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. 2008 May;24(Suppl A):9A–15A. [Article in French]

La fréquence cardiaque au repos : Un indicateur pronostique modifiable du risque et des issues cardiovasculaires ?

J Malcolm Arnold 1,✉, David H Fitchett 2, Jonathan G Howlett 3, Eva M Lonn 4, Jean-Claude Tardif 5
PMCID: PMC2787003

Abstract

A growing body of evidence from clinical trials and epidemiological studies has identified elevated resting heart rate as a predictor of clinical events. Proof of direct cause and effect is limited, because current drugs that lower heart rate (eg, beta-blockers) have multiple mechanisms of action. A new class of drug, selective If inhibitors, is under investigation as a ‘pure’ heart rate-reducing medication and will help confirm if there is a causal link between elevated heart rate and cardiovascular outcomes. The present paper reviews the evidence for elevated heart rate as a cardiovascular risk factor and some of the current clinical trials testing this hypothesis.

LA FRÉQUENCE CARDIAQUE EST-ELLE VRAIMENT UN INDICATEUR DU RISQUE CARDIOVASCULAIRE ?

De nombreuses études épidémiologiques ont rapporté une forte corrélation entre la fréquence cardiaque élevée et le risque cardiovasculaire, laquelle semble indépendante des principaux facteurs de risque de l’athérosclérose (1). Cette corrélation a été constamment observée chez des populations d’hommes et de femmes en bonne santé (2–4) (même si, dans certaines études, l’association est moins solide à propos des femmes [5]), de diverses races (2,4), des sujets hypertendus (6,7), des patients atteints d’une coronaropathie (8,9) et de ceux atteints d’insuffisance cardiaque (10). De plus en plus de données semblent indiquer que la fréquence cardiaque ne permet pas seulement de prévoir l’issue des patients, mais qu’une fréquence cardiaque élevée pourrait être un véritable facteur de risque cardiovasculaire; autrement dit, cette augmentation pourrait être un déterminant causal des maladies cardiovasculaires. En effet, la hausse de la fréquence cardiaque correspond à de nombreux critères proposés par Sir Bradford Hill en 1965 (11) pour définir un véritable facteur de risque. Ces critères permettant de définir un lien de causalité entre une exposition et une issue d’intérêt sont la force de l’association, sa constance, sa spécificité, le lien temporel, le gradient biologique, la plausibilité biologique, la cohérence, les preuves obtenues de l’expérience et l’analogie.

La notion voulant que la fréquence cardiaque élevée puisse être corrélée avec l’athérosclérose apparaît également plausible sur le plan biologique, comme l’ont montré les liens physiopathologiques décrits ci-après. En outre, certaines études illustrent un gradient biologique –une association continue et échelonnée entre la fréquence cardiaque et les risques cardiovasculaires (6,12). Afin d’établir avec certitude la fréquence cardiaque élevée comme un indicateur du facteur de risque cardiovasculaire, nous avons besoin de données prouvant que la diminution de cette fréquence réduit le risque cardiovasculaire. Jusqu’à présent, ces données provenaient d’études rétrospectives sur l’utilisation des bêtabloquants à la suite d’un infarctus du myocarde (13,14) et d’une insuffisance cardiaque (15–18).

En plus de diminuer la fréquence cardiaque et la tension artérielle, les bêtabloquants ont d’autres actions pouvant expliquer leurs bienfaits. Il existe à présent une nouvelle classe thérapeutique qui agit sélectivement sur le nœud sino-auriculaire et diminue la fréquence cardiaque sans affecter les autres voies métaboliques. Des études en cours sur ces agents permettront de tester directement le rôle de la fréquence cardiaque en tant que véritable facteur de risque cardiovasculaire.

Le présent article passe en revue, brièvement, les données indiquant que la fréquence cardiaque au repos est un indicateur du risque cardiovasculaire, et que le fait de diminuer la fréquence cardiaque pourrait jouer un rôle important dans la prévention et la prise en charge des maladies cardiovasculaires.

MÉCANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES DE CORRÉLATION ENTRE LA FRÉQUENCE CARDIAQUE ET LES MALADIES CARDIOVASCULAIRES

La fréquence cardiaque au repos reflète non seulement une maladie cardiaque, mais contribue également à son évolution. La fréquence cardiaque accrue, à cause de déséquilibres du système nerveux autonome liés à l’activité sympathique accrue ou à une diminution du tonus vagal, influe sur l’appariement irrigation sanguine-contraction, qui est à l’origine de la dynamique régulant l’approvisionnement sanguin et la fonction du myocarde. Dans le cœur en bonne santé, l’augmentation du métabolisme résultant d’une contractilité accrue entraîne une hausse du débit sanguin du myocarde et, dans une moindre mesure, l’augmentation de l’extraction d’oxygène. En présence d’une coronaropathie, le déséquilibre entre l’irrigation sanguine et la contraction est localisé dans les régions d’approvi-sionnement sanguin inadéquat. Lorsque le débit de l’artère coronaire est insuffisant pour répondre aux demandes, les fonctions contractile et diastolique des régions affectées sont ainsi diminuées (19). L’augmentation de la fréquence cardiaque entraîne non seulement une augmentation des demandes en oxygène du myocarde, mais également des problèmes d’approvisionnement résultant d’une réduction de la pression de perfusion collatérale et du débit collatéral (19). Ce déséquilibre pourrait favoriser l’ischémie, les arythmies et la dysfonction ventriculaire, ainsi que les syndromes coronariens aigus, l’insuffisance cardiaque ou le décès subit (Figure 1).

Figure 1).

Figure 1)

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Mécanismes physiopathologiques favorisés par l’augmentation de la fréquence cardiaque

Au fur et à mesure que la fréquence cardiaque augmente, la durée d’irrigation diastolique diminue et la demande en oxygène du myocarde augmente. Le débit coronaire maximal augmente nettement pendant la diastole, et soumet les artères coronaires à une contrainte de cisaillement endothéliale marquée, ainsi qu’à une tension pulsatile des parois. L’endothélium soumis à de telles tensions libère des hormones de croissance (ex. : facteur de croissance transformant-bêta et facteur de croissance semblable à l’insuline-1) et des peptides vasoconstricteurs (ex. : endothéline), parallèlement à l’augmentation de l’agrégation plaquettaire et au déficit relatif de la synthèse d’oxyde nitrique. Les changements pulsatiles rapides semblent augmenter les lésions mécaniques affectant l’endothélium déjà soumis à une tension. Tous ces facteurs favorisent l’apparition de lésions athéroscléreuses, en particulier dans les ramifications artérielles (15).

L’augmentation prolongée de la fréquence cardiaque stimule la synthèse de noradrénaline cardiaque (telle que mesurée par des techniques mesurant le trop-plein synaptique de noradrénaline ou spillover) et la hausse des taux plasmatiques de noradrénaline circulante. Cette stimulation de l’activité sympathique et des demandes en oxygène du myocarde pourrait avoir un effet cytotoxique direct sur les myocytes, ce qui augmente l’apoptose, et exerce des effets nuisibles sur le remodelage ventriculaire. L’élasticité des artères plus grosses diminue à cause de la fréquence cardiaque élevée, ce qui entraîne une charge artérielle pulsatile accrue sur le cœur et l’augmentation des demandes énergétiques du myocarde (15). De plus, l’augmentation prolongée de la fréquence cardiaque pourrait également causer ou exacerber une insuffisance cardiaque (20).

La bradycardie peut également avoir des effets indésirables : elle peut diminuer la pression de perfusion coronaire, en particulier chez les personnes âgées dont les artères ne sont pas souples et dont la pression différentielle est élevée; elle peut aussi entraîner un angor nocturne chez les patients présentant une régurgitation des valvules sigmoïdes aortiques malgré la présence d’artères coronaires normales (21).

CORRÉLATION ÉPIDÉMIOLOGIQUE ENTRE LA FRÉQUENCE CARDIAQUE ET LA MORBIDITÉ/MORTALITÉ

Au cours des 30 dernières années, au moins 38 études ont porté sur le lien entre la fréquence cardiaque et la mortalité de cause cardiovasculaire ou de toutes causes (5). Ces études portaient sur des populations très diverses : hommes et femmes, personnes de race noire et blanche, personnes en bonne santé ou malades, personnes jeunes et âgées. Après une correction en fonction des facteurs de risque et du mode de vie, au moins 32 études ont démontré que l’augmentation de la fréquence cardiaque était un facteur de risque indépendant de mortalité et de morbidité chez les personnes en bonne santé qui font ou ne font pas de l’hypertension; elle est également un facteur de risque indépendant chez les patients atteints d’une coronaropathie, ceux ayant eu un infarctus du myocarde et ceux atteints d’insuffisance cardiaque (5,12). Le Tableau 1 présente les caractérisques et les résultats représentatifs obtenus dans certaines de ces études.

TABLEAU 1.

