等抗氧化指标降低。上述结果提示，炎症反应异常与氧化应激失衡可能参与成瘾相关神经损伤的病理生理过程。脑影像研究进一步揭示了毒品使用相关的脑结构改变及神经免疫异常。Da Silva等^［42］采用PET发现大麻长期使用者特别是符合大麻使用障碍诊断者脑内TSPO水平高于非使用者。由于TSPO常被用作神经免疫激活的影像学指标，该研究提示大麻长期使用可能与脑内神经免疫激活有关。苯丙胺使用者可出现特定脑区（如前额叶、岛叶等）的灰质体积减小，并伴纹状体体积代偿性增大^［43］。过量摄入阿片类物质与脑损伤和神经认知损害有关，且可能涉及缺氧性脑损伤、白质异常以及记忆和运动功能受损^［8］。Beheshti^［7］基于脑影像和脑龄估计方法发现，可卡因使用障碍者可卡因使用与其灰质减少和脑龄加速相关。上述研究表明，不同类型的毒品使用可能伴随脑结构、神经免疫及神经认知等方面的异常。在认知行为层面，成瘾相关神经功能异常可能表现为认知控制能力下降、戒断维持困难及复吸风险升高。研究发现，阿片类物质使用障碍和苯丙胺类兴奋剂使用障碍患者中炎症因子水平、执行功能表现和物质使用状态之间存在关联，提示炎症异常可能参与成瘾相关认知控制损害^［44］。此外，奖赏环路异常、应激反应增强及前额叶调控不足等改变可能削弱个体对药物相关刺激和消极情绪的调节能力，进而增加药物渴求和复吸风险^［2］。与此同时，毒品成瘾相关神经生物学异常还可能通过神经内分泌失调、炎症反应及身体活动水平下降等途径与骨骼系统功能异常产生潜在联系。

2.2. 毒品成瘾相关骨骼系统损害

相较于神经系统损害，毒品成瘾相关骨骼系统损害受到的关注有限。既往研究多将成瘾者骨密度降低、骨折风险增加和肌骨功能下降归因于营养不良、低体重指数、吸烟饮酒、身体活动不足及社会经济状况等因素^{［10， 12］}。近年研究提示毒品滥用本身也可能与骨量、骨强度和骨转换异常存在联系。如Krishnamoorthy等^［9］发现毒品滥用与较低骨密度和骨强度相关，提示毒品成瘾人群可能存在骨量和骨结构质量下降风险。接受临床治疗的苯丙胺成瘾者多个骨骼部位骨量降低，并伴随下肢最大肌力和发力能力下降^［10］。可见毒品相关骨骼系统损害并不局限于骨组织本身，还合并神经肌肉功能下降。由于肌力和快速发力能力是维持姿势控制、运动能力和跌倒防控的重要基础，苯丙胺类药物相关骨量下降若与下肢力量不足并存，可能进一步增加跌倒和骨折风险^{［10， 45］}。不同毒品类型对骨骼系统的影响存在异质性。重度大麻使用者常表现出低骨密度、低体重指数、高骨转换和骨折风险增加等特征，且骨骼系统的变化与大麻使用剂量、吸烟饮酒、体重指数和体力活动水平等存在关联^［12］。阿片类物质相关骨损害更多与HPG轴抑制、性激素水平下降、低体重指数和长期药物暴露有关^［46-47］。研究显示，阿片替代治疗患者中男性、低体重指数、低睾酮、海洛因或美沙酮使用以及长期重度饮酒与低骨密度均相关^［11］。上述研究结果提示毒品成瘾者骨健康受损可能由毒品暴露、内分泌紊乱、营养状态、身体活动水平、饮酒吸烟和共病因素共同塑造，不同物质类型对应的主导机制并不完全一致。

毒品成瘾相关骨骼系统损害还体现在其对身体功能和戒断康复过程的潜在影响：骨量减少、骨强度下降、肌力不足和平衡能力减退可增加跌倒和骨折风险；骨折、疼痛和活动受限又可能进一步减少身体活动水平，削弱机械负荷对骨骼和肌肉的维持作用。对于毒品成瘾个体而言，肌骨功能下降还可能限制运动干预参与，影响睡眠质量、情绪状态和治疗依从性，并通过减少身体活动和阻碍社会功能恢复间接影响长期康复结局^{［10， 48-50］}。

