Le Point sur la Pharmacologie des Agents Anesthesiques Chez le Brule Grave

Abstract

The pharmacology of anaesthetic agents in burn patients is variable and unforeseeable. During the first 48 h, hypovolaemia, decreased heart rate, and loss of plasma blood are observed, following which hypervolaemia, hypermetabolism, and increased heart rate and drug clearance are recorded. The variations in plasma protein levels are the main factor of destabilization. In severely burned patients, significant variations in both albumin and alpha 1-glycoprotein are observed as the burn progresses. The pharmacokinetics of anaesthetic drugs predominantly linked to albumin and alpha 1-glycoprotein is altered. Burns unit anaesthetists must have a good understanding of these pharmacological concepts in order to use the anaesthetic agents appropriately.

Introduction

A la phase initiale de la brûlure grave les particularités pharmacocinétiques et pharmacodynamiques sont maximales à ce stade de 1’évolution, ou prédominent les défaillances d’organe. Le choix des agents anesthésiques est essentiellement dépendant de 1’état hémodynamique du patient. Il faut aussi tenir compte d’une cinétique particulière des drogues : augmentation du volume de distribution, hypoalbuminémie et augmentation des alpha 1-glycoprotéines.

Physiopathologie de la brûlure

Après une brûlure, les médiateurs libérés par les tissus lésés interviennent dans la réponse locale et 1’apparition de 1’œdème. Si la brûlure est grave cette réponse devient systémique. Les cytokines (IL1, IL6, TNF) essentiellement, mais aussi les radicaux libres, les métabolites de 1’acide arachidonique et les écosanoides, jouent ici un rôle déterminant à 1’origine d’une réaction inflammatoire générale (le “systemic inflammatory reaction syndrome” ou SIRS). Les conséquences physiologiques de cette réaction à l’agression sont multiviscérales, avec altération des fonctions cardiovasculaire, pulmonaire, hépatique et rénale.

A la phase initiale de son évolution, la brûlure détermine un choc hypovolémique qui survient immédiatement après le traumatisme. Ce choc est secondaire à l’infiltration du tissu interstitiel par un liquide riche en protéines venu du secteur intravasculaire. Cette infiltration est la conséquence d’altérations de la perméabilité, intervenant pendant un peu moins de 24 h dans les tissus sains et persistant au-delà de la soixante-douzième heure dans les tissus lésés.

Sur le plan hémodynamique, les médiateurs sont responsables d’un choc hyperkinétique avec vasoplégie.

Après 48 h, il y a une hypervolémie : les troubles de la perméabilité capillaire et la chute de la pression oncotique, en zone saine et zone brûlée, vont conduire à la constitution d’œdèmes pouvant augmenter de plus de 10% le poids.

Les particularités pharmacocinétiques et pharmacodynamiques sont maximales à ce stade de 1’évolution où prédominent les défaillances d’organe.

Modifications pharmacologiques au cours de la brûlure

A. Particularités pharmacocinétiques

La brûlure modifie 1’absorption, la fixation protéique, le volume de distribution, la clearance et la biodisponibilité des agents anesthésiques administrés.

1. La liaison aux protéines plasmatiques

La distribution des médicaments est considérée à partir du plasma où le médicament est présent sous forme libre et liée aux protéines. Les acides faibles (thiopental) se lient essentiellement à 1’albumine. Les bases faibles (analgésiques centraux) sont liées plus volontiers à 1’alpha 1-glycoprotéine (protéine de l’inflammation).

Immédiatement après la brûlure, les concentrations plasmatiques d’albumine diminuent rapidement et restent basses jusqu’au soixantième jour post-traumatique. A la phase initiale il y a une hyperperméabilite capillaire avec fuite de l’albumine.

Dans le plasma le thiopental est lié à 90% aux protéines plasmatiques. Le thiopental est lié à 1’albumine. Chez le brûlé grave hypoalbuminémique, et lorsque l’injection est rapide ou la dose élevée, cette liaison est diminuée et la fraction libre est élevée. La prescription d’albumine est justifiée à la phase initiale au-delà de la 8e heure chez le brûlé grave atteint sur plus de 30% de la surface corporelle brûlée et/ou présentant une albuminémie < 20 g/1 ou une protidémie < 35 g/l.

Durant la phase secondaire de cicatrisation, 1’hypoalbuminémie est le reflet d’une difficulté hépatique à compenser une exsudation cutanée majeure. La fixation protéique des agents acides ou neutres diminue, et leur concentration au site d’action devient plus importante.

L’alpha 1-glycoprotéine acide est à des taux très élevés au moins jusqu’au vingtième jour après la brûlure. La fixation des agents basiques est augmentée et leur fraction libre diminuée. Il est parfois nécessaire de majorer les doses pour obtenir un effet pharmacologique approprié.

