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. 2014 Oct-Dec;12(4):397–404. doi: 10.1590/S1679-45082014AO3095
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A multicenter, randomized, double-blind trial of a new porcine surfactant in premature infants with respiratory distress syndrome

Celso Moura Rebello 1, Alexander Roberto Precioso 2, Renata Suman Mascaretti 3; Grupo Colaborativo do Estudo Brasileiro Multicêntrico de Surfactante*
PMCID: PMC4879903  PMID: 25628188

Abstract

Objective

To compare the efficacy and safety of a new porcine-derived pulmonary surfactant developed by Instituto Butantan with those of animal-derived surfactants commercially available in Brazil, regarding neonatal mortality and the major complications of prematurity in preterm newborns with birth weight up to 1500g and diagnosed with respiratory distress syndrome.

Methods

Neonates diagnosed with respiratory distress syndrome were randomized to receive either Butantan surfactant (Butantan group) or one of the following surfactants: Survanta® or Curosurf®. Newborns receiving Survanta® or Curosurf® comprised the control group. The main outcome measures were mortality rates at 72 hours and at 28 days of life; the typical complications of prematurity as evaluated on the 28th day of life were defined as secundary outcomes.

Results

No differences were observed between the Butantan (n=154) and control (n=173) groups in relation to birth weight, gestational age, sex, and prenatal use of corticosteroids, or in mortality rates both at 72 hours (14.19% versus 14.12%; p=0.98) and at 28 days (39.86% versus 33.33%; p=0.24) of life. Higher 1- and 5-minute Apgar scores were observed among control group newborns. No differences were observed as regards the secondary outcomes, except for greater need for supplemental oxygen and a higher incidence of interstitial pulmonary emphysema in the Butantan group.

Conclusion

The mortality rates at 72 hours and 28 days of life and the incidence of major complications of prematurity were comparable to those found with the animal-derived surfactants commercially available in Brazil, showing the efficacy and safety of the new surfactant in the treatment of respiratory distress syndrome in newborns.

Keywords: Pulmonary surfactants/therapeutic use; Newborn, very low birth weight; Newborn; Preterm; Respiratory distress syndrome, newborn/drug therapy

INTRODUCTION

The neonatal respiratory distress syndrome (RDS) is primarily caused by a qualitative and quantitative surfactant deficiency at birth. Avery and Mead are responsible for the pioneering studies relating surfactant deficiency to this condition.(1)

The first experimental study demonstrating the benefitial effect of surfactant replacement was conducted in the early 1970’s by Enhornig and Robertson,(2) by means of the instillation of a natural surfactant, obtained from adult rabbits lungs, into the trachea of preterm rabbits. Subsequent studies have been conducted both to prove the efficacy of surfactants and to improve their extraction and purification. Some of the pioneers in clinical studies were Fujiwara et al.(3) who proved, in a non-controlled study, improved oxygenation after surfactante administration in ten preterm newborns.

In the early 1990’s, surfactants started to be routinely used in several neonatal intensive care centers. Since then, the “optimal surfactant” – characterized by proven efficacy, safety, good resistance to inactivation by plasma proteins, and low cost, has been sought for routine use. The following functions are attributed to surfactants: preventing alveolar collapse at the end of expiration; secondarily decreasing alveolar edema; and showing actions related to immunity.(4)

Exogenous surfactant therapy allowed a reduction in neonatal mortality rates among extremely preterm newborns, with an impact also on infant mortality rates in developed countries. A limitation for its large-scale use in preterm infants as well as in older children and adults is its high cost. Thus, aiming at attenuating this problem nationwide, Instituto Butantan– located in the city of São Paulo (State of São Paulo), developed a new method of extraction and purification of a natural porcine-derived surfactant, and obtained a new product with a reduced production cost in relation to imported products.(5,6)

This new process was based on maceration of suine lungs followed by organic extraction coupled to adsortion in diethylaminoethyl cellulose (DEAE-C). This technology has the advantage of reducing the costs of production not only for not using large industrial-scale refrigerated ultracentrifuges, but also for reusing the reagents used in the different stages of extraction. Its chemical composition is quite similar to that of other animal-derived surfactants, with its lipid content represented by phosphatidylcholine (76%), phosphatidylethanolamine (6 to 8%), phosphatidylglycerol (6%), phosphatidylinositol (6%), and sphingomyelin (4 to 6%), in addition to surfactant proteins B and C (5.6%).(5) The in vivo efficacy of this product was proven using an experimental RDS model.(7) In view of the theoretical risk of immunogenicity to the proteins present in the pulmonary surfactant,(8,9) the immune response to exposure to a new product was studied, and it was demonstrated, in an animal model, that the surfactant produced by Instituto Butantan was not associated with the occurence of clinical manifestations that could preclude its use in preterm newborns with RDS.(10)

The new surfactant was also used for the treatment of meconium aspiration syndrome in an animal model.(11,12) The results of these studies demonstrated that the animals treated with the surfactant produced by Instituto Butantan showed significant improvement of their pulmonary mechanics, pulmonary volumes, and histopathological patterns of alveolar aeration.(11,12) Based on these studies, we hypothesized that the surfactant produced by Instituto Butantan is as efficient and safe as the surfactants commercially available in Brazil for the treatment of neonatal RDS.

OBJECTIVE

To evaluate the efficacy and safety of a new porcine-derived pulmonary surfactant developed by Instituto Butantan for the treatment of neonatal respiratory distress syndrome, in comparison to those of animal-derived surfactants available in the country, particularly in relation to neonatal mortality and the incidence of pulmonary hemorrhage and pneumothorax.