Sélection d’études ayant porté sur le lien existant entre la fréquence cardiaque au repos et la mortalité cardiovasculaire ou de toutes causes chez différentes populations de patients

Étude (référence) Type Caractéristiques initiales Échantillon Suivi Résultats sélectionnés/conclusions
Chicago (2)* CP
  Société gazière Pas d’IC 1 233 hommes de race blanche (40–59 ans) 15 ans La fréquence cardiaque est significativement liée à la mortalité de causes cardiovasculaire et non cardiovasculaire
  Western Electric Pas d’IC 1 899 hommes de race blanche (40–55 ans) 17 ans
  Heart Assoc Pas d’IC 5 784 hommes (45–64 ans) 5 ans (moyenne)
Paris Prospective   Study 1 (22) CP Pas de MCV connue ou soupçonnée; TASr ≤180 mm Hg 5 713 hommes (45–50 ans) 23 ans (moyenne) Le risque de décès soudain des suites d’un IM était plus élevé chez les sujets présentant :

  • une fréquence cardiaque au repos >75 bpm

  • une augmentation de la fréquence cardiaque à l’effort <89 bpm

  • une diminution de la fréquence cardiaque <25 bpm 1 min après une épreuve d’effort
NHEFS (4) CP Deux races (noir, blanc) 5 136 hommes et femmes de race blanche; 859 hommes et femmes de race noire 6–13 ans
Race blanche : moyenne de 9,9 ans
Race noire : moyenne de 10,3 ans		 La race n’est pas un facteur majeur, mais certaines variations ont été observées :

  • augmentation de l’incidence des IC chez les femmes de race blanche et chez les hommes âgés (≥74 ans) de race blanche

  • risques accrus de décès de toutes causes, de maladies cardiovasculaires et de maladies non cardiovasculaires chez les hommes de race blanche (indépendamment des autres facteurs de risque)

  • augmentation des risques de décès de toutes causes et de maladies cardiovasculaires chez les hommes et les femmes de race noire

  • augmentation des risques de décès des suites de maladies non cardiovasculaires chez les hommes de race noire

  • multiplication par trois du risque de décès cardiovasculaire chez les femmes de race noire dont la fréquence initiale du pouls était >84 bpm
Framingham (6) CP Hypertension 2 037 hommes; 2 493 femmes 36 ans
hommes : 10 433 personnes-examens
femmes : 13 001 personnes-examens		 Effet indépendant de la fréquence cardiaque sur le décès cardiovasculaire chez les personnes hypertendues; l’effet est plus fort dans les cas des maladies mortelles que dans celui des maladies non mortelles; pas d’effet confusionnel lié à l’activité physique ou à une mesure substitutive d’une maladie sous-jacente
Syst-Eur (7) CP TAS isolée 4 682 hommes et femmes rapport homme/femme : ~ 1/2 âge : ≥63 ans 1–97 mois (médiane : 24 mois) Fréquence cardiaque clinique >79 bpm permettait de significativement prévoir la mortalité de toutes causes, de causes cardiovasculaire et non cardiovasculaire; la fréquence cardiaque ambulatoire n’a pas offert de renseignements pronostiques supplémentaires
British Regional   Heart Study (8) CP Cardiopathie ischémique 7 735 hommes (40–59 ans) 8 ans Fréquence cardiaque ≥90 bpm :

  • facteur de risque d’événements de cardiopathie ischémique mortels, en particulier le décès cardiaque subit

  • surtout observé chez les hommes ne présentant pas de cardiopathie ischémique au début
CASS (9) CP CO stable; plusieurs variables cliniques (ex. : tabagisme, hypertension, diabète, dyslipidémie, inactivité) 24 913 hommes et femmes rapport homme/femme : ∼ 3/1 âge : 42–63 ans Âge médian : 14,7 ans Les femmes avaient tendance à avoir une fréquence cardiaque au repos plus élevée; une fréquence cardiaque au repos ≥83 bpm au début conférait un risque significativement accru de mortalité totale et de mortalité cardiovasculaire après correction en fonction de plusieurs variables cliniques; la fréquence cardiaque élevée au repos est un facteur prédictif de la mortalité totale et cardiovasculaire indépendamment des autres facteurs de risque chez les patients atteints de CO
COMET (10) RA Insuffisance cardiaque; traitement par des bêtabloquants 2 599 hommes et femmes rapport homme/femme : ∼ 4/1 âge : 50–73 ans 4 mois après le début du traitement par des bêtabloquants (c.-à-d., la plupart des sujets prenaient des doses d’entretien) La survie n’était pas liée à la fréquence cardiaque avant le début du traitement par des bêtabloquants; la fréquence cardiaque obtenue avec le traitement d’entretien par des bêtabloquants possède une valeur pronostique
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*