3. 骨-脑轴参与毒品成瘾相关神经系统和骨骼系统共损害的潜在机制

毒品成瘾相关神经系统和骨骼系统共损害可能涉及中枢环路重塑、神经内分泌失衡、炎症免疫激活、氧化应激增强、单胺类递质异常及骨源性因子反馈障碍等多重机制，见图1。

图1. 毒品成瘾相关神经系统和骨骼系统共损害的骨-脑轴双向调控机制示意图.

毒品成瘾可引起骨代谢紊乱、骨微结构损伤及神经系统结构和功能异常. 骨骼系统与神经系统通过神经支配、神经递质及骨源性因子等形成双向调控网络，炎症反应、氧化应激和细胞功能失衡共同参与骨-脑轴的病理生理改变. TNF-α：肿瘤坏死因子α；ROS：活性氧；MCP-1：单核细胞趋化蛋白1；NE：去甲肾上腺素；HPA轴：下丘脑-垂体-肾上腺轴；HPG轴：下丘脑-垂体-性腺轴；DA：多巴胺；5-HT：5-羟色胺.

3.1. 中枢环路异常和神经内分泌失衡导致骨损害

研究显示，毒品成瘾可表现为狂欢和沉迷、戒断或躁动、渴望和寻求的反复循环^［2］。其中，摄取或中毒阶段主要涉及基底节及多巴胺奖赏环路的异常激活^［51］；戒断或消极情绪阶段与扩展杏仁核功能改变、应激激素反应增强及去甲肾上腺素系统活动升高密切相关^［31］；先占或期待阶段则主要表现为前额叶执行控制网络对渴求、冲动和药物寻求行为的调节失效^［40］。上述神经适应并非局限于成瘾行为本身，而是可使戒断者长期处于渴求增强、压力敏感性升高和行为控制能力下降的状态，并推动神经内分泌系统由短时适应性反应逐渐转向持续性负荷状态。戒断应激、消极情绪和睡眠紊乱共同形成的持续性中枢负荷可能是连接成瘾脑病与骨代谢异常的重要环节。长期毒品暴露可使交感神经系统和HPA轴维持较高活动水平，使骨组织长期处于高交感张力和高糖皮质激素环境中^{［24-25， 34-35］}。与短暂生理性应激不同，成瘾相关应激具有反复发作、恢复不足及易被药物相关线索重新激活等特征，因而更可能持续削弱骨形成能力、增强骨吸收倾向，并降低骨量维持水平^［16］。该过程强调中枢应激网络持续激活后对外周骨重塑产生的累积影响，而非单一受体或单一信号分子的独立作用。

在阿片类物质相关骨损害中，神经内分泌失衡可能具有更直接的解释力。长期阿片类物质暴露可抑制HPG轴，导致性激素水平下降，进而削弱骨量维持能力^［46］。基于注射药物使用人群的队列研究显示，美沙酮维持治疗与男性腰椎骨密度T值降低独立相关，并伴游离睾酮和雌二醇水平下降；进一步模型分析发现，性激素变化可能部分介导美沙酮与低骨密度之间的关联^［52］。这一证据表明，阿片类物质相关骨损害不宜简单归因于营养状态不良或身体活动不足，HPG轴抑制及其导致的性激素水平下降可能是重要的内分泌通路。与阿片类物质比较，精神兴奋剂相关骨损害可能更多体现为中枢兴奋增强、交感负荷升高和行为节律紊乱的叠加效应。苯丙胺类药物可增强中枢觉醒水平和交感神经活动，并可能伴摄食减少、睡眠节律紊乱、体质量下降、活动模式异常和肌肉功能受损^{［10， 53］}。横断面研究显示，非法药物使用者腰椎和股骨颈的骨密度低于对照人群，并伴随髋部几何强度指标下降^［10］。苯丙胺类兴奋剂使用障碍可能与全身骨密度下降、骨小梁评分降低及骨转换标志物改变相关^［10］。上述结果提示，精神兴奋剂相关骨损害可能是中枢兴奋性改变、神经内分泌输出异常、睡眠和摄食节律紊乱以及肌肉功能下降共同作用的结果。