METHODS

Study population

We conducted a multicenter, prospective, randomized study including 19 neonatal intensive care units distributed in the States of São Paulo (6 centers), Rio de Janeiro (3 centers), Minas Gerais (3 centers), Sergipe (2 centers), Rio Grande do Sul (2 centers), Pernambuco (1 center), Distrito Federal (1 center), and Maranhão (1 center), from April 2005 to August 2007. Pregnant women at a high risk for preterm delivery (more than 24 weeks gestation and birth weight estimated at between 501 and 1,500g) were invited to participate in the study. If the inclusion criteria were met and the written informed consent was given, the newborn was considered eligible for randomization.

The inclusion criteria were: preterm neoneonates born in the study centers; with birth weight between 501 and 1,500g; postnatal age ≤24 hours of life; undergoing mechanical ventilation; with an arterial oxygen pressure and inspired oxygen fraction ratio (PaO2/FiO2) ≤175; clinically and radiologically diagnosed with RDS; and written informed consent given by parents or guardians.

The exclusion criteria were: previous treatment with another type of surfactant; newborn with major congenital malformations or previously diagnosed chromosomic abnormalities that could pose risk of death; persistent physiological instability including hypotension, bradycardia, seizures, unresolved pneumothorax, or pneumomediastinum; diagnosis of congenital infection or chorioamnionitis at birth.

An independent Patient Safety and Data Committee was formed for external study monitoring.

The study was approved by the Research Ethics Committees of all participating units, as well as by the National Research Ethics Commission (CONEP), under register CEP: 292/02, process number: 25000.D02529/2003-40, CONEP opinion: 620/2003.

Randomization and formation of the study groups

The animal-derived surfactants available in the country are Survanta® (Abbott Laboratories, Ohio, USA) and Curosurf®(Chiesi Farmaceutici, Parma, Italy).The newborns were randomized to receive either the Butantan surfactant, comprising the Butantan group, or the commercial surfactant routinely used in the participating institution (Survanta® or Curosurf®), comprising the control group. Randomization was stratified separately according to the birth weight range (501-750g, 751-1,000g, and 1,001-1,500g) and to each participating study center.

The patients were randomized using blocks of four, thus allowing six draw combinations (AABB; ABAB; ABBA; BABA; BAAB and BBAA). Thus, each number drawn by lot corresponded to four children. This method has two advantages: it allows that, at every four newborns included in the study, there is always the same number of participants receiving treatment A or B; and it makes it difficult to predict the treatment to be administered to the next child included in the study, especially when performed separately for each stratum. One-digit numbers were repeatedly drawn by lot until the sample size required for each stratum was obtained.

The randomization process was performed by professionals from the Department of Epidemiology of the Public Health College,Universidade de São Paulo. The treatment assigned by randomization was noted down in a sealed opaque envelope. To ensure that the surfactant used in each treatment was not identified, the envelope was opened, the medication prepared, and surfactant was delivered in a sealed syringe to the team directly in charge of drug administration by persons not involved in the study (support pharmacist or nurse). All surfactants were kept at a temperature of approximately 4°C. The physicians in charge of the newborns remained blind to the type of surfactant used in each treatment until study completion.

Treatment strategy and post-treatment controls

A 100mg dose of phospholipids/kg was used for all newborns, in all treatments. Prior to administration, suctioning was performed only if necessary. After treatment, suctioning was performed again, observing a minimum 1-hour interval between administration and suctioning, or anytime if endotracheal tube obstruction was suspected. Treatment was given if the newborns did not present with physiological instability (presence of hypotension, bradycardia, seizure, unresolved pneumothorax, or pneumomediastinum), with the administration of a single dose, via endotracheal tube, at a constant speed, avoiding medication reflux. In each participating center, the treatment provided to newborns of the two study groups was identical.

Each newborn could receive two adittional surfactant doses at most, and the retreatment criterium was established when the PaO2/FiO2 ratio was ≤175, without any other cause that could explain worsening of the respiratory function (for instance: pneumothorax and pulmonary hypertension). Retreament was performed after a minimum period of 6 hours following the previous dose and up to a maxium limit of 48 hours of life, using the same dose and administration technique.

Blood samples were drawn for arterial blood gas immediately before and 1 and 6 hours after administration of the first surfactant dose, for the calculation of the oxygenation index (OI), using the formula OI=(MAP x FiO2)/PaO2 x 100, where MAP corresponds to the mean airway pressure. The ventilator settings were noted down immediately before and at 1, 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42 and 48 hours after treatment, for the calculation of MAP values for each study group.

Definition of primary outcome measures

The primary outcome measures for this study were mortality at 72 hours and 28 days of life. The secondary outcome measures included complications typically associated with prematurity and mechanical ventilation.

Statistical analysis

Continuous variables were analyzed using the Student’s t or Mann-Whitney test, as appropriate. Qualitative variables were analyzed using the χ2 or Fischer’s exact test, as appropriate. The sample size calculated to detect an increase in overall mortality from 23.0% to 33.0%, as was observed in the 41 Brazilian maternity hospitals participating in the Analysis and Intervention Project for the Improvement of Neonatal Care in Brazil, from 2009 to 2011, considering a significance level of 0.05 and a power of test of 0.8, was 316 newborns. The significance level was set at p≤0.05. The Stata – Data Analysis and Statistical Software version 10.0 (StataCorp, USA) was used for data analysis.