Y compris l’étude Chicago Peoples Gas Company study (Société gazière), le Chicago Heart Association Detection Project in Industry study (Heart Assoc) et la Chicago Western Electric Company study (Western Electric). bpm battements/min; CASS Coronary Artery Surgery Study; CO coronaropathie; COMET Carvedilol or Metoprolol European Trial; CP cohorte prospective; Framingham l’étude Framingham; IC insuffisance coronaire; IM infarctus du myocarde; MCV maladie cardiovasculaire; NHEFS NHANES I Epidemiologic Follow-up Study; Syst-Eur Systolic Hypertension in Europe Trial; TASr tension artérielle systolique au repos

Trois études menées chez des populations en bonne santé, atteintes ou non d’hypertension – l’étude PPS (Paris Prospective Study I [22]), l’étude HARVEST (Hypertension Ambulatory Recording VEnetia STudy) (23) et un article de synthèse d’Aboyens et Criqui (24) – ont porté sur un échantillon total de près de 180 000 personnes. Elles ont toutes démontré que la mortalité cardiovasculaire augmentait de façon significative proportionnellement à l’augmentation de la fréquence cardiaque au repos (12). L’étude Framingham (3) (5 070 sujets en bonne santé) a mesuré la fréquence cardiaque des sujets tous les deux ans. Les investigateurs ont rapporté que, chez les deux sexes et quel que soit le groupe d’âge, les taux de mortalité de toutes causes, de types cardiovasculaire et coronarien ont augmenté progressivement et proportionnellement aux fréquences cardiaques antécédentes; ce lien était toutefois plus marqué chez les hommes que chez les femmes. L’étude de suivi épidémiologique NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) (4) (5 995 sujets en bonne santé) a permis de conclure que la fréquence cardiaque accrue au repos était un facteur de risque indépendant de l’incidence des maladies coronariennes ou du décès chez les hommes et les femmes de race blanche ou noire.

L’étude British Regional Heart Study (8) a examiné une population mixte (en bonne santé et malade) constituée de 7 735 hommes âgés de 40 à 59 ans, sur une période de huit ans. Chez les hommes ne présentant aucun signe de cardiopathie ischémique, on a observé une forte association positive entre la fréquence cardiaque au repos et les taux corrigés en fonction de l’âge, de tous les événements majeurs de cardiopathie ischémique (mortels et non mortels), de décès liés à une cardiopathie ischémique et de décès cardiaque subits. Après correction en fonction de l’âge, de la tension artérielle systolique, du taux sanguin de cholestérol, du tabagisme, du milieu social, du fait de consommer beaucoup d’alcool et de faire de l’activité physique, cette association est demeurée significative. Chez les hommes qui présentaient une cardiopathie ischémique sous-jacente, l’association a persisté, mais son effet était moins marqué. Les investigateurs ont noté que la fréquence cardiaque accrue (90 battements/minute ou plus) était un facteur de risque, en particulier de décès cardiaque subit; elle est indépendante des autres facteurs de risque coronariens établis et constatés le plus clairement chez les hommes ne présentant pas de cardiopathie ischémique sous-jacente au moment de l’examen initial.

L’étude CASS (Coronary Artery Surgery Study) (9) a porté sur 24 913 hommes et femmes qui présentaient une coronaropathie stable et l’une ou plusieurs des variables cliniques telles que l’hypertension, le diabète, la dyslipidémie et un indice de masse corporelle élevée. Parmi les sujets, 4,3 % ont pris des hypolipémiants, 33,2 % fumaient pendant l’étude et 34,8 % avaient un mode de vie sédentaire. Leur âge était compris entre 50 et 73 ans. Après un suivi de 14,7 ans (médiane), les investigateurs ont déterminé que, même après une correction en fonction de ces nombreuses variables cliniques, une fréquence cardiaque au repos de 83 battements/min ou plus au début conférait un risque significativement accru de mortalité de toutes causes et de mortalité cardiovasculaire.

Les sujets de sexe masculin et féminin (n=2 599; âge : 50 à 73 ans) de l’étude COMET (Carvedilol or Metoprolol European Trial) (10) étaient atteints d’insuffisance cardiaque et ont reçu une ordonnance de bêtabloquants dont la dose devait être ajustée à la hausse pendant plusieurs semaines. La plupart des sujets prenaient une dose d’entretien stable au moment de l’évaluation (quatre mois après leur admission). La fréquence cardiaque était liée à la mortalité, aussi bien au repos qu’après le traitement, mais après une régression multivariée, seule la fréquence cardiaque post-traitement (lors du suivi de quatre mois pendant le traitement d’entretien) avait une valeur pronostique de la mortalité de toutes causes.