2. La distribution tissulaire

La plupart des anesthésiques sont rapidement administrés par voie intraveineuse. La vitesse de transport de 1’anesthésique jusqu’au cerveau est rapide et constante quel que soit 1’état hémodynamique du patient puisque le débit sanguin cérébral reste à peu près constant quel que soit le débit cardiaque. La distribution tissulaire des agents anesthésiques liposolubles (anesthésiques intraveineux, morphinomimétiques) s’effectue selon le modèle suivant : distribution rapide dans le groupe des tissus richement vascularisés comprenant cerveau, foie, rein. Ce groupe représente un faible volume mais reçoit 75% du débit cardiaque.

Le transfert de 1’anesthésique du site d’injection jusqu’au cerveau est constant car le débit sanguin cérébral reste inchangé, qu’il s’agisse d’une situation à haut débit ou bas débit cardiaque. Par contre, la distribution tissulaire varie en fonction de 1’état hémodynamique. ⁴En cas de bas débit, la distribution vers les tissus autres que le cerveau est très diminuée. La concentration sanguine initiale est alors plus élevée durant les premières minutes conduisant à une concentration sanguine plus élevée durant les premières minutes conduisant à une concentration intra-cérébrale élevée et à un risque de surdosage. Inversement lors d’une situation de haut débit cardiaque : situation très fréquente chez le brûlé grave qui présente à partir du troisième jour post-traumatique un choc au profil hyperkinétique, débit cardiaque élevé et résistances vasculaires basses, on note une fuite de 1’anesthésique du secteur vasculaire vers les groupes des tissus richement vascularisés. Cette fuite est très rapide en raison de la grande liposolubilité de ces agents et la concentration cérébrale d’anesthésique peut être alors insuffisante si 1’injection initiale n’est pas rapide.

3. Volume de distribution, clearance et demi-vie d’élimination

Le volume dans lequel se répartit le médicament est mesuré selon le principe de dilution à partir de la dose et de la concentration plasmatique : ce volume est égal à la dose divisée par la concentration initiale. ⁵Le médicament se répartit initialement dans un compartiment central dans lequel est compris le sang circulant (la volémie). Ce volume diminue en cas d’hypovolémie et d’insuffisance circulatoire et augmente lors d’états hyperkinétiques. La distribution s’effectue du compartiment central vers un ou plusieurs compartiments périphériques. La plupart des anesthésiques ont une liposolubilité élevée, ce qui sous-entend un grand volume total de distribution. II peut être augmenté ou diminué chez les patients brûlés. Les variations de la fixation protéique et du volume des liquides extracellulaires modifient le volume de distribution.

Il augmente avec 1’augmentation de la fraction libre de 1’anesthésique. L’hypovolémie du brûlé grave augmente 1’effet initial du thiopental, la durée d’action et le risque de dépression cardiovasculaire. La clearance plasmatique totale est le paramètre le plus important pour déterminer la dose d’entretien. ⁵Elle est définie comme la fraction du volume virtuel du compartiment qui est complètement épurée de la substance par unité de temps. Chez le patient brûlé, il est possible qu’une partie importante de la dose administrée soit éliminée par la plaie brûlée.

La clearance rénale dépend du taux de filtration glomérulaire et de la réabsorption tubulaire de la drogue. Pendant la phase initiale de la brûlure, le flux sanguin rénal et le débit de filtration glomérulaire sont diminués lorsque la surface brûlée est grande. II en résulte une diminution transitoire de la clearance rénale des drogues. La clearance rénale s’accélère après la 48e h avec augmentation de la filtration glomérulaire. La clearance hépatique des drogues dont l’extraction est élevée (morphine) devrait être importante après une brûlure. Le débit sanguin hépatique est élevé, il y a augmentation de 1’extraction hépatique. La clearance hépatique des drogues dont l’extraction est basse peut être diminuée après une brûlure, sauf s’il y a une augmentation substantielle de la fraction libre de la drogue. ⁴Chez le brûlé, la demi-vie d’élimination est allongée ou raccourcie en fonction des modifications du volume de distribution et de la clearance totale. La conjonction d’un grand volume de distribution et d’une demi-vie d’élimination courte implique une clearance plasmatique très élevée.

Galiza et coll. ⁷ont étudié la pharmacocinétique du propofol chez huit brûlés, comparés à celle d’un groupe témoin de chirurgie plastique. Il a été constaté une diminution du volume apparent de distribution et une diminution de la demi-vie de distribution rendant compte d’un effet hypnotique d’élimination, due à une diminution du métabolisme oxydatif déjà notée pour le diazepam. Les Auteurs concluent que 1’impression clinique reste en fait celle de la nécessité d’augmenter les doses par rapport au sujet normal, mais sans variation croissante durant l’evolution.