RESULTS

A total of 1,797 very-low-birth-weight newborns were enrolled during the study period; 397 of them were randomized (Figure 1). Of these, 70 newborns were excluded for: not meeting all the inclusion criteria; retreatment after more than 48 hours of life; newborn randomized, but not treated with surfactant; presence of chorioamnionitis; administration of more than three surfactant doses; breach of confidentiality on the surfactant to be administered; failure to follow the surfactant randomization; diagnosis of major malformation; birth outside the participating institution; clinical center excluded from the study; incomplete data recording; lack of written informed consent; lack of pre-treatment blood gas; hemodinamically unstable newborn; data recorded only after the second surfactant dose; newborn randomized, but not on mechanical ventilation; and lack of surfactant in the institution after administration of the second surfactant dose. Of the remaining 327 newborns, 154 were randomized to the Butantan group, and 173 to the control group (Figure 1). The 1,400 non-randomized newbords did not fulfill all inclusion criteria. Main peri and postnatal demographic characteristcs of 327 newborns are showed in table 1. The mean birth weight (990±245g versus 996±235g) and gestational age (28.0±2.1 weeks versus 28.1±2.2 weeks) were similar for the control and Butantan groups, respectively. No differences were observed regarding sex, prenatal use of corticosteroid, mode of delivery, and classification according to weight and gestational age. Higher 1- and 5-minute Apgar scores were observed among newborns of the control group. The birth weight of approximately half of the children randomized to both groups was between 1,000 and 1,500g.

Figure 1. Patient selection flow chart.

Figure 1

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Table 1. Peri- and postnatal characteristics of the 327 newborns studied.

Characteristics Control group (n=173) Butantan group (n=154) p value
Birth weight, g 990.65±245.70 996.01±235.84 0.84
Gestational age, weeks 28.03±2.07 28.14±2.16 0.64
Sex, n (%)      
 Male 86 (49.71) 84 (54.55) 0.38
 Female 87 (50.29) 70 (45.45) 0.38
Prenatal corticosteroid, n (%) 94 (54.34) 79 (51.30) 0.58
Vaginal birth, n (%) 66 (38.15) 61 (39.66) 0.79
C-section birth, n (%) 107 (61.85) 93 (60.93) 0.79
1’ Apgar 5.2±2.4 4.5±2.3 0.006
5’ Apgar 7.9±1.5 7.4±1.7 0.02
AGI, n (%) 125 (72.25 ) 121 (78.57) 0.19
SGA, n (%) 48 (27.75) 33 (21.43) 0.19
LGA, n (%) 0 0 -
BW <750g, n (%) 32 (18.5) 23 (14.9) 0.69
BW ≥750g and <1,000g, n (%) 61 (35.26) 57 (37.01) 0.69
BW ≥1,000g and <1,500g, n (%) 80 (46.24) 74 (48.05) 0.69
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BW, Apagar score, and gestational age values are expressed as mean ± standard deviation. Continuous variables were analyzed using the Student’s t or Mann-Whitney test, as appropriate. Qualitative variables were analyzed using the χ2 or Fischer’s exact test, as appropriate. AGA: appropriate for gestational age; SGA: small for gestational age; LGA: large for gestational age; BW: birth weight.

Butantan group newborns required more surfactant doses (mean ± standard deviation) in comparison to those of the control group (2.0±0.8 versus 1.5±0.7, respectively; p<0,001). No difference was found between the two groups analyzed in relation to the moment (hours of life) at which the first surfactant dose was administered: control group, at 5.35 hours (median), and Butantan group, at 4,87 hours (median) (p=0,30).

Primary outcome measures

No diferences were observed in relation to mortality between the Butantan and control groups, both at 72 hours (14.19%versus 14.12%; p=0.98) and at 28 days of life (39.86%versus33.33%; p=0.24). Also, no differences were observed between the groups in relation to mortality, when analyzed by birth weight range, including birth weight <750g; birth weight between 750 and 999g; and birth weight between 1,000 and 1,499g (Tables 2 and 3).

Table 2. Overall mortality and by birth weight range within the first 72 hours after the first surfactant dose.

  Control group n (%) Butantan group n (%) p value
Overall mortality 24 (14.12) 22 (14.19 ) 0.98
BW <750g (n=55) 11 (35.48 ) 10 (39.13 ) 0.64
BW ≥750g and <1,000g (n=115) 8 (13.56 ) 8 (14.29 ) 1.0
BW ≥1,000g and <1,500g (n=151) 5 (6.36 ) 4 (5.48 ) 1.0
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Continuous variables were analyzed using the Student’s t or Mann-Whitney test, as appropriate. Qualitative variables were analyzed using the χ2 or Fischer’s exact test, as appropriate. BW: birth weight.

Table 3. Overall mortality and by birth weight range on the 28th day of life.

Secondary variables Control group n (%) Butantan group n (%) p value
Overall mortality 55 (33.33) 57 (39.86) 0.24
BW <750g (n=53) 21 (67.74) 15 (68.18) 0.97
BW ≥750g and <1,000g (n=109) 23 (39.66) 26 (50.98) 0.24
BW ≥1,000g and <1,500g (n=146) 11 (14.47) 16 (22.86) 0.19
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Continuous variables were analyzed using the Student’s t or Mann-Whitney test, as appropriate. Qualitative variables were analyzed using the χ2 or Fischer’s exact test, as appropriate. BW: birth weight.

Secondary outcome measures

No differences were observed among newborns of the control and Butantan groups as regards the secondary variables analyzed on the 28th day of life (Table 4), except for greater need for supplemental oxygen (45.28%versus57.04%; p=0.05), and higher frequency of the diagnosis of persistent ductus arteriosus (31.45%versus44.93%; p=0.02) and of interstitial pulmonary emphysema (7.64%versus17.04%; p=0.01) in Butantan group newborns. The frequency of pulmonary hemorrhage was similar in both groups (12.58%versus11.59%; p=0.80).