Ces études appuient une conclusion selon laquelle la fréquence cardiaque est un indicateur pronostique fiable dans les populations en bonne santé et dans celles atteintes d’une maladie cardiovasculaire.

APPLICATION DES CONNAISSANCES ACTUELLES À LA PRATIQUE

D’après nos connaissances actuelles sur le lien existant entre la fréquence cardiaque accrue et la mortalité (aussi bien cardiovasculaire que de toutes causes), quels sujets pourraient bénéficier d’une intervention et quel serait le type de cette intervention ?

Angor et infarctus aigu du myocarde

Les effets anti-ischémiques des bêtabloquants sont bien connus; ces médicaments ralentissent la fréquence cardiaque et diminuent la contractilité du myocarde, ce qui permet de diminuer la demande en oxygène du myocarde (25). Des études sur le mécanisme en jeu ont permis de démontrer que l’administration de bêtabloquants à des patients présentant de l’angor ou un infarctus aigu du myocarde était associée à une amélioration significative du rendement oxygénique du myocarde, laquelle serait responsable de l’inversement observé du remodelage et de la restriction de la taille de l’infarctus. Il y a deux décennies, Kjekshus (13) a analysé les études réalisées dans les années 1970 et au début des années 1980 au cours desquelles des bêtabloquants avaient été administrés dans les 6 h suivant l’apparition des symptômes pendant un infarctus aigu du myocarde; les résultats de six études d’intervention aiguë (total : n=1 427) ont révélé qu’une réduction d’au moins 14 battements/min de la fréquence cardiaque, pendant l’évolution d’un infarctus, était associée à une réduction de la taille de celui-ci, de 25 % à 30 % (mesurée par les taux sériques de créatine kinase). Dans le même article, l’analyse de 11 études de suivi à long terme a révélé l’existence d’une corrélation entre la réduction de la fréquence cardiaque au repos et le nombre de réinfarctus non mortels. L’étude NTMS (Norwegian Timolol Multicenter Study) (14) (n=1 884) a démontré que le traitement par le timolol diminuait de 41,6 % la mortalité de toutes causes et de 23,2 % la fréquence des réinfarctus non mortels; les auteurs ont conclu que ce traitement était un facteur prédictif significatif de tous les événements, que le taux de mortalité à la suite d’un infarctus aigu du myocarde était très corrélé avec la fréquence cardiaque au repos peu après un infarctus chez les patients ayant reçu le placebo et ceux traités par le timolol et que l’effet majeur du timolol sur la mortalité pouvait être attribué à une diminution de la fréquence cardiaque. Mauss et ses collaborateurs (26) ont rapporté que, lors du congé de l’hôpital à la suite d’un infarctus aigu du myocarde, l’âge du patient, la fraction d’éjection ventriculaire gauche (VG) et la fréquence cardiaque étaient des facteurs prédictifs univariés du risque de survie sans événement. Mehta et ses collaborateurs (27) ont récemment démontré que les patients présentant initialement un infarctus aigu du myocarde et un choc, et dont la fréquence cardiaque était supérieure à 100 battements/min, dont la tension artérielle systolique était de 80 mm Hg ou moins, avaient des taux de mortalité à 30 jours supérieurs à 90 %; les auteurs ont suggéré que ces renseignements pourraient servir à déterminer la stratégie thérapeutique et à offrir aux patients des conseils au sujet de leurs risques.

