Le Clostridium difficile : pathogène ou parasite?

Parce que les antibiotiques oraux sont souvent utilisés de manière malavisée, il se peut que les effets néfastes d’un traitement l’emportent sur les effets bénéfiques. La diarrhée secondaire aux antibiotiques constitue l’un de ces effets courants. On trouve souvent le Clostridium difficile dans les selles d’enfants souffrant d’une diarrhée secondaire aux antibiotiques. Cependant, son rôle d’agent étiologique chez les enfants demeure controversé. Le présent énoncé vise à examiner la documentation médicale au sujet du C difficile dans la diarrhée infantile et à fournir des recommandations en vue du diagnostic et du traitement. Ces recommandations se fondent sur des observations publiées limitées et sur le consensus de spécialistes. Les lacunes des connaissances actuelles sont soulignées.

L’ÉPIDÉMIOLOGIE

Le C difficile est une bactérie très répandue que l’on trouve dans le sol, les milieux hospitaliers, les centres de la petite enfance et les foyers pour personnes âgées (1,2). C’est un bacille sporulé Gram positif qui peut se propager par voie orofécale (1,2). La transmission entre patients est d’ailleurs bien documentée en milieu hospitalier (1,2). Bien que la période d’incubation des maladies associées au C difficile soit difficile à établir avec précision, la diarrhée qui en découle peut se produire de quelques jours à huit semaines après un traitement à l’aide de médicaments qui altèrent la flore gastro-intestinale (1).

Une pléthore d’antibiotiques oraux (p. ex., les pénicillines, la clindamycine et les céphalosporines) et de produits chimiothérapeutiques (p. ex., le fluorouracil, le méthotrexate) peuvent modifier la flore gastro-intestinale naturelle et favoriser l’émergence de C difficile (3). Cependant, on ne sait pas si la durée du traitement et le nombre d’utilisations d’antibiotiques et de produits chimiothérapeutiques accroissent la possibilité d’observer le C difficile dans les selles. Les patients hypogammaglobulinémiques ou souffrant d’autres types d’immunosuppression semblent présenter un risque plus élevé d’accueillir le C difficile dans leurs selles, mais on ne peut pas préciser si ce phénomène est causé par le recours accru à l’antibiothérapie au sein de cette population vulnérable (4).

Les nourrissons et les enfants sont plus susceptibles que les adultes d’être des porteurs asymptomatiques du C difficile dans le tractus gastro-intestinal (3). Ainsi, on estime que de 15 % à 63 % des nouveaunés, de 3 % à 33 % des nourrissons et des tout-petits de moins de deux ans et jusqu’à 8,3 % des enfants de plus de deux ans sont des porteurs asymptomatiques (5). Puisque le taux de portage symptomatique (accompagné de diarrhée) ressemble à celui du portage asymptomatique (5), il est souvent difficile d’établir le rôle précis du C difficile dans l’apparition d’une maladie gastro-intestinale bénigne chez les enfants.

Le C difficile peut être décelé dans les selles en association avec d’autres pathogènes gastro-intestinaux présumés, comme les rotavirus ou les espèces de Salmonella, de Campylobacter ou de Giardia, que des antibiotiques aient ou non été administrés récemment (5).

LA PHYSIOPATHOLOGIE

Parmi les caractéristiques physiopathologiques importantes du C difficile, on remarque la thermorésistance de la spore (ce qui lui permet de persister dans l’environnement) et la production de toxines. Deux toxines (A et B) peuvent être produites : la dernière est plus puissante dans les cultures tissulaires, ce qui se révèle utile pour poser le diagnostic (1,2,6). Les toxines se lient aux cellules épithéliales de l’intestin, pénètrent dans les cellules et provoquent des dommages, comme le démontrent la dé-générescence des actines et le réagencement cytosquelettique (1,2,6). La toxine A peut intoxiquer les neurones et favoriser une libération aberrante de calcium (1,2,6). Enfin, la toxine A exerce son effet sur les leucocytes en altérant le chimiotactisme des neutrophiles, l’activation des macrophages et des mastocytes ainsi que l’induction de la libération des médiateurs inflammatoires (1,2,6). La sécrétion liquidienne, les dommages muqueux et l’inflammation interstitielle représentent le résultat final de l’activité des toxines dans l’intestin (1,2,6).