Table 4. Frequency of secondary variables analysed on the 28th day of life.

Secondary variables Control group n (%) Butantan group n (%) p value
Use of oxygen at 28 days 72 (45.28) 77 (57.04) 0.05
Radiography consistent with BPD 52 (65.00) 57 (72.15) 0.33
Intracranial hemorrhage (total) 39 (24.53) 43 (31.16) 0.20
 Grade I 17 (43.59) 17 (39.53) 0.94
 Grade II 5 (12.82) 7 (16.28)  
 Grade III 10 (25.64) 10 (23.26)  
 Grade IV 7 (17.95) 9 (20.93)  
PDA (n=297) 50 (31.45) 62 (44.93) 0.02
Early sepsis (n=297) 58 (36.48) 50 (36.23) 0.97
Late sepsis (n=293) 59 (37.58) 51 (37.50) 0.99
Pulmonary hemorrhage (n=297) 20 (12.58) 16 (11.59) 0.80
Pneumothorax (n=297) 13 (8.18) 12 (8.70) 0.87
Interstitial emphysema (n=292) 12 (7.64) 23(17.04) 0.01
Necrotizing enterocolitis (n=297) 11 (6.92) 11 (7.97) 0.83
Mechanical ventilation time (days) 8 12 0.06
Total oxygen therapy time (days) 17 22 0.35
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Continuous variables were analyzed using the Student’s t or Mann-Whitney test, as appropriate. Qualitative variables were analyzed using the χ2 or Fischer’s exact test, as appropriate. BPD: bronchopulmonary displasia; PDA: persistent ductus arteriosus.

Reductions in both OI (Table 5) and MAP (Figure 2) values were observed in the two groups after treatment with exogenous surfactant. However, the magnitude of decrease was greater in the newborns treated with Survanta® or Curosurf®, in relation to those treated with the Butantan surfactant.

Table 5. Oxygenation index values prior to treatment and 1 and 6 hours after (values in percentiles).

Percentile p value 10
25
50
75
90
Group CG BG CG BG CG BG CG BG CG BG
Pre-treatment 0.92 5.4 5.4 7.2 6.7 10.7 10.9 16.2 17.3 24.5 25.6
1 hour after <0.001 2.4 2.7 3.0 4.6 4.6 7.8 7.2 12.7 13.2 20.1
6 hours after <0.001 2.0 2.3 2.6 4.0 4.0 6.8 6.4 10.1 12.0 19.3
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Continuous variables were analyzed using the Student’s t or Mann-Whitney test, as appropriate. Qualitative variables were analyzed using the χ2 or Fischer’s exact test, as appropriate. CG: control group; BG: Butantan group. Values expressed in percentiles.

Figure 2. Mean airway pressure values, pre- and post-treatment, in both study groups.

Figure 2

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In relation to the complications observed during surfactant administration, we observed that less children of the Butantan group showed bradycardia in relation to those of the control group (8.3%versus 36.7%; p=0.002); both groups showed a similar incidence of surfactant reflux up the endotracheal tube (83.3%versus76.7%; p=0.470).

DISCUSSION

The main objective of this multicenter study was to verify the efficacy and safety of a new surfactant manufactured by Instituto Butantan in relation to similar products commercially available in Brazil. Mortality rates at 72 hours and on the 28th day of life were similar to those observed with the use of two animal-derived surfactants used in our setting. These observations show that the major benefit of using exogenous surfactants for the treatment of newborns with RDS, i.e. , mortality reduction, was obtained. This is important if we consider that, in several public maternity hospitals in our country, exogenous surfactant is not routinely available for clinical use because of its high cost. Equally important is the finding of a similar rate of the main diseases related to prematurity in both study groups, including bronchopulmonary dysplasia, grades III and IV intracranial hemorrhage, and necrotizing enterocolitis. Although the Butantan group had had a lower 5-minute Apgar score (7.9±1.5 versus 7.4±1.7; p=0.006), the magnitude of the difference had no clinical significance.

Although the incidence of pneumothorax had been very similar in both study groups, children treated with the Butantan surfactant showed a higher incidence of pulmonary interstitial emphysema. Both groups showed a quite higher overall incidence of extrapulmonary air than that reported, both with the use of lucinactant (a synthetical surfactant awaiting Food and Drug Administration – FDA approval) and of poractant alfa (9.2% and 7.3%, respectively).(13) Immediate response to surfactant therapy was more evident in the control group, as demonstrated by a more marked reduction in the mean airway pressure and better OI values after treatment. However, when the variations in these parameteres are analyzed in both study groups, we verify that they were not associated with clinical differences between the groups, and this is demonstrated by a similar mechanical ventilation time, total oxygen time, and need for supplemental oxygen at 28 days of life, in addition to a similar mortality rate at 72 hours and 28 days of life, and incidence of pulmonary hemorrhage and pneumothorax.