Insuffisance cardiaque

Un article de synthèse de 1999 (15) de plusieurs essais de grande envergure à long terme (six mois ou plus) portant sur la pharmacothérapie de l’insuffisance cardiaque à la suite d’un infarctus du myocarde a permis de conclure que les bêtabloquants pouvaient diminuer la fréquence cardiaque, augmenter le temps de remplissage diastolique, bloquer l’activité du système nerveux sympathique et ainsi diminuer le taux de mortalité. L’étude CIBIS (Cardiac Insufficiency BIsoprolol Study) (16) a démontré que la variation de la fréquence cardiaque au fil du temps avait la plus haute valeur prédictive de survie chez les patients présentant une dysfonction systolique VG, et que le bisoprolol favorisait la préservation de la fonction VG. L’étude CIBIS II (17) a évalué les liens existants entre la fréquence cardiaque initiale (FCI), les variations de la fréquence cardiaque à deux mois (VFC) et les issues (mortalité et hospitalisation en raison d’une insuffisance cardiaque) au sein d’un grand échantillon (n=2 539) de patients atteints d’insuffisance cardiaque symptomatique légère à modérée. La FCI et la VFC étaient significativement liées au pronostic, la FCI minimale et la VFC maximale étant associées à une meilleure survie et à une diminution des hospitalisations. Le blocage bêta-agoniste (avec le bisoprolol dans cette étude) a permis d’améliorer la survie quel que soit le degré de FCI et de VFC, et ce, à un degré similaire (17). Un bêtabloquant différent (nébivolol) a fait l’objet d’une étude dans le cadre de l’essai SENIORS (Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with Heart Failure) dont la durée moyenne du suivi était de 21 mois (18). L’étude SENIORS a porté sur la cohorte de personnes les plus âgées des études à répartition aléatoire sur les bêtabloquants réalisées jusqu’à présent, vu que la moitié des 2 128 sujets était âgée de 75 ans ou plus. Comme prévu, une réduction significative de la fréquence cardiaque au repos s’est produite, laquelle a été suivie de bienfaits cliniques devenus apparents après six mois de traitement. Il était notable que les courbes d’événement ont continué à diverger au fur et à mesure que l’étude se avançait. L’étude a permis de démontrer que le traitement par le nébivolol chez les personnes âgées atteintes d’insuffisance cardiaque (dysfonction systolique ou diastolique) a diminué le risque composé de la mortalité de toutes causes ou d’hospitalisation des suites d’une maladie cardiovasculaire. L’analyse rétrospective des données de l’étude AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) (28) a démontré que le traitement par des bêtabloquants était un facteur prédictif significatif indépendant de la réduction du risque de mortalité de toutes causes et d’insuffisance cardiaque grave.

Dans l’ensemble, ces études laissent penser que les agents qui diminuent la fréquence cardiaque – dans ce cas, les bêtabloquants –sont cliniquement utiles pour l’insuffisance cardiaque, quel que soit l’âge du patient ou sa fraction d’éjection VG; ils sont de plus recommandés dans les lignes directrices nationales actuelles portant sur l’insuffisance cardiaque (29,30).

Arythmies

Une petite (n=49) étude (31) réalisée auprès de patients dépendants d’un stimulateur cardiaque du ventricule droit et atteints d’insuffisance cardiaque, ainsi que d’une dysfonction systolique VG, a permis de démontrer que les bienfaits du blocage bêta-agoniste pouvaient être atténués ou même inversés lorsque les stimulateurs cardiaques étaient réglés à 80 battements/min et non à 60 battements/min. L’étude CIBIS II sur le bisoprolol n’a toutefois pas observé de diminution de la mortalité chez les patients atteints de fibrillation auriculaire comparativement à ceux dont le rythme sinusal était normal (17).

Prévention cardiovasculaire

Comme cela avait déjà été noté dans les études CASS (9), Framingham (6) et Syst-Eur (Systolic Hypertension in Europe) (7), la fréquence cardiaque est liée au pronostic des patients atteints de diabète, d’hypertension ou de dyslipidémie, mais il faut noter que la modification de la fréquence cardiaque n’était pas le principal objectif des études, lesquelles n’ont pas fait de correction en fonction de cette modification de manière prospective. Bien qu’il soit tentant de penser que la réduction de la fréquence cardiaque chez ces populations pourrait améliorer leurs issues, cette conclusion n’a pas encore été prouvée.

Fréquence cardiaque cible

Il a été démontré, chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, qu’une réduction plus importante de la fréquence cardiaque était associée à de meilleures issues; de plus, les patients dont la fréquence cardiaque est constamment élevée obtiennent des bienfaits supplémentaires de la prise de doses supérieures de bêtabloquants (32). Les investigateurs de l’étude MERIT-HF (Metoprolol Controlled Release/Extended Release Randomized Intervention Trial in Chronic Heart Failure) (33) ont recommandé d’avoir une dose cible de bêtabloquants au lieu d’une fréquence cardiaque cible. La pratique actuelle en matière de prescription de médicaments contre l’insuffisance cardiaque consiste ainsi à ajuster les doses à la hausse jusqu’à l’atteinte de la dose maximale recommandée, à moins que la présence de symptômes impose des restrictions. Les lignes directrices récentes (34) recommandent la prudence avant l’ajout d’un bêtabloquant si la fréquence cardiaque est d’environ 50 battements/min à 55 battements/min ou moins, car les fréquences cardiaques inférieures ont tendance à être associées à des symptômes accrus tels que la fatigue.