LA PRÉSENTATION CLINIQUE ET LE DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL DES MALADIES ATTRIBUÉES AU C DIFFICILE

La présence de C difficile dans les selles s’associe à un large spectre de manifestations gastro-intestinales, du portage asymptomatique à la colite pseudomembraneuse. Le portage asymptomatique courant du bacille rend le diagnostic de la maladie associée au C difficile extrêmement problématique.

La diarrhée profuse

La diarrhée profuse est la maladie la plus associée au C difficile chez l’enfant. Parce que les toxines produites par le C difficile peuvent provoquer une sécrétion liquidienne dans les cellules intestinales, il semble logique qu’une diarrhée profuse puisse en découler. Cependant, parce que l’organisme est très souvent décelé chez les enfants asymptomatiques, il est difficile de prouver que le C difficile est responsable de ce syndrome, souvent bénin. D’autres agents peuvent provoquer une diarrhée sécrétoire légère, dont l’Escherichia coli (entérotoxinogène ou entéropathogène), les virus entériques (rotavirus, cali-civirus, adénovirus entérique et astrovirus), les espèces de Giardia et d’autres pathogènes comme les espèces de Cryptosporidium.

La diarrhée sanglante

La colite pseudomembraneuse est une maladie très grave, et le C difficile joue un rôle clairement établi dans cette maladie. Parmi les caractéristiques, on remarque une diarrhée allant en s’aggravant, des douleurs abdominales, de la fièvre, une leucocytose, une toxicité systémique et la présence de sang, de mucus et de leucocytes dans les selles. La manifestation la plus grave de colite pseudomembraneuse demeure le mégacôlon toxique, qui peut donner lieu à une perforation intestinale.

D’autres causes infectieuses de la diarrhée sanglante incluent l’E coli entéroeffractif ou entérohémorragique, l’Entamoeba histolytica ou les espèces de Campylobacter, de Yersinia, de Salmonella ou de Shigella.

LE DIAGNOSTIC

Le C difficile peut souvent se trouver dans les selles d’enfants symptomatiques, mais la maladie causée par cet organisme ne peut être établie qu’après le dépistage de toxines. Il faut jusqu’à 72 heures pour obtenir une culture bactérienne dans des conditions anaérobiques, et la sensibilité de cet examen s’établit à environ 95 % (7). Cependant, sa faible spécificité exige de procéder à des tests des toxines, pour lesquels il existe de nombreux essais biologiques.

Le meilleur essai biologique pour déceler cette toxine évalue la cytotoxicité en culture cellulaire. Il faut de 24 heures à 48 heures pour l’obtenir, mais sa sensibilité et sa spécificité sont élevées (7). Des examens rapides donnent des résultats en l’espace de quelques minutes ou de quelques heures, dont les immunoessais enzymatiques, la réaction en chaîne de la polymérase, l’agglutination au latex et l’Immunocard (Meridian Diagnostics, États-Unis). Ces examens sont rapides et hautement spécifiques, mais manquent de sensibilité (ils donnent jusqu’à 20 % de faux résultats négatifs) (1,6). Dans certains cas, il peut être souhaitable de confirmer le diagnostic au moyen d’une coloscopie.