For approximately two decades, the international literature has been discussing about the best way to evaluate whether a surfactant works adequately and how the efficacy of two surfactants may be compared in the treatment of a determined respiratory disease. Based on the evidences published, it is admitted that the acute effects of surfactants on the lungs (as assessed by oxygenation parameters) do not clearly predict their efficacy, and are less important than their influence on mortality associated with respiratory failure.(14-17) The first evidence of this fact is in studies comparing animal-derived to synthetic surfactants, in which it is clear that the surfactant used has its function improved after exposure to the preterm lung and modification within the pneumocyte II, being further released to the alveoli.(14) Thus, the assessment of mortality assicated with respiratory failure is the most important parameter in the evaluation of the therapeutic efficacy of a surfactant, in comparison to the evaluation of oxygenation itself. The second evidence is shown with the use of exogenous surfactants in the treatment of meconium aspiration syndrome in newborns.(18,19) In this disease, the international literature shows that exogenous surfactante therapy improves oxygenation in the short term. However, despite oxygenation improvement, clinical studies do not confirm a mortality reduction in meconium aspiration syndrome with exogenous surfactant therapy; thus, the use of surfactant in this condition is controversial and lacks consensus.(20) This stresses the superiority of the assessment of mortality in the analysis of the therapeutic efficacy of surfactants, in relation to its other effects on oxygenation.

In addition to the analysis of efficacy, it is also necessary to evaluate the safety of this new drug on the short (moment of administration) and long term (events that may arise as a result of its use). In this study, the safety of both groups was analyzed at the moment of administration (bradycardia and surfactant reflux up the endotracheal tube) and as regards the occurence of possible adverse effects associated with surfactants. The results obtained showed that, during surfactant administration, there was a higher incidence of surfactant reflux up the endotracheal tube among newborns of the Butantan group, and of bradycardia after surfactant administration among newborns of the control group. In relation to the adverse effects associated with the use of surfactants, we point out the occurrence of pulmonary hemorrhage, which is described in the international literature as the most severe event associated with this therapy.(21) The results obtained in this study showed that the incidence of pulmonary hemorrhage was similar in both groups analyzed.

As regards the surfactant dose used in this study, a certain number of clinical and pharmacokinetic studies show that higher doses are more efficient.(22) The choice to use the 100mg/kg dose was based on the fact that, in RDS, serum-derived protein inhibitors and inflammatory mediators that inactivate the surfactant system accumulate progressively, and treatment made in the initial phase is effective with the 100mg/kg dose.(23)

Several studies have been conducted to compare synthetic (with no protein in their composition) to natural (bovine- or porcine-derived) surfactants, with better results achieved by animal-derived in relation to synthetic surfactants. Corroborating our findings, comparisons between different animal-derived surfactants (with apoproteins B and C in their composition) did not show different results in relation to mortality and the main morbidities related to prematurity, including mechanical ventilation settings, incidence of pneumothorax, insterstitial emphysema, intracranial hemorrage, and persistent ductus arteriosus, when compared at the same treatment dose.(24,25), 26)

CONCLUSION

The new surfactant developed for the treatment of respiratory distress syndrome in newborns is efficient and safe, and this was demonstrated by a similar neonatal mortality rate and incidence of pulmonary hemorrhage and pneumothorax in both study groups.

Footnotes

Clinical trial register ( www.clinicaltrials.gov ): protocol ID: NCT02305160

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Ensaio clínico multicêntrico duplo-cego randomizado com um novo surfactante de origem porcina em prematuros com síndrome do desconforto respiratório

Celso Moura Rebello 1, Alexander Roberto Precioso 2, Renata Suman Mascaretti 3; Grupo Colaborativo do Estudo Brasileiro Multicêntrico de Surfactante*

Abstract

Objetivo

Comparar a eficácia e a segurança de um novo surfactante pulmonar de origem porcina, desenvolvido pelo Instituto Butantan, com os surfactantes de origem animal disponíveis no país, em relação à mortalidade neonatal e às principais complicações da prematuridade, em prematuros com peso de nascimento até 1500g e diagnóstico de síndrome do desconforto respiratório.

Métodos

Recém-nascidos com diagnóstico de síndrome do desconforto respiratório foram randomizados para receber surfactante Butantan (Grupo Butantan) ou um dos seguintes surfactantes: Survanta®ou Curosurf®. Os recém-nascidos que receberam Survanta®ou Curosurf®formaram o Grupo Controle. Foram definidas, como variáveis primárias, as mortalidades com 72 horas e 28 dias de vida e, como variáveis secundárias, as principais complicações típicas da prematuridade, avaliadas no 28Odia de vida.

Resultados

Não foram observadas diferenças em relação ao peso de nascimento, idade gestacional, sexo e corticoide pré-natal, assim como em relação à mortalidade dos recém-nascidos dos Grupos Butantan (n=154) e Controle (n=173), tanto com 72 horas (14,19% versus 14,12%; p=0,98) como em 28 dias de vida (39,86% versus 33,33%; p=0,24). Foram observados maiores valores do boletim de Apgar de 1 e de 5 minutos entre os recém-nascidos do Grupo Controle. Os grupos não diferiram em relação às variáveis secundárias, exceto por uma maior necessidade de uso de oxigênio e de enfisema pulmonar intersticial no Grupo Butantan.

Conclusão

As taxas de mortalidade com 72 horas e 28 dias de vida, assim como a incidência das principais complicações da prematuridade, foram comparáveis àquelas encontradas com os surfactantes de origem animal comercialmente disponíveis no Brasil, mostrando a eficácia e a segurança do novo surfactante no tratamento da síndrome do desconforto respiratório em recém-nascidos.

Keywords: Surfactantes pulmonares/uso terapêutico, Recém-nascido de muito baixo peso, Recém-nascido, Prematuro, Síndrome do desconforto respiratório do recém-nascido/quimioterapia

INTRODUÇÃO

A síndrome do desconforto respiratório (SDR) neonatal é causada primariamente por uma deficiência qualitativa e quantitativa de surfactante ao nascimento, sendo Avery e Mead os responsáveis pelos primeiros estudos que relacionaram a deficiência de surfactante à essa doença.(1)

O primeiro estudo experimental que demonstrou a ação benéfica da reposição de surfactante foi realizado no início da década de 1970 por Enhornig e Robertson,(2)por meio da instilação de surfactante natural obtido dos pulmões de coelhos adultos na traqueia de coelhos prematuros. Trabalhos subsequentes foram realizados tanto para comprovar sua eficácia quanto para aperfeiçoar sua extração e purificação. Um dos pioneiros nos estudos clínicos foi Fujiwara et al.,(3)que comprovaram, em um estudo não controlado, a melhora da oxigenação após a administração do surfactante, em dez recém-nascidos prematuros.

