Coût clinique des retards dans le changement de traitement

Abstract

Management of the HIV patient with treatment experience continues to improve and evolve. New guidelines suggest that the goal of therapy should be maximal virological suppression. This is best achieved by using combinations of agents to which the virus is most likely to have some susceptibility and, where possible, by using agents within a new therapeutic class. The cases discussed demonstrate how the use of a potent regimen as salvage therapy can have good clinical, immunological and virological outcomes. However, if the salvage regimen selected is not potent enough to achieve these goals, the durability of the response is limited. The key lesson is that these strategies should be built on potency and agents should not be held back in case the strategy fails.

Lorsque les patients subissent un échec virologique, il est adéquat de passer à une autre combinaison d’antirétroviraux. On parvient mieux à rétablir le contrôle de la réplication virale quand on associe de nouveaux agents, en particulier ceux appartenant à de nouvelles classes thérapeutiques. L’art du traitement médicamenteux du VIH est de savoir quand et comment faire le changement. L’équilibre entre un changement précoce ou tardif exige la disponibilité d’un schéma thérapeutique suffisamment puissant, qui répond aux préoccupations des patients relativement aux toxicités des nouveaux agents et qui garantit que le système immunitaire ne se dégrade pas. Maintenir un schéma thérapeutique ayant échoué ou choisir un schéma pas assez puissant entraîne l’accumulation de mutations résistantes, ce qui limite les chances de réponse à d’autres combinaisons d’agents à un stade ultérieur de la maladie. Ainsi, connaître les agents disponibles ou sur le point de le devenir et l’évolution clinique du patient peut aider à prendre ces décisions.

Les cas suivants décrivent l’issue de deux patients. Ces deux patients avaient déjà reçu des traitements d’association et avaient subi un échec virologique. Le patient ayant accepté d’essayer une nouvelle combinaison d’agents comprenant une nouvelle classe thérapeutique –les inhibiteurs de la fusion du VIH – a bénéficié du traitement, avec des améliorations de sa qualité de vie et de sa numération des CD4 ainsi qu’une suppression de la réplication virale. Le patient ayant hésité à prendre un inhibiteur de la fusion dans le cadre de son traitement de sauvetage n’a pas bien répondu au traitement et a présenté ultérieurement une maladie définissant le sida.

PRÉSENTATION DES CAS

Cas 1

Le patient 1 est un homme de 37 ans chez qui le diagnostic d’infection par le VIH a été posé en 1989. L’année ayant précédé son diagnostic, il avait présenté une série de maladies suggérant une infection sous-jacente, notamment un zona, des infections gastro-intestinales aux espèces Giardia et à Entamoeba coli, et une infection génitale récurrente par le virus de l’herpès simplex. En 1989, un traitement par la zidovudine (ZDV; Retrovir, GlaxoSmithKline Inc.) a été instauré.

En 1991, le patient a présenté une infection aiguë par le virus de l’hépatite A qui s’est résolue spontanément. Un carcinome basocellulaire a été diagnostiqué en 1993 et a été traité par résection locale.

Sa numération des CD4 a chuté, passant de 380 cellules/mm³ en novembre 1993 à 250 cellules/mm³ en juin 1995. En août 1995, il a été inscrit à l’essai CAESAR (Canada, Australie, Europe et Afrique du Sud), au cours duquel il a continué de prendre la ZDV, à laquelle a été ajoutée la didanosine (ddI; Videx, Bristol-Myers Squibb Canada). De plus, il a été classé aléatoirement pour recevoir la lamivudine (3TC; Epivir, GlaxoSmithKline) ou la loviride (un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverses [INNTI] expérimental), aucun des deux ou les deux. L’essai a été interrompu en août 1996 par le comité de surveillance de l’innocuité de l’étude parce que les patients recevant le 3TC obtenaient de bien meilleurs résultats que ceux qui ne recevaient pas ce médicament. Lorsque l’insu de l’essai a été levé, il a été déterminé que le patient avait reçu le 3TC et la loviride. À ce point, sa numération des CD4 était de 232 cellules/mm³.

Après l’étude (janvier 1997), son traitement a été modifié pour le ZDV, le 3TC et l’indinavir (Crixivan, Merck Frosst Canada Ltée). En octobre 1996, sa charge virale était de 8 196 copies/mL et elle a baissé à moins de 400 copies/mL entre janvier et mai 1997. Sa numération des CD4 avait augmenté à 312 cellules/mm³ en mai 1997.