综上，中枢神经环路异常对骨重塑的影响应理解为奖赏-应激网络重塑、神经内分泌失衡和行为节律紊乱共同参与的跨系统过程。长期毒品暴露可通过交感神经系统、HPA轴和HPG轴等途径影响骨形成、骨吸收和骨量维持，从而构成毒品成瘾相关神经系统和骨骼系统共损害的重要机制基础。

3.2. 炎症-氧化应激耦合导致神经骨骼共损害

炎症免疫激活和氧化还原失衡是连接毒品成瘾相关神经系统和骨骼系统损害的重要病理环节。长期毒品暴露不仅可改变中枢奖赏和执行控制环路，也可能诱发外周免疫炎症反应和氧化应激状态。研究发现，海洛因使用障碍患者外周血中多种细胞因子和炎症相关蛋白呈异常表达，且由多种炎症因子构成的组合指标能够较好地区分其与健康对照^［54］。另有研究指出，阿片类物质、可卡因、苯丙胺类兴奋剂和大麻等长期使用者均可伴随IL-1β、IL-6、TNF-α、C反应蛋白等炎症指标异常，并可能与中枢神经损害、骨密度下降和骨折风险增加存在共同病理基础^{［5， 16］}。这些结果提示，炎症免疫激活可能构成毒品成瘾相关神经系统和骨骼系统共损害的生物学基础。

氧化应激可与炎症反应相互放大导致神经组织和骨组织同时处于不利微环境中。毒品暴露可能通过线粒体功能障碍、单胺类递质氧化代谢增强、TLR4/NF-κB信号激活和NLRP3炎症小体参与诱发活性氧生成增加和抗氧化防御能力下降^{［6， 55］}。在中枢神经系统中，促炎性细胞因子和活性氧可通过血脑屏障功能改变、神经免疫信号传递和胶质细胞反应影响神经元活动。小胶质细胞和星形胶质细胞异常激活后可释放IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎性细胞因子，并通过谷氨酸稳态破坏、突触可塑性下降、神经递质代谢紊乱和线粒体损伤影响前额叶、海马和边缘系统功能^［36］。由此，炎症反应和氧化应激并非单纯的外周伴随现象，而可能共同参与执行控制下降、记忆加工受损、消极情绪维持和戒断期应激敏感性升高的过程。神经炎症影像研究为上述机制提供了直接证据。目前，PET和磁共振成像研究已将TSPO、肌醇、胆碱类化合物、N-乙酰天冬氨酸和白质完整性等指标用于评估成瘾者脑内炎症和神经胶质反应，如TSPO-PET主要反映小胶质细胞和星形胶质细胞相关神经免疫活动，但不同物质类型、使用阶段和戒断状态下相关神经免疫活动的结果存在差异^{［31， 42］}，提示毒品成瘾相关神经炎症并非单一方向或单一阶段的改变，而可能受药物类型、暴露持续时间、戒断进程和共病状态共同影响。

在骨组织中，炎症因子和活性氧可使骨重塑向骨吸收优势方向偏移。骨稳态依赖成骨细胞介导的骨形成与破骨细胞介导的骨吸收之间的动态平衡，而慢性炎症和氧化应激可同时增强破骨细胞活性并削弱成骨功能。研究表明，TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-17等促炎性细胞因子可通过上调RANKL表达、调整RANKL/RANK/OPG信号通路平衡促进破骨细胞分化和成熟；氧化应激则可降低骨髓间充质干细胞成骨分化能力，促进成骨细胞和骨细胞凋亡，并增强骨吸收相关信号^［35］。炎症环境下破骨细胞过度活化是骨量丢失的重要细胞学基础，RANKL信号及其下游NF-κB、丝裂原激活的蛋白激酶、NFATc1等通路是炎症促进骨吸收的关键环节^［35］。因此，毒品暴露后的炎症反应-氧化应激状态可能同时作用于脑内神经胶质反应和骨内破骨细胞活化，使神经功能异常和骨代谢紊乱在同一病理环境中并行发展。