No início dos anos 1990, o surfactante passou a ser utilizado como rotina em vários centros de cuidados intensivos neonatais. Desde então, tem-se procurado a obtenção do “surfactante ideal” para o uso rotineiro, caracterizado por eficácia comprovada, segurança, boa resistência à inativação por proteínas plasmáticas e baixo custo. Ao surfactante, são atribuídas as seguintes funções: evitar o colabamento alveolar no final da expiração, diminuir secundariamente o edema alveolar e apresentar ações relacionadas à imunidade.(4)

A terapêutica com o surfactante exógeno permitiu uma redução das taxas de mortalidade neonatal entre os prematuros extremos, com impacto inclusive sobre a mortalidade infantil nos países desenvolvidos. Uma limitação para seu uso em larga escala, em prematuros e também em crianças maiores e adultos, é seu alto custo. Dessa forma, o Instituto Butantan, localizado na cidade de São Paulo (SP), visando atenuar esse problema a nível nacional, desenvolveu um novo método de extração e purificação do surfactante natural de origem porcina, obtendo um novo produto, com custo de produção reduzido em relação aos produtos importados.(5,6)

Esse novo processo se baseou na maceração de pulmão de suínos, seguida de extração orgânica acoplada à adsorsão em dietilaminoetil celulose (DEAE-C). Essa tecnologia teve a vantagem de reduzir os custos de produção, não apenas por não utilizar grandes ultracentrífugas refrigeradas de escala industrial, mas também pelo reaproveitamento dos reagentes utilizados nas várias etapas da extração. Sua composição química é bastante semelhante à de outros surfactantes de origem animal, sendo o conteúdo lipídico representado pela fosfatidilcolina (76%), fosfatidiletanolamina (6 a 8%), fosfatidilglicerol (6%), fosfatidilinositol (6%) e esfingomielina (4 a 6%), além das proteínas B e C do surfactante (5,6%).(5)Esse produto teve sua eficácia comprovadain vivo, utilizando-se um modelo experimental de SDR.(7)Em vista do risco teórico de imunogenicidade às proteínas presentes no surfactante pulmonar,(8,8)a resposta imunológica à exposição ao novo produto foi pesquisada, sendo demonstrado, em modelo animal, que o surfactante produzido pelo Instituto Butantan não esteve associado à ocorrência de manifestações clínicas que inviabilizassem seu uso em recém-nascidos prematuros com SDR.(10)

O novo surfactante também foi utilizado para o tratamento da síndrome de aspiração meconial em modelo animal.(11,12)Os resultados desses estudos demonstraram que os animais tratados com o surfactante produzido pelo Instituto Butantan apresentaram melhora significativa da mecânica pulmonar, dos volumes pulmonares e dos padrões histopatológicos de aeração alveolar.(11,12)Com base nesses estudos, foi aventada a hipótese de que o surfactante produzido pelo Instituto Butantan é tão eficaz e seguro quanto os surfactantes disponíveis comercialmente no Brasil para o tratamento da SDR neonatal.

OBJETIVO

Avaliar a eficácia e segurança de um novo surfactante pulmonar de origem porcina, desenvolvido pelo Instituto Butantan, para o tratamento da síndrome do desconforto respiratório neonatal, quando comparado aos surfactantes de origem animal disponíveis no país, particularmente em relação à mortalidade neonatal, à incidência de hemorragia pulmonar e à de pneumotórax.

MÉTODOS

População do estudo

Foi realizado um estudo multicêntrico, prospectivo, randomizado, incluindo 19 unidades de terapia intensiva neonatal distribuídas nos Estados de São Paulo (6 centros), Rio de Janeiro (3 centros), Minas Gerais (3 centros), Sergipe (2 centros), Rio Grande do Sul (2 centros), Pernambuco (1 centro), Distrito Federal (1 centro) e Maranhão (1 centro), no período de abril de 2005 a agosto de 2007. As gestantes com alto risco de parto prematuro (acima de 24 semanas de gestação e peso de nascimento estimado entre 501 e 1.500g) foram abordadas em relação à participação no estudo. Se os critérios de inclusão fossem atingidos e o consentimento livre e esclarecido fosse obtido, o recém-nascido era considerado elegível para randomização.

Foram critérios de inclusão: recém-nascidos prematuros nascidos nos centros envolvidos nesse estudo; com peso de nascimento entre 501 e 1.500g; idade pós-natal ≤24 horas de vida; em ventilação mecânica; com relação entre pressão arterial de oxigênio e fração inspirada de oxigênio (PaO2/FiO2) ≤175; diagnóstico clínico e radiológico de SDR; e consentimento livre e esclarecido assinado pelos pais ou responsável legal.

Os critérios de exclusão foram: tratamento prévio com outro tipo de surfactante; recém-nascidos com malformações congênitas maiores ou alterações cromossômicas previamente diagnosticadas que acarretassem em risco de vida; instabilidade fisiológica persistente, incluindo hipotensão, bradicardia, convulsão, pneumotórax não resolvido ou pneumomediastino; Diagnóstico de infeção congênita ou ovular ao nascimento.