Trois mois plus tard, en août 1997, la charge virale du patient avait substantiellement augmenté, à 25 970 copies/mL. Les tests de résistance n’étant pas disponibles à l’époque, son traitement a été changé pour la stavudine (d4T; Zerit, Bristol-Myers Squibb Canada), le 3TC, le saquinavir potentialisé (Invirase, Hoffmann-La Roche Ltée, plus ritonavir [Norvir, Laboratoires Abbott]) et le névirapine (Viramune, Boehringer Ingelheim Canada Ltée). Par la suite, sa charge virale a chuté, passant à moins de 400 copies/mL, et sa numération des CD4 était de 396 cellules/mm³. Il a présenté des nausées et de la diarrhée, dont les symptômes ont été maîtrisés.

En novembre 1998, le patient affichait un rebond viral, à 6 563 copies/mL. Sa numération des CD4 était de 415 cellules/mm³. Les doses de saquinavir et de ritonavir ont été ajustées de 400 mg et 400 mg deux fois par jour à 1000 mg et 100 mg deux fois par jour, et le patient est passé au saquinavir (Fortovase, Hoffmann-La Roche Ltée).

Au cours de la période subséquente, entre 1998 et 2004, le patient allait bien sur le plan clinique, à l’exception de deux épisodes de pneumonie bactérienne. Pendant cette période, sa charge virale se situait entre 2 000 copies/mL et 8 000 copies/mL et sa numération des CD4, entre 350 cellules/mm³ et 535 cellules/mm³ (20 % de CD4). Le ritonavir liquide a été utilisé pendant une courte période en raison de problèmes de disponibilité des gélules. Le patient a présenté une diarrhée continue, qui a nécessité un traitement par le lopéramide (Imodium, Soins-santé grand public McNeil). Il affichait de légères augmentations de la triglycéridémie et de la glycémie. Toutes deux ont été traitées initialement par un régime alimentaire, mais en avril 2002, le patient a présenté un diabète franc, contre lequel un traitement par des hypoglycémiants oraux a été instauré. Son taux de triglycérides et son rapport cholestérol total/cholestérol à lipoprotéines de haute densité ont continué d’augmenter, et un traitement par les statines a donc été instauré en 2003. On a observé progressivement chez le patient une redistribution des graisses mixtes, caractéristique d’une lipodystrophie. On a aussi diagnostiqué chez lui un sarcome de Kaposi cutané, traité adéquatement par irradiation locale.

En février 2005, le patient a reçu des antibiotiques pour une infection pulmonaire et a par la suite souffert de diarrhée à Clostridium difficile. Celle-ci s’est avérée difficile à traiter : bien que le patient ait répondu à des cures de métronidazole (Flagyl, Sanofi-Aventis Canada Inc.) ou au traitement par la vancomycine, il rechutait continuellement lorsque le médicament était arrêté, même lorsque les doses de vancomycine ont été progressivement diminuées.

Sa charge virale a augmenté, passant de 2 419 copies/mL en février 2005 à 12 530 copies/mL en avril 2005. Sa numération des CD4 a baissé à 258 cellules/mm³. Son infection à C. difficile n’était toujours pas maîtrisée. Un génotypage et un phénotypage, alors disponibles, ont été effectués afin d’identifier les options de traitements. Ils ont montré que le patient avait de multiples mutations liées aux INTI (M41L, K43E, E44A, D67N, L74V, V118I, M184V, H208Y, L210W, R211K, T215Y, D218E et K219N) et aux inhibiteurs de la protéase (IP) (L10I, L24F, M46I, F53Y, L63P, A71V, V77I, I84V, L90M et L90M). Il présentait aussi des mutations liées aux INNTI : K103N et M230L.

En fonction de l’interprétation du génotype et de la sensibilité limitée aux INTI et aux IP, le patient a été inscrit à un essai clinique en mai 2005 lui donnant accès au darunavir (TMC114; Prezista, Janssen-Ortho Inc.), un nouvel IM devant être potentialisé par le ritonavir, et à une nouvelle classe de médicaments – un inhibiteur de la fusion du VIH, l’enfuvirtide. Le schéma qu’il recevait contenait aussi plusieurs INTI et comprenait le d4T, l’abacavir (Ziagen, GlaxoSmithKline, É.-U.), le ténofovir (Viread, Gilead Sciences Canada Inc.), le darunavir, le ritonavir et l’enfuvirtide.