Une nouvelle classe thérapeutique pour diminuer la fréquence cardiaque

Une nouvelle classe thérapeutique – inhibiteurs sélectifs If – fait à présent l’objet d’études (35). Le premier médicament de cette classe à l’étude est l’ivabradine, qui agit précisément sur le nœud sino-auriculaire. Administrée à des rats atteints d’insuffisance cardiaque, l’ivabradine a favorisé la réduction de la fréquence cardiaque à long terme tout en améliorant la fonction VG, en augmentant le débit systolique et en préservant le débit cardiaque malgré la diminution de la fréquence cardiaque (36). Une partie de ces bienfaits pourrait être attribuable aux modifications de la matrice extracellulaire causée par l’ivabradine et/ou de la fonction des myocytes à la suite de la réduction de la fréquence cardiaque à long terme.

L’étude INITIATIVE (INternatIonal TrIAl on the Treatment of angina with IVabradinE vs atenolol) (37) menée chez l’humain (n=939) a démontré que l’ivabradine était aussi efficace que l’aténolol chez les patients atteints d’angor stable. L’étude BEAUTIfUL (The morBidity-mortality EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricULar dysfunction), qui a évalué l’ivabradine chez des patients atteints d’une coronaropathie et d’une dysfonction VG, a débuté en janvier 2005; 10 947 sujets ont terminé l’étude et ses résultats sont prévus vers la fin de 2008. L’étude On Top Of BB est un essai de quatre mois, à répartition aléatoire, à double insu, en groupes parallèles, multicentrique (n=750) qui évalue l’efficacité antiangineuse et l’innocuité de l’ivabradine orale ajoutée au traitement par l’aténolol chez des patients atteints d’angine de poitrine stable, qui a débuté en 2005 et qui vient de se terminer; ses résultats devraient être publiés en 2008.

L’étude SHIfT (Systolic Heart failure treatment with the If inhibitorivabradine Trial) a débuté en 2006. Chaque groupe de l’étude (ivabradine à 7,5 mg deux fois par jour versus placebo) portera sur 2 750 patients dont la fréquence cardiaque sera de 70 battements/min ou plus et dont la fraction d’éjection VG sera inférieure à 35 %. Ses résultats devraient être publiés en 2010. L’étude VIVIfY (eValuation of the IntraVenous If inhibitor ivabradine after ST segment elevation myocardial infarction) sera un essai pivot de phase II comparant les effets de l’ivabradine par voie intraveineuse avec ceux d’un placebo sur la fréquence cardiaque et la taille/fonction du VG dans le contexte d’une intervention coronarienne percutanée primaire à la suite d’un infarctus du myocarde avec élévation du segment ST. L’étude portera sur 75 patients, âgés de 40 à 80 ans, ayant présenté un infarctus aigu du myocarde avec élévation du segment ST et qui seront traités pendant moins de 6 h après l’apparition des symptômes.

ÉTUDE DE CAS SUR L’INSUFFISANCE CARDIAQUE

Il y a huit ans, un ouvrier âgé de 49 ans a reçu un diagnostic de diabète et a reçu une ordonnance d’hypoglycémiants oraux. Il y a trois ans, il a présenté des essoufflements légers pendant l’effort, que son médecin de famille a attribué à l’obésité, à l’hypertension (150/90 mm Hg) et à un déconditionnement. Le patient a reçu un thiazide et prenait parfois de l’acétaminophène ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens; il a affirmé ne jamais ressentir de douleur à la poitrine. Un examen de ses visites médicales antérieures a révélé que sa fréquence cardiaque au repos était généralement de 80 battements/min à 90 battements/min.

Il présente maintenant une toux, de la fatigue et une tolérance moindre à l’effort; il a été hospitalisé. Un examen physique a révélé les résultats suivants : fréquence cardiaque au repos : 126 battements/min, tension artérielle : 92/66 mm Hg et masse corporelle : 112 kg; volume de l’abdomen : 114 cm. Le patient présentait une faible amplitude du pouls et un déplacement de la pointe du VG accompagné d’un léger bruit S1 et S2, et un bruit de galop S3. Sa pression veineuse jugulaire était à 15 cm au-dessus de l’angle sternal (même si elle était difficile à observer à cause de son cou de taille importante). Les poumons semblaient clairs et le bord inférieur du foie était ferme.

Son électrocardiogramme a révélé une tachycardie sinusale accompagnée de faibles ondes R antérieures et d’anomalies non spécifiques de la repolarisation. Une radiographique thoracique a révélé une cardiomégalie avec redistribution vasculaire. Les résultats des tests sanguins étaient normaux et ne présentaient aucun signe d’infarctus aigu du myocarde.