LE TRAITEMENT

La diarrhée profuse

La fréquence élevée de C difficile et des toxines en découlant dans le tractus gastro-intestinal de nourrissons et d’enfants en santé complique le diagnostic de maladie secondaire au C difficile chez un enfant souffrant de diarrhée profuse bénigne à modérée lorsqu’une toxine se trouve dans les selles. La décision thérapeutique devrait dépendre de plusieurs facteurs, dont la gravité de la diarrhée, la présence d’un autre pathogène présumé et la co-existence d’un trouble d’immunodéficience (inné ou acquis). Dans tous les cas de diarrhée associée aux antibiotiques, l’agent déclenchant doit être immédiatement supprimé, dans la mesure du possible. Si la diarrhée s’aggrave ou ne s’atténue pas dans les 48 heures et qu’on décide de traiter un C difficile, l’agent de choix demeure le métronidazole par voie orale (tableau 1). En cas de diarrhée sanglante, la rubrique suivante contient des conseils de traitement. Il faut souligner que de nombreux cas de diarrhée sécrétoire, dans laquelle on a repéré le C difficile ou des toxines en découlant, sont probablement causés par d’autres étiologies que le C difficile.

TABLEAU 1 :

Le traitement de l’entérite associée au Clostridium difficile chez l’enfant

Médicament	Dose pédiatrique recommandée	Durée du traitement	Commentaires	Coût quotidien du traitement pour un enfant de 30 kg (médicament seulement)
Métronidazole par voie orale	35 à 50 mg/kg/jour par voie orale qid ou tid	7 à 10 jours	• Médicament de choix et mode privilégié d’administration du médicament	0,15 $ à 0,22 $
Vancomycine par voie orale	10 à 50 mg/kg/jour par voie orale qid	7 à 10 jours	• Tout aussi efficace que le métronidazole, mais peut favoriser l’émergence d’une bactérie antibiorésistante. Ne devrait être utilisée que dans des situations exceptionnelles.	25,00 $ à 50,00 $
Métronidazole par voie parentérale	35 à 50 mg/kg/jour par voie parentérale aux 6 heures	7 à 10 jours	• À n’utiliser que si l’administration orale est impossible. Excrété dans l’intestin.	2,75 $ à 4,00 $
Téicoplanine	-	-	• Aucune dose pédiatrique n’est recommandée, parce que cet agent est rarement indiqué en cas d’entérite associée au Clostridium difficile chez l’enfant.	-
Acide fusidique	-	-	• Aucune dose pédiatrique n’est recommandée, parce que cet agent est rarement indiqué en cas d’entérite associée au Clostridium difficile chez l’enfant.	-

La diarrhée sanglante

Si un patient souffre de colite et qu’une toxine du C difficile est décelée, un traitement spécifique est indiqué. Tout comme dans le cas de la diarrhée sécrétoire, l’agent déclenchant devrait être immédiatement supprimé. Plusieurs antibiotiques oraux sont efficaces dans le traitement de la colite associée au C difficile, mais le métronidazole représente le traitement de choix en raison de son excellent rendement démontré et de son coût minime. (Consulter le tableau 1 pour connaître la dose et la durée du traitement.)

Très peu d’études ont porté sur les enfants, mais chez les adultes, le métronidazole, la vancomycine, la bacitracine, la téicoplanine et l’acide fusidique par voie orale sont tous très efficaces (environ 93 % à 94 %) pour résoudre les symptômes de la maladie. Cependant, chaque antibiotique s’accompagne d’un taux de récurrence élevé à la fin du traitement (16 % dans le cas du métronidazole et de la vancomycine, 7 % dans celui de la téicoplanine et 28 % dans celui de l’acide fusidique) (8). De plus, le recours à la vancomycine par voie orale peut favoriser l’émergence d’entérocoques résistant à la vancomycine.

Dans le cas des patients incapables de tolérer les médicaments par voie orale, du métronidazole par voie intra-veineuse (35 mg/kg/jour à 50 mg/kg/jour divisés aux six heures) représente le médicament de choix parce qu’il est excrété dans l’intestin.

Une colite récurrente ou récidivante associée au C difficile n’est pas imputable à l’apparition d’une antibiorésistance, et elle se résout habituellement par un deuxième traitement à l’un des antibiotiques recommandés ci-dessus. Ainsi, la reprise du traitement au métroni-dazole est indiquée, et rien ne justifie le choix d’un autre médicament. Certains patients peuvent avoir besoin de plusieurs traitements aux antibiotiques. D’autres méthodes ont été suggérées, dont la cholestyramine ou les probiotiques, mais on n’a pas encore démontré qu’elles étaient aussi efficaces que les traitements actuellement recommandés (1–3).