Depuis le passage à ce traitement, l’état du patient s’est nettement amélioré. Sa charge virale a baissé à moins de 50 copies/mL en juin 2005 et continuait d’être à cette valeur en novembre 2006. Sa numération des CD4 a augmenté, passant de 334 cellules/mm³ en juin 2005 à 373 cellules/mm³ en mai 2006. Pendant cette période, le traitement par la vancomycine a été progressivement arrêté avec succès, et l’infection à C. difficile s’est résorbée. Sa glycémie et sa lipidémie ont été maîtrisés. Sa seule plainte était une réaction légère au point d’injection de l’enfuvirtide. Il est passé au Biojector (système d’injection sans aiguille; Biojector Medical Technologies, É.-U.) et, même s’il a continué à présenter une légère réaction au point d’injection caractérisée par un érythème et des nodules, il a estimé que c’était supportable. En dehors du temps nécessaire à la préparation et à l’injection de son traitement, le patient trouvait que cela avait peu d’impact sur sa qualité de vie, qui s’est globalement améliorée avec la résolution de la diarrhée.

Cas 2

Le patient 2 est un homme de 41 ans dont le diagnostic de séropositivité pour le VIH a été posé en janvier 1992. À l’époque, il présentait une candidose buccale, qui a été traitée par le fluconazole, et un traitement par le ZDV a été instauré. Le triméthoprime et le sulfaméthoxazole (Septra, GlaxoSmithKline Inc.) ont été prescrits en prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis jiroveci. En 1995, la zalcitabine (ddC; Hivid, Hoffmann-La Roche Ltée) a été ajoutée au ZDV, et en 1996, son traitement a été modifié pour l’association ZDV/3TC (Combivir, GlaxoSmithKline Shire Biochem). Le ritonavir à pleine dose a été ajouté à ce schéma thérapeutique en 1997. Le patient ayant ensuite présenté une triglycéridémie et une cholestérolémie élevées, il a été décidé de remplacer le ritonavir par l’indinavir, et le ZDV par le d4T.

Lorsqu’il a été orienté vers notre clinique, en 1998, il recevait l’association de d4T, de 3TC et d’indinavir depuis huit mois. Sa numération des CD4 était à son maximum, à 300 cellules/mm³. Sa charge virale, toutefois, n’avait jamais été décelable : elle était à son plus bas en 1996, à 537 copies/mL, a connu un pic en 1997, à 16 890 copies/mL, et était à 600 copies/mL au moment où il a été orienté vers notre clinique. Peu d’options thérapeutiques étant disponibles, le schéma a été maintenu, la réplication virale était à un niveau bas et son système immunitaire était bien préservé.

En juillet 1999, sa numération des CD4 a augmenté à 320 cellules/mm³, mais sa charge virale a augmenté de façon dramatique à 48 296 copies/mL. Le traitement a été modifié pour une combinaison de ddI, d’efavirenz (Sustiva, Bristol-Myers Squibb Canada), d’abacavir et de nelfinavir (Viracept, Pfizer Canada Inc.). La charge virale a initialement baissé à 418 copies/mL, puis a connu un rebond, à 11 000 copies/mL. Sa numération des CD4 a baissé à 240 cellules/mm³ puis s’est maintenue à ce niveau. La dyslipidémie, caractérisée principalement par des augmentations récurrentes des taux de triglycérides, a été traitée par le fénofibrate (Lipidil, Fournier Pharma Inc.).

Le patient a ensuite été inscrit à un essai d’interruption structurée du traitement (IST) en 2002, et a été classé aléatoirement à une IST de trois mois. À la fin de l’IST, sa numération des CD4 avait baissé à 174 cellules/mm³ et sa charge virale avait augmenté à 320 838 copies/mL. Avant l’IST, le génotype du patient montrait des mutations liées aux INTI à M41L, D67N, K103N, L210W et T215Y ainsi qu’une mutation liée aux IP à V82F. Pendant l’IST, son virus plasmatique a perdu toutes ses mutations et est complètement revenu au type sauvage. Le patient se sentait aussi davantage fatigué et a présenté un bouton de fièvre. Ses taux de lipides se sont normalisés.

À la fin de l’IST, un traitement antirétroviral de sauvetage à base de lopinavir plus ritonavir (Kaletra, Laboratoires Abbott, É.-U.), d’amprénavir (Agenerase, GlaxoSmithKline Inc.), d’abacavir et de ddI a été instauré. Après ce changement de traitement, ses taux de CD4 ont connu un pic, à 298 cellules/mm³, et sa charge virale a d’abord diminué à 633 copies/mL puis a connu un rebond, à 7 713 copies/mL. Sa dyslipidémie est réapparue.