Un autre travail, ⁸conduit chez neufs patients brûlés sur 22 ± 10% de la surface corporelle totale, a étudié les paramètres pharmacocinétiques du propofol après l’administration d’un bolus de 2,5 mg/kg. Les résultats montrent pour cette molécule, fortement liée aux protéines plasmatiques, une diminution du volume apparent de distribution et de la demi-vie de distribution et une augmentation de la demi-vie d’élimination. Cette dernière est corrélée à la gravité de la brûlure. La clearance plasmatique est inchangée par rapport à un groupe contrôle constitué de sujets ASA I. L’existence d’un éventuel phénomène de tachyphylaxie ne paraît pas confirmée.

L’utilisation du propofol doit être évitée dans les premières 48 h de 1’évolution d’une brûlure, en raison de la grande instabilité hémodynamique qui caractérise cette période. ⁹On retiendra qu’en situation hémodynamique instable les agents dépresseurs myocardiques et vasopresseurs sont à éviter. ¹⁰Malgré sa puissance hypnotique relativement faible, le gamma hydroxy butyrate (gamma-OH) reste très utile, car très bien toléré sur le plan hémodynamique. Son administration s’accompagne de façon quasi constante d’une hypernatrémie et d’une hypokaliémie.

Les benzodiazépines, bénéficiant d’une fixation protéique élevée, ont un métabolisme hépatique avec une clearance métabolique faible. Lors d’une administration unique chez le brûlé, la durée d’action du diazépam est courte mais sa clearance est diminuée lors d’administrations répétées.

Lors de la répétition des injections ou d’une perfusion à débit continu, la pharmacocinétique semble plus dépendante de processus métaboliques que de phénomènes de distribution. En effet, le diazépam très liposoluble bénéficie d’un métabolisme hépatique dépendant du cytochrome P 450, dont 1’activité est diminuée chez le brûlé. Pour le midazolam benzodiazépine hydrosoluble et chez le patient de réanimation hypoalbuminémique (c’est-à-dire dans des conditions physiopathologiques proches du brûlé grave), les paramètres pharmacocinétiques du midazolam sont modifiés, avec augmentation du volume de distribution et diminution de la demi-vie d’élimination.

B. Pharmacodynamie des agents anesthésiques chez le brûlé

Les travaux concernant la pharmacodynamie des anesthésiques intraveineux chez le brûlé sont peu nombreux. Quelques études ont mis en évidence chez le brûlé des phénomènes de tolérance pour le thiopental et la kétamine. ⁶La kétamine est très utilisée chez le brûlé en période d’instabilité hémodynamique. Elle possède un effet analgésique modéré participant à 1’épargne morphinique. ¹²Deux études ont analysé les paramètres pharmacocinétiques de la morphine et du sufentanil. ¹³Leurs résultats montrent des clearances plasmatiques comparables à celles trouvées chez des patients chirurgicaux. Par ailleurs, la liaison protéique de 1’alfentanil à 1’alpha 1-glycoprotéine se traduit par une diminution de sa fraction libre et une augmentation de sa demi-vie d’élimination. Récemment Han et coll. ¹⁴ont étudié la pharmacocinétique du fentanyl chez le brûlé à la phase hyperdynamique. L’élévation conjointe du volume de distribution et de la clearance plasmatique explique la baisse rapide de la concentration plasmatique de fentanyl.

Les besoins en morphinomimétiques sont très augmentés pendant toute l’évolution de la brûlure avec cependant une variabilité interindividuelle importante. ¹⁵Ce phénomène de variabilité interindividuelle pourrait être expliqué par une activation, plus ou moins intense selon les individus, des médiateurs opiacés endogènes. Tous les morphiniques actuellement disponibles au Maroc (fentanyl, alfentanil, sufentanil) peuvent être utilisés dans cette situation de besoin de morphiniques majeurs.

Le rémifentanil a une demi-vie contextuelle très courte (5 à 7 minutes) malgré son utilisation en perfusion continue à la seringue électrique. ¹⁶Ce morphinique très intéressant chez le brûlé n’est pas encore commercialisé au Maroc.

Le phénomène de tolérance n’a pas été observé lors de 1’utilisation prolongée de morphine, malgré un apport important de morphiniques pendant des durées d’hospitalisation prolongées, et le risque de dépendance paraît faible.

En ce qui concerne les myorelaxants dépolarisants, la succinylcholine se lie aux récepteurs cholinergiques et entraîne une dépolarisation de la plaque motrice suivie d’une contraction musculaire de brève durée. La persistance de cette dépolarisation prévient la propagation des potentiels d’action et conduit à une paralysie musculaire. Cependant, cet agent a des effets secondaires directement en rapport avec son mécanisme d’action : ouverture d’un canal ionique permettant le passage d’ions sodium et potassium. Il a été noté une réponse hyperkaliémique à la succinylcholine.