炎症反应-氧化应激还可能影响戒断后神经功能与骨代谢恢复的同步性。停止用药并不意味着炎症负荷、氧化损伤和应激轴活动立即恢复至稳态水平。若促炎性细胞因子和活性氧长期维持在较高水平，前额叶执行控制、海马可塑性和情绪调节仍可能受损，骨组织中破骨细胞活性也可能持续增强。研究发现，双相障碍、物质使用障碍、精神分裂症患者均存在较差的执行功能和较高的炎症水平，其中物质使用障碍患者炎症因子水平最高，且IL-8、C反应蛋白和TNF-α升高与患者执行功能较差相关^［56］，提示炎症异常可能参与成瘾相关认知控制障碍，并延缓戒断期神经行为恢复。

综上，炎症反应-氧化应激耦合为解释毒品成瘾相关神经系统和骨骼系统共损害提供了重要机制线索。长期毒品暴露可诱发外周炎症、神经免疫激活和活性氧累积，进而在脑内促进胶质细胞反应、突触功能异常和神经网络效率下降，在骨内促进RANKL相关信号激活、破骨细胞生成和成骨功能下降。

3.3. 单胺类递质异常致骨细胞功能失调

单胺类递质紊乱是毒品成瘾由急性奖赏效应转向慢性复发状态的重要神经生物学基础。精神兴奋剂、阿片类物质和大麻等成瘾物质虽具有不同的初始作用靶点，但均可直接或间接影响多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素等递质系统，进而改变奖赏学习、动机驱动、压力反应和执行控制功能^［41］。反复毒品暴露可使中脑边缘多巴胺系统在急性期出现过度激活，在慢性期发生受体可用性、递质释放模式和突触可塑性改变，表现为自然奖赏敏感性下降、药物相关线索激励增强和前额叶调控能力减弱。由此形成的神经适应是戒断后渴求持续存在、非药物奖赏反应下降和复吸风险升高的重要基础^［55］。

值得注意的是，骨组织也具备感受神经递质信号的细胞学基础。骨细胞、成骨细胞、破骨细胞及骨髓微环境中的免疫细胞可通过不同类型受体对多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺等信号产生反应。在成骨细胞和小鼠糖皮质激素性骨丢失模型中发现，多巴胺D₁受体激活可提高胞外信号调节激酶1/2磷酸化水平，上调碱性磷酸酶、Runx2、OSX等成骨相关标志物表达，并改善骨密度和骨小梁微结构，提示多巴胺D₁受体信号可能参与维持成骨分化能力^［57］。有研究进一步从破骨细胞方面证实，多巴胺可通过D₂样受体抑制cAMP/PKA/CREB通路，降低NFATc1、c-Fos、抗酒石酸酸性磷酸酶和组织蛋白酶K等破骨分化相关基因表达，从而抑制破骨细胞形成^［58］。5-羟色胺既与情绪调节、冲动控制和奖赏加工有关，也可通过中枢和外周途径影响骨形成和骨吸收^［59］。去甲肾上腺素则与压力反应、戒断期警觉性升高和交感神经输出密切相关，并可进一步影响骨细胞活动和骨重塑方向^［60-61］。上述研究提示，单胺类信号可能同时参与成骨分化和破骨细胞生成调控，是连接神经递质异常与骨重塑改变的潜在分子节点。