Le patient a reçu le diagnostic d’insuffisance cardiaque décompensé. Il a passé une échocardiographie, qui a révélé une fraction d’éjection VG de 26 % avec hypocinésie globale, une pression systolique ventriculaire droite estimée élevée (60 mm Hg) et une régurgitation modérée de la valvule tricuspide et de la valvule mitrale. Le troisième jour, un cathétérisme cardiaque a révélé une sténose à 50 % de la partie centrale-gauche de l’artère interventriculaire antérieure, une sténose à 70 % de l’artère auriculo-ventriculaire gauche proximale, et une occlusion à 100 % de l’artère coronaire droite avec collatéralisation de l’artère coronaire gauche. La pression artérielle pulmonaire bloquée était de 30 mm Hg et sa fréquence cardiaque était de 105 battements/min.

Le patient a reçu des diurétiques et des vasodilatateurs par voie parentérale. Après la stabilisation de son état, on lui a prescrit un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, un bêtabloquant, de la digoxine, de l’acide acétylsalicylique, une statine et des diurétiques oraux. Il s’est lentement rétabli. Lors de son congé de l’hôpital, sa tension artérielle était de 108/70 mm Hg et sa fréquence cardiaque était de 94 battements/min. Pendant l’épreuve d’effort, il a pu faire quatre équivalents métaboliques sans ressentir de douleur thoracique. À cause de la fréquence cardiaque accrue du patient lors de son congé de l’hôpital, on a prévu d’augmenter graduellement sa dose de bêtabloquants pendant le suivi.

Ce cas illustre l’importance d’identifier les patients présentant un risque élevé avant, pendant et après la survenue de l’insuffisance cardiaque. Dans les trois stades de la maladie, la fréquence cardiaque élevée était un indicateur additionnel du risque accru.

POSSIBILITÉS ET DÉFIS POUR L’AVENIR

Chez un grand nombre de mammifères, les fréquences cardiaques inférieures sont associées à une longévité accrue (38). La fréquence cardiaque varie en fonction du moment de la journée, des émotions, du stress et de l’effort, et constitue une partie simple de tout examen clinique cardiovasculaire. Les preuves croissantes établissant un lien entre la fréquence cardiaque élevée et la mortalité cardiovasculaire ou de toutes causes, même chez les personnes apparemment en bonne santé, soulignent la nécessité d’inclure ce paramètre dans l’évaluation du risque cardiovasculaire.

Il est difficile de caractériser avec précision ce que signifie une fréquence cardiaque « élevée ». La fréquence cardiaque évaluée dans le cadre d’un électrocardiogramme classique possède les mêmes valeurs prédictives que celles déterminées à partir d’une fréquence cardiaque moyenne en 24 h obtenue à l’aide des tracés de Holter (26). Une analyse (24) de 18 études épidémiologiques a révélé un excès de 30 % à 50 % de la mortalité pour chaque augmentation de 20 battements par minute de la fréquence cardiaque au repos. Bien que la tachycardie soit habituellement définie par une fréquence cardiaque supérieure à 100 battements/min, les fréquences inférieures pourraient également être considérées comme élevées dans des conditions de repos. Spodick et ses collaborateurs (39) ont suggéré qu’une fréquence cardiaque normale au repos était définie par 50 battements/min à 90 battements/min.

Certains outils actuels incorporent la fréquence cardiaque comme facteur prédictif ou comme facteur d’évaluation du risque – par exemple, le score de risque GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) (40). Le défi consiste à présent à appliquer les données épidémiologiques à des personnes ou à des patients. Les essais cliniques actuels portant sur les If inhibiteurs sélectifs tels que l’ivabradine pourraient contribuer à mieux définir le rôle indépendant de la diminution de la fréquence cardiaque ainsi qu’à évaluer ses bienfaits. Cette nouvelle classe thérapeutique pourrait complémenter notre arsenal clinique comprenant les bêtabloquants et les inhibiteurs calciques non dihydropyridiniques.

Footnotes

REMERCIEMENTS: Les auteurs remercient Phillipa Rispin pour sa contribution à la rédaction et à la révision du présent article.

DIVULGATION DES CONFLITS D’INTÉRÊTS : Tous les auteurs ont reçu des honoraires à titre de conférenciers et de membres de comités consultatifs de Servier Canada inc.; JG Howlett et J-C Tardif ont reçu des subventions de recherche de la part de Servier Canada inc.

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