Cellules souches mésenchymateuses : une nouvelle perspective de traitement du syndrome de détresse respiratoire aiguë

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) reste parmi les causes les plus fréquentes de défaillance pulmonaire aiguë chez les patients de réanimation. Sa morbi-mortalitéa modestement diminuéau cours de la décennie passée, en premier lieu grâce à l’amélioration des soins et des techniques de ventilation et de perfusion. À l’heure actuelle, aucune thérapie pharmacologique n’a montréchez l’homme une réduction de la mortalitéliée au SDRA. L’utilisation préclinique de la thérapie cellulaire comme traitement potentiel des pathologies pulmonaires aiguës, ouvre des perspectives prometteuses.

Quelques études récentes suggèrent que les cellules souches mésenchymateuses (mesenchymal stem cells [MSC]) pourraient avoir des applications thérapeutiques dans plusieurs pathologies incluant l’infarctus du myocarde, le diabète, le sepsis, l’insuffisance hépatique, l’insuffisance rénale aiguë et le SDRA. Les MSC sont des cellules pluripotentes isolées à partir de la moelle osseuse. Elles ont la capacitéde se différencier en tissu osseux, cartilagineux, musculaire, adipeux et en fibroblastes. Leur processus d’isolation est relativement simple et elles possèdent l’avantage de se propager facilement à travers l’organisme. Par ailleurs, les MSC ne génèrent pas les discussions éthiques relatives aux cellules souches embryonnaires.

L’utilisation de MSC dérivées de la moelle osseuse a étéévaluée dans plusieurs modèles in vivo de pathologies pulmonaires. Dans un modèle murin de lésion pulmonaire induite par la bléomycine, des MSC isogéniques délivrées en intraveineux amélioraient la survie et diminuaient l’inflammation pulmonaire [1]. Xu et al. [2] ont montréque l’administration intraveineuse de MSC isogéniques, secondaire à l’administration intra-péritonéale d’endotoxine d’Escherichia coli, prévenait l’inflammation, les lésions et l’oedème pulmonaire induits par l’endotoxine, ainsi que l’afflux de neutrophiles dans l’alvéole lésée. Ils ont découvert que des MSC murines transfectées par l’angiopoïétine humaine (human angiopoietin-1 [Ang1]) réduisaient la sévéritéde la lésion pulmonaire induite par l’endotoxine d’E. coli. Récemment, les équipes de l’institut de recherche cardiovasculaire de l’universitéde San Francisco (CVRI-UCSF), ont rapportés sur un modèle murin que l’instillation intra-bronchique de MSC isogéniques 4 heures après l’administration d’endotoxine d’E. coli, améliorait la survie et réduisait l’oedème pulmonaire [3]. Ce traitement réduisait également les taux de cytokines pro-inflammatoires dans le plasma et le lavage bronchoalvéolaire et augmentait les taux de cytokines anti-inflammatoires telle que l’interleukine (IL)-10. Pour approfondir la compréhension du rôle thérapeutique des MSC, ces équipes ont développédes modèles humains d’ALI. Dans un modèle de poumon humain perfusé ex vivo, l’instillation intra-bronchique de MSC humaines 1 heure après l’induction d’une lésion pulmonaire par l’endotoxine d’E. coli, restaurait la clairance liquidienne alvéolaire en partie par la sécrétion du facteur de croissance des kératinocytes (keratinocyte growth factor [KGF]) [4]. Dans un modèle similaire dont les résultats préliminaires ont étépubliés sous la forme d’un résumépar l’American Thoracic Society, l’administration intraveineuse de MSC humaines sur des poumons récusés pour transplantation et dont la clairance liquidienne alvéolaire était < 10 % mais non nulle, augmentait significativement cette dernière. Par ailleurs, sur des cultures de cellules alvéolaires humaines de type II, des MSC humaines cultivées sans aucun contact cellulaire sur une plaque de Transwell, restauraient la perméabilitéépithéliale aux protéines induite par l’exposition à des cytokines inflammatoires, en partie par la sécrétion d’Ang1, supportant l’hypothèse de facteurs paracrines issus de MSC, véhiculés par des microvésicules (MV).

Plusieurs études sont actuellement menées au CVRI-UCSF, dans une dynamique transatlantique, afin de mieux connaître les effets immunomodulateurs médiés par les MSC [5] et les mécanismes des effets thérapeutiques potentiels des MV issues de MSC (MV-MSC). Il s’agit de déterminer si l’utilisation de MV-MSC permettrait de réparer les lésions de la barrière alvéolo-capillaire et d’en explorer les mécanismes physiopathologiques. Les équipes du CVRI-UCSF viennent tout juste de montrer cet effet réparateur des MV-MSC sur un modèle murin d’ALI induite par l’endotoxine d’E. coli : la clairance liquidienne alvéolaire réduite par l’action de l’endotoxine, augmente grâce à l’instillation de MV-MSC. La prochaine étape consistera à analyser les effets de MV-MSC sur un modèle de poumons humains perfusés ex vivo, dans l’espoir d’améliorer une clairance liquidienne alvéolaire initialement basse ou d’augmenter une clairance initialement normale mais secondairement impactée par l’utilisation de bactéries vivantes (E. coli) ou d’endotoxines.

La thérapie cellulaire en matière de SDRA n’est plus de la « médecine fiction ». Les preuves de son intérêt se sont accumulées ces dernières années. Il demeure néanmoins quelques interrogations controversées relatives au risque de développement tumoral et à l’immunogénicitédes MSC. Les MV-MSC ne présentent pas ces inconvénients, mais leur intérêt thérapeutique validéchez l’animal, doit maintenant être confirmésur poumons humains perfusés ex vivo avant d’envisager des études cliniques.