En décembre 2002, le patient a commencé à participer à une étude et a été aléatoirement assigné à recevoir l’association tipranavir (Aptivus, Boehringer Ingelheim Canada Ltée) plus ritonavir (Norvir, Laboratoires Abbott). Son génotype initial montrait des mutations liées aux INHIT – M41L, D67N, L74V, K103N, L210W et T215Y –et des mutations liées aux IP : L10I, M46L, L63P, V82F et I84V. Ses options thérapeutiques ont été discutées avec lui, et le traitement par l’enfuvirtide a été offert dans le cadre d’un traitement de fond optimisé. Il a refusé le traitement par l’enfuvirtide, car il ne pouvait accepter l’idée de se faire lui-même des injections à l’aide d’aiguilles. De plus, vivant à plusieurs centaines de kilomètres du centre d’étude, il s’inquiétait de recevoir un appui adéquat.

Lors de son inscription à l’étude, sa numération des CD4 était à 216 cellules/mm³ et sa charge virale était de 29 500 copies/mL. En plus de l’association tipranavir/ritonavir, il a reçu l’association ZDV/3TC et le ténofovir. Sa charge virale a d’abord diminué, passant de 23 436 copies/mL à 20,313 copies/mL, puis a augmenté à 32 200 copies/mL. Au cours de l’année suivante, sa numération des CD4 est restée relativement stable, à environ 200 cellules/mm³.

Un an après l’inscription à l’étude, le patient a présenté nausées, fatigue, céphalées, douleurs, diarrhée et toux. Sa numération des CD4 était de 206 cellules/mm³ et sa charge virale, de 26 063 copies/mL. Les examens n’ont révélé aucune cause pour ses symptômes. Des changements au traitement antirétroviral ont été discutés, mais étant donné son expérience de traitement et ses motifs de résistance antérieurs, il y avait peu d’options disponibles pour établir un nouveau schéma. Il a continué de perdre du poids, 10 kg au cours des six mois suivants, sa numération des CD4 a baissé à 126 cellules/mm³ et sa charge virale a augmenté à 39 417 copies/mL.

À ce point, ses options thérapeutiques ont de nouveau été discutées avec lui, et il a continué de refuser le traitement par l’enfuvirtide, par peur des injections. Il a été revu trois mois plus tard, en raison d’une progression de son malaise, d’une anorexie, d’une aggravation de la perte de poids, d’une toux, d’un essoufflement, d’étourdissements, de vomissements, de crampes abdominales, de fièvre et d’anémie. Le patient a subi de nombreux examens, qui ont permis de déterminer qu’il présentait un lymphome non hodgkinien gastrique. Il a été traité par une chimiothérapie à base de cyclophosphamide, de doxorubicine, de vincristine et de prednisone, et a reçu un facteur de stimulation des granulocytes et macrophages en traitement d’une neutropénie. Son état s’est cliniquement amélioré, et le lymphome est entré en phase de rémission. Sa numération des CD4 est restée faible, à 88 cellules/mm³.

Un nouveau traitement antirétroviral a été discuté avec le patient. Il a accepté d’essayer une association à base d’enfuvirtide. Toutefois, il n’y avait aucun autre agent actif à combiner avec le nouvel agent, et d’autres médicaments doivent être réutilisés dans le cadre d’une stratégie de traitement antirétroviral hautement actif.

COMMENTAIRES

Le coût des retards dans le changement de traitement est illustré par ces deux cas, tous deux caractérisés par des antécédents de traitement longs et complexes. Les deux patients avaient des antécédents de bonne observance du traitement, et il est apparu une résistance à plusieurs médicament chez leur virus en raison de l’emploi de monothérapies séquentielles. Pour le patient 2, l’incapacité à introduire une nouvelle classe thérapeutique, spécifiquement l’inhibiteur de fision du VIH enfuvirtide, et un nouvel IP potentialisé, a limité la puissance de son traitement de sauvetage. Bien qu’il ait répondu dans une certaine mesure au nouvel IP potentialisé, en raison du contrôle inadéquat de la réplication virale, il a continué d’accumuler des mutations de résistance au fil du temps, ce qui a entraîné la perte des options thérapeutiques et, finalement, un échec thérapeutique. Le patient 1 a commencé à prendre l’enfuvirtide avec un nouvel IP potentialisé dans le cadre de son traitement de sauvetage et a obtenu une amélioration de ses symptômes cliniques, des augmentations nettes de la numération des CD4 et une suppression de l’ARN viral du VIH à moins de 50 copies/mL pour la première fois depuis l’instauration du traitement antirétroviral.