在毒品成瘾过程中，单胺类递质异常可能通过中枢调节和外周骨微环境两类途径影响骨代谢。在中枢层面，药物诱导的多巴胺系统适应性改变可削弱自然奖赏驱动和运动动机，增加久坐、营养摄入不足、睡眠节律紊乱和运动参与下降等行为风险^［50］；去甲肾上腺素能系统活动增强则可能通过交感神经输出持续影响骨组织微环境^［62］。在外周层面，成骨细胞、破骨细胞和骨髓免疫细胞对单胺类递质信号具有反应能力，长期递质水平和受体信号失衡可能改变骨形成与骨吸收之间的耦联关系^{［24， 57-58， 63］}。精神兴奋剂相关骨损害为单胺类递质异常与骨重塑改变之间的联系提供了间接证据。如精神兴奋剂可影响成骨细胞和破骨细胞相关基因表达，降低特定骨结构属性和生物力学完整性，其骨损害与破骨细胞活性增强密切相关^{［53， 64］}。横断面研究显示，非法药物使用与较低骨密度、股骨近端几何参数受损和骨强度下降相关；大麻、精神兴奋剂、阿片类物质和吸入剂均可能通过影响成骨细胞、破骨细胞活性及性腺激素分泌干扰骨稳态维持过程^［9］。可见毒品成瘾者出现的骨损害可能是单胺类递质紊乱、交感负荷升高、神经内分泌失衡、炎症氧化应激增强和骨重塑细胞功能异常共同作用的结果。

总之，单胺类递质异常为解释毒品成瘾相关神经行为障碍与骨细胞功能改变之间的联系提供了重要切入点。多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素不仅参与奖赏学习、渴求、应激反应和执行控制，也可能通过骨细胞受体、交感神经输出、骨髓免疫微环境和骨重塑相关信号影响成骨与破骨过程。

3.4. 骨源性因子反馈异常影响戒断期脑功能恢复

骨-脑轴的核心并不局限于中枢神经系统对骨重塑的下行调控，还包括骨组织对脑功能的上行反馈。骨骼作为具有内分泌和免疫调节属性的器官，可通过骨钙素、硬化抑素、脂质运载蛋白2、骨桥蛋白以及骨源性细胞外囊泡等因子参与远端器官功能调节^{［13， 16］}。有研究显示，骨钙素可影响脑发育、认知功能和行为调节，GPR158等受体也为骨源性因子参与脑功能调控提供了分子线索^［65］。可见，骨组织并非单纯接受中枢神经系统调控的外周靶组织，其内分泌功能改变也可能反向影响脑功能稳态。长期毒品暴露及戒断应激可伴随骨量降低、骨转换异常、炎症氧化应激增强和骨髓微环境改变^［5］。这些变化不仅反映骨组织结构和代谢状态受损，也可能改变骨源性因子的分泌谱及其外周免疫代谢效应。若骨源性因子分泌失衡持续存在，可能通过血液循环、免疫介质、能量代谢和细胞外囊泡等途径影响海马、前额叶、下丘脑和边缘系统功能^{［14， 66］}，进而与戒断期认知控制、情绪调节、应激适应和奖赏敏感性恢复发生关联。在该过程中，毒品成瘾相关骨损害不应仅被视为神经内分泌和炎症氧化应激异常的结果，也可能通过骨源性反馈影响神经行为恢复^{［16， 67］}。

骨钙素是目前骨源性因子中与脑功能联系较为密切的分子，其未羧化形式可参与能量代谢、应激反应和神经功能调节，并可能影响海马依赖性认知过程^［27］。对于毒品成瘾者，若长期毒品暴露导致骨形成受抑、骨转换异常或骨细胞功能改变，骨钙素分泌及其生物活性形式可能随之变化，并进一步影响戒断期脑功能恢复^［68］。除骨钙素外，硬化抑素、脂质运载蛋白2、骨桥蛋白和骨源性细胞外囊泡也可能参与中枢神经系统和骨骼系统之间的通信^［18］。硬化抑素主要与骨细胞功能和Wnt信号调控有关，其变化可反映骨形成状态和骨细胞机械感受功能^［15］；脂质运载蛋白2具有免疫炎症和能量代谢调节属性，可能通过影响外周炎症、食欲和代谢状态间接参与脑功能调节^［30］；骨桥蛋白既与骨基质重塑有关，也参与免疫细胞迁移和炎症反应；骨源性细胞外囊泡则可能携带蛋白质、脂质和非编码RNA参与远端组织间信息传递。骨源性因子反馈异常还可能影响戒断康复过程中神经功能和身体功能恢复的协调性^［15］。骨量下降、骨转换异常和肌骨功能减退可限制运动参与^［50］，减少机械负荷刺激，并削弱运动对脑功能、情绪状态和代谢稳态的调节作用^［41］。同时，骨源性因子分泌异常可能进一步影响认知控制、情绪调节和应激适应，使神经行为恢复与骨骼健康改善之间形成相互制约。但要指出的是，目前该推论仍主要来自于动物研究和观察性研究，尚不能将骨源性因子异常视为毒品成瘾复吸或认知障碍的直接原因。