Um Comitê de Dados e de Segurança do Paciente independente foi constituído com a finalidade de monitorização externa do estudo.

O estudo foi aprovado pelos Comitês de Ética em Pesquisa de todas as unidades participantes, assim como pela Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP), com registro CEP: 292/02, processo número: 25000.D02529/2003-40, parecer CONEP: 620/2003.

Randomização e formação dos grupos de estudo

Os surfactantes de origem animal disponíveis no país são o Survanta®(Abbott Laboratories, Ohio, Estados Unidos) e Curosurf®(Chiesi Farmaceutici, Parma, Itália). Os recém-nascidos foram randomizados para receber o surfactante Butantan, constituindo o Grupo Butantan, ou o surfactante comercial de uso de rotina da instituição participante (Survanta®ou Curosurf®), constituindo, assim, o Grupo Controle. A randomização foi estratificada separadamente de acordo com a faixa de peso de nascimento (501-750g, 751-1.000g, e 1.001-1.500g) e com cada centro participante do estudo.

O método utilizado para a randomização das crianças foi o de blocos de quatro, o que possibilita seis combinações de sorteio (AABB; ABAB; ABBA; BABA; BAAB e BBAA). Assim, cada número sorteado correspondeu a quatro crianças. Esse método apresenta duas vantagens: permite que, a cada quatro recém-nascidos que entram no estudo, haja sempre uma mesma quantidade de participantes submetidos ao tratamento A ou B; e dificulta a previsão do tratamento a ser administrado para a próxima criança incluída no estudo, especialmente quando realizado separadamente para cada estrato. Foram sorteados, repetidamente, números de um algarismo, até se obter o tamanho amostral necessário para cada estrato.

O processo de randomização foi realizado pelos profissionais do Departamento de Epidemiologia da Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São Paulo. O tratamento assinalado pela randomização foi anotado em um envelope opaco e lacrado. Para assegurar a não identificação do surfactante usado em cada tratamento, a abertura do envelope, o preparo da medicação e a entrega do surfactante em seringa lacrada para equipe responsável diretamente pela administração foi feita por pessoas não envolvidas no estudo (farmacêutico ou uma enfermeira de apoio). Todos os surfactantes foram estocados a uma temperatura de cerca de 4°C. Os médicos responsáveis pelos recém-nascidos permaneceram sem informação em relação ao tipo de surfactante utilizado em cada tratamento até o final do estudo.

Estratégia de tratamento e controles após o tratamento

Foi utilizada a dose de 100mg de fosfolípides/kg para todos os recém-nascidos, em todos os tratamentos. Antes da administração, os recém-nascidos foram aspirados apenas se necessário. Após o tratamento, novas aspirações foram realizadas, respeitando-se um intervalo mínimo de 1 hora entre a administração e a aspiração, ou a qualquer momento se houvesse a hipótese de obstrução da cânula endotraqueal. O tratamento foi realizado se os recém-nascidos não apresentassem instabilidade fisiológica (presença de hipotensão, bradicardia, convulsão, pneumotórax não resolvido ou pneumomediastino), com administração em alíquota única, por cânula orotraqueal, em velocidade constante, evitando-se refluxo da medicação. Em cada centro participante, os recém-nascidos dos dois grupos de estudo foram tratados de maneira idêntica.

Cada recém-nascido poderia receber no máximo duas doses adicionais de surfactante, sendo que o critério de retratamento foi estabelecido quando a relação PaO2/FiO2fosse ≤175, sem outra causa que explicasse a piora da função respiratória (por exemplo: pneumotórax e hipertensão pulmonar). O retratamento foi realizado após um período mínimo de 6 horas da dose anterior e até um limite máximo de 48 horas de vida, com igual dose e técnica de administração.

Uma gasometria arterial foi coletada imediatamente antes e 1 e 6 horas após a administração da primeira dose do surfactante, para o cálculo do índice de oxigenação (IO), por meio da fórmula IO=(MAP x FiO2)/ PaO2x 100, sendo que MAP corresponde à pressão média das vias aéreas. Os parâmetros do ventilador foram anotados imediatamente antes e com 1, 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42 e 48 horas após o tratamento, para cálculo os valores da MAP para cada grupo de estudo.

Definição das variáveis primárias

As variáveis primárias para este estudo foram a mortalidade com 72 horas e com 28 dias de vida. As variáveis secundárias incluíram as complicações tipicamente associadas à prematuridade e à ventilação mecânica.

Análise estatística

As variáveis contínuas foram analisadas pelo testet de Student ou de Mann-Whitney, conforme o mais indicado. As variáveis qualitativas foram analisadas pelo teste do χ2ou exato de Fischer, conforme o mais apropriado. O cálculo amostral para se detectar um aumento na mortalidade geral de 23,0% para 33,0%, conforme observado nas 41 maternidades brasileiras que participam do Projeto Análise e Intervenção para Melhoria do Cuidado Neonatal no Brasil, de 2009 a 2011, considerando-se um nível de significância de 0,05 e um poder de teste de 0,8, foi de 316 recém-nascidos. O nível de significância adotado foi um valor de p≤0,05. Foi utilizado para análise o software Stata – Data Analysis and Statistical Software, versão 10.0 (StataCorp, Estados Unidos).