LE PRONOSTIC

Le pronostic de rétablissement complet est excellent chez les enfants auparavant en bonne santé et souffrant de diarrhée profuse secondaire au C difficile. Règle générale, la suppression de l’antibiotique déclenchant suffit à faire disparaître les symptômes. Chez les patients souffrant d’une colite pseudomembraneuse secondaire au C difficile, le pronostic d’une maladie non traitée est beaucoup plus grave. La maladie peut rapidement progresser en un mégacôlon toxique associé à une morbidité importante, surtout chez les adultes. Le traitement de ces patients devrait être institué sur-le-champ, et l’agent déclenchant, supprimé.

La diarrhée chronique ou récurrente représente une complication de la véritable maladie secondaire au C difficile. Cependant, la plupart des cas se résolvent entièrement grâce à des traitements répétés.

SOMMAIRE

Le C difficile est souvent prélevé dans les selles des nourrissons et des enfants, mais on comprend mal son rôle dans les maladies intestinales. Le présent énoncé évalue les connaissances courantes au sujet du C difficile à titre de pathogène pédiatrique et fournit des recommandations en vue du diagnostic et du traitement. Le C difficile se trouve dans les selles de nombreux nourrissons et enfants asymptomatiques, et sa présence s’accroît en cas d’antibiothérapie antérieure. Il faudrait probablement le considérer comme un pathogène potentiel dans certaines situations cliniques, dont la diarrhée sanglante, avec ou sans colite pseudomembraneuse, et la diarrhée profuse chez les hôtes immunocompromis. Le diagnostic de diarrhée secondaire au C difficile ne devrait être posé qu’en présence d’une toxine décelée dans les selles. La présence du C difficile sans toxine ne constitue pas une observation suffisante pour poser un diagnostic. Le dosage biologique en culture cellulaire, qui exige un délai de 24 heures à 48 heures, constitue le moyen le plus sensible de déceler la toxine. Le traitement consiste à supprimer l’agent déclenchant (en général, un antibiotique) et à administrer du métronidazole par voie orale. En temps normal, chez les enfants en santé souffrant d’une diarrhée profuse consécutive à une antibiothérapie et chez qui on décèle la toxine du C difficile dans les selles, la suppression de l’agent provocateur suffit à résoudre la diarrhée.

RECOMMANDATIONS

1. Le diagnostic de colite associée au C difficile devrait être envisagé chez tous les patients qui reçoivent ou ont reçu des antibiotiques au cours des deux semaines précédentes et qui présentent les symptômes suivants : diarrhée sanglante accompagnée ou non de toxicité systémique, fièvre et douleurs abdominales spasmodiques.

2. Le diagnostic de diarrhée associée au C difficile devrait être envisagé chez les patients immunocompromis qui reçoivent ou ont reçu des antibiotiques ou une chimiothérapie au cours des deux semaines précédentes et qui souffrent d’une maladie diarrhéique (profuse ou sanglante).

3. Le diagnostic de diarrhée associée au C difficile ne devrait être posé que si une toxine est décelée dans les selles. La culture de la bactérie ne suffit pas à soutenir le diagnostic.

4. D’ordinaire, chez les patients immunocompétents présentant une diarrhée profuse bénigne à modérée et des toxines du C difficile dans les selles, la suppression de l’antibiotique déclenchant constitue un traitement pertinent.

5. Le métronidazole par voie orale (35 mg/kg/jour à 50 mg/kg/jour pendant sept à dix jours) constitue le traitement de choix en cas de colite associée au C difficile (après la suppression de l’antibiotique déclenchant, dans la mesure du possible).

6. Des précautions entériques, le lavage des mains et d’autres stratégies de contrôle des infections sont recommandés pour limiter la propagation nosocomiale du C difficile.