综上，骨源性因子反馈异常为毒品成瘾相关神经系统和骨骼系统共损害提供了由骨到脑的解释路径。长期毒品暴露可能通过神经内分泌失衡、氧化应激增强和骨重塑紊乱改变骨内分泌功能，骨源性因子分泌谱变化又可能通过体液、免疫、代谢和细胞外囊泡途径影响戒断期脑功能恢复。目前该领域的直接证据相对不足，未来研究应在同一戒断队列中同步检测骨密度、骨转换标志物、骨钙素、硬化抑素、脂质运载蛋白2、炎症氧化应激指标、脑功能和神经行为结局，以进一步验证骨源性反馈在骨-脑轴紊乱中的作用。

4. 结语

骨-脑轴为理解毒品成瘾相关神经系统和骨骼系统共损害提供了整合框架。中枢环路异常可通过交感神经系统、HPA轴和HPG轴影响骨形成和骨吸收；炎症免疫激活和氧化还原失衡可同时改变脑组织和骨组织微环境；多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素等递质异常可能连接奖赏行为失控与骨细胞功能改变；骨钙素、硬化抑素、脂质运载蛋白2及骨源性细胞外囊泡等因子则可能参与骨组织对脑功能的反馈调节。毒品成瘾相关神经系统和骨骼系统的损害可能并非彼此孤立，而是在多通路交互作用下形成跨系统病理过程。需要指出的是，当前证据尚不足以证明毒品暴露通过骨-脑轴导致神经系统和骨骼系统共损害的完整因果链。现有研究较多支持炎症因子异常、氧化应激升高、脑结构功能改变及骨健康受损之间的关联，但骨源性因子是否直接参与毒品渴求、复吸、情绪障碍和执行功能损害仍缺乏人群证据。未来研究应建立戒断期纵向队列，在同一人群中同步观察毒品使用特征、渴求和情绪症状、执行功能、脑影像指标、炎症氧化应激水平、骨密度、骨转换标志物、骨源性因子和复吸结局，以明确神经系统损害和骨骼系统损害的发生顺序及相互关系。

Supplementary information

本文附加文件见电子版。

［缩略语］

核因子κB受体活化因子（receptor activator of nuclear factor kappa-B，RANK）；RANK配体（RANK ligand，RANKL）；骨保护素（osteoprotegerin，OPG）；G蛋白偶联受体158（G protein-coupled receptor 158，GPR158）；肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）；下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA轴）；下丘脑-垂体-性腺轴（hypothalamic- pituitary-gonadal axis，HPG轴）；正电子发射体层成像（positron emission tomography，PET）；18 000转位蛋白（18 000 translocator protein，TSPO）；核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）；活化T细胞核因子1（nuclear factor of activated T cells 1，NFATc1）

志谢

本研究得到国家社会科学基金（22BTY064）支持

Acknowledgements

This study was supported by National Social Science Fund of China (22BTY064)

作者贡献

杨椅、廖帅雄、张庭然和罗炯参与论文选题和设计或参与资料获取、分析或解释，起草研究论文或修改重要智力性内容. 所有作者均已阅读并认可最终稿件，并对数据的完整性和安全性负责. 具体见电子版

数据可用性

本研究未生成任何新数据集，所有分析数据均已公开，并已在文中明确标引

Data Availability

This study did not generate any new datasets, all data analyzed are publicly available, and have been properly cited

医学伦理

本研究不涉及人体或动物实验

Ethical Approval

This study does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

Conflict of Interests

The authors declare that there is no conflict of interests