Lors de l’induction anesthésique chez le patient brûlé, de nombreux cas d’arrêt cardiaque ont été écrits. ¹⁷Chez le brûlé cette réponse hyperkaliémique à 1’injection de succinylcholine est dépendante de la dose, du délai écoulé depuis la brûlure et de la surface brûlée. Etant donné le risque métabolique imprévisible, aux conséquences cardiovasculaires graves, survenant lors de 1’administration de succinylcholine, contre-indique formellement 1’emploi de cette molécule dès le 5e jour et pendant les deux années suivant le traumatisme thermique.

Les myorelaxants non dépolarisants bloquent le récepteur post-synaptique sous forme inactivée par une action directe sur le site de reconnaissance du récepteur à l’acétylcholine. ⁵L’antagoniste (le myorelaxant) et 1’agoniste (1’acétylcholine) ont une action compétitive et le degré de blocage dépend de leur concentration respective dans la fente synaptique ( Fig. 1 ).

Fig. 1. Fonction neuromusculaire et sites d'action de l'acétylcholine. L'acétylcholine est sécrétée à partir du stock immédiatement disponible (Rel) dans la fente synaptique et réagit essentiellement avec le récepteur postsynaptique R1. Une réaction avec un récepteur présynaptique R2 et une action plus haute sur l'axone au niveau d'un nœud de Ranvier R3 est envisageable. L'activation du récepteur R2 par 1'acétylcholine entraîne une stimulation de la sécrétion avec mobilisation de 1'acétylcholine des zones de réserves (Res) vers les zones immédiatement disponibles. D'après Bowman W.C.: « Pharmacology of neuromuscular function », 96, Wright (ed.), Bristol, 1980.

Il existe une résistance à 1’action des myorelaxants non dépolarisants chez le brûlé. ⁴Le profil de cette résistance, qui est proportionnelle à la surface brûlée, débute après le 6e jour et persiste au moins jusqu’à couverture cutanée totale. ²⁰Plusieurs facteurs tels que 1’élimination rénale ou hépatique, le degré de liaison aux protéines plasmatiques ainsi que 1’existence d’une substance plasmatique “anticurare” participent à la diminution de 1’effet des myorelaxants non dépolarisants. ²¹En fait, il n’existe que peu de modifications pharmacocinétiques et l’essentiel des modifications intéressant les agents curarisants semble provenir des récepteurs neuromusculaires. Il semble que la résistance des myorelaxants non dépolarisants soit en rapport avec une altération pharmacodynamique plus que pharmacocinétique. ²²Au cours de la brûlure, des récepteurs dits « immatures » se développent au niveau de la plaque motrice ainsi que sur la membrane musculaire extrasynaptique. ^{4, 23}Cette augmentation du nombre de récepteurs nicotiniques ²⁴de la transmission neuromusculaire cholinergique, principalement sur les membranes du muscle squelettique, explique la réponse hyperkaliémique à la succinylcholine et la résistance aux myorelaxants non dépolarisants. La résistance aux effets neuromusculaires du rocuronium a été partiellement surmontée en augmentant la dose. Une dose de 1,2 mg/kg fournit de bonnes conditions d’intubation trachéale chez le brûlé grave. ²⁵Le rocuronium paraît être une alternative à 1’utilisation de la succinylcholine pour une chirurgie d’urgence chez le brûlé à l’estomac plein. L’administration des myorelaxants non dépolarisants amène à recommander 1’utilisation d’un monitorage de la curarisation afin de moduler 1’augmentation de leur posologie.

Le thérapeute doit savoir qu’il existe d’importantes modifications pharmacodynamiques et pharmacocinétiques des agents anesthésiques chez le brûlé. ²⁶Elles 1’amènent le plus souvent à augmenter les doses administrées, ce qui pourrait s’expliquer par la mise en œuvre de tous les mécanismes « détoxifiants » de 1’organisme : augmentation des débits sanguins locaux, augmentation de la filtration glomérulaire, modification du métabolisme hépatique, mais aussi modification du volume apparent de la distribution et de la fixation protéique : baisse de 1’albumine, augmentation de 1’alpha 1-glycoprotéine. La correction de l’hypoalbuminémie ne s’impose qu’au-dessous d’une concentration de 20 g/l.

Conclusion

Chez le brûlé en situation d’instabilité cardiovasculaire, les agents cardiodépresseurs ou très vasoplégiants sont à éviter. La kétamine conserve une certaine popularité en situation hémodynamique précaire. La molécule possède un effet analgésique modéré, participant à l’épargne morphinique, et des effets psychodysleptiques obligeant à 1’associer à de petites doses de benzodiazépine.

La succinylcholine est contre-indiquée chez le brûlé dès le 5e jour et pendant les deux années suivant la brûlure. La résistance aux myorelaxants non dépolarisants peut être surmontée en augmentant la dose et la mise en place d’un monitorage de la curarisation.