RESULTADOS

Um total de 1.797 recém-nascidos de muito baixo peso foram admitidos no período do estudo, dos quais 397 foram randomizado (Figura 1). Destes, 70 recém-nascidos foram excluídos. Dentre as causas das exclusões, estiveram o não cumprimento de todos os critérios de inclusão; o retratamento com mais de 48 horas de vida; recém-nascido randomizado, mas sem tratamento com surfactante; presença de corioamnionite; administração de mais de três doses de surfactante; a quebra de sigilo sobre o surfactante a ser administrado; o não seguimento da randomização do surfactante; o diagnóstico de malformação maior; nascimento fora da instituição participante; centro clínico excluído do estudo; o preenchimento incompleto dos dados; a não obtenção do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido; ausência de gasometria pré-tratamento; recém-nascido com instabilidade hemodinâmica; dados registrados apenas a partir da segunda dose de surfactante; recém-nascido randomizado, porém fora de ventilação mecânica; e a falta de surfactante na instituição após a administração da segunda dose de surfactante. Dos 327 recém-nascidos restantes, 154 foram randomizados no Grupo Butantan e 173 no Grupo Controle (Figura 1). Os 1.400 recém-nascidos que não randomizados não preencheram todos os critérios de inclusão. As principais características demográficas peri e pós-natais dos 327 recém-nascidos analisados são mostradas na tabela 1 . Os valores médios de peso de nascimento (990±245g versus 996±235g) e idade gestacional (28,0±2,1 semanas versus 28,1±2,2 semanas) foram similares para os Grupos Controle e Butantan, respectivamente. Não foram observadas diferenças em relação ao sexo, ao uso de corticoide pré-natal, à via de parto, à classificação segundo o peso e a idade gestacional. Foram observados maiores valores do boletim de Apgar de 1 e de 5 minutos entre os recém-nascidos do Grupo Controle. Cerca de metade das crianças randomizadas em ambos os grupos tiveram peso de nascimento entre 1.000 e 1.500g.

Figura 1. Fluxograma da seleção dos pacientes.

Figura 1

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Tabela 1. Características peri e pós-natais dos 327 recém-nascidos analisados.

Características Grupo Controle (n=173) Grupo Butantan (n=154) Valor de p
Peso de nascimento, g 990,65±245,70 996,01±235,84 0,84
Idade gestacional, semanas 28,03±2,07 28,14±2,16 0,64
Sexo, n (%)      
 Masculino 86 (49,71) 84 (54,55) 0,38
 Feminino 87 (50,29) 70 (45,45) 0,38
Corticoide pré-natal, n (%) 94 (54,34) 79 (51,30) 0,58
Parto vaginal, n (%) 66 (38,15) 61 (39,66) 0,79
Parto cesáreo, n (%) 107 (61,85) 93 (60,93) 0,79
Apgar 1’ 5,2±2,4 4,5±2,3 0,006
Apgar 5’ 7,9±1,5 7,4±1,7 0,02
AIG, n (%) 125 (72,25 ) 121 (78,57) 0,19
PIG, n (%) 48 (27,75) 33 (21,43) 0,19
GIG, n (%) 0 0 -
PN <750g, n (%) 32 (18,5) 23 (14,9) 0,69
PN ≥750g e <1.000g, n (%) 61 (35,26) 57 (37,01) 0,69
PN ≥1.000g e <1.500g, n (%) 80 (46,24) 74 (48,05) 0,69
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Os resultados de PN, Apgar e idade gestacional são apresentados em média ± desvio padrão. Variáveis contínuas foram analisadas pelo teste t de Student ou de Mann-Whitney, conforme o mais indicado. Variáveis qualitativas analisadas pelo teste do χ2ou exato de Fischer, conforme o mais apropriado. AIG: adequados para a idade gestacional; PIG: pequenos para a idade gestacional; GIG: grandes para a idade gestacional; PN: peso de nascimento.

Os recém-nascidos do Grupo Butantan necessitaram de mais doses de surfactante (média ± desvio padrão) quando comparados aos do Grupo Controle (2,0±0,8versus1,5±0,7; p<0,001). Não houve diferença em relação ao momento (horas de vida) em que a primeira dose de surfactante foi administrada nos dois grupos analisados: Grupo Controle, com 5,35 horas (mediana), e Grupo Butantan, com 4,87 horas (mediana) (p=0,30).

Desfechos primários

Não foram observadas diferenças em relação à mortalidade nos Grupos Butantan e Controle, tanto com 72 horas (14,19%versus 14,12%; p=0,98) como com 28 dias de vida (39,86%versus 33,33%; p=0,24). Também não foram observadas diferenças em relação à mortalidade em ambos os grupos quando analisadas por faixas de peso de nascimento, incluindo peso de nascimento <750g; peso de nascimento entre 750 e 999g, e peso de nascimento entre 1.000 e 1.499g ( Tabelas 2 e 3).

Tabela 2. Mortalidade geral e por faixa de peso dentro das primeiras 72 horas após a primeira dose de surfactante.

  Grupo Controle n (%) Grupo Butantan n (%) Valor de p
Mortalidade geral 24 (14,12) 22 (14,19 ) 0,98
PN <750g (n=55) 11(35,48 ) 10 (39,13 ) 0,64
PN ≥750g e <1.000g (n=115) 8 (13,56 ) 8 (14,29 ) 1,0
PN ≥1000g e <1.500g (n=151) 5 (6,36 ) 4 (5,48 ) 1,0
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Variáveis contínuas foram analisadas pelo teste t de Student ou de Mann-Whitney, conforme o mais indicado. Variáveis qualitativas analisadas pelo teste do χ2ou exato de Fischer, conforme o mais apropriado. PN: peso de nascimento.

Tabela 3. Mortalidade geral e por faixa de peso no 28 o dia de vida.

Variáveis secundárias Grupo Controle n (%) Grupo Butantan n (%) Valor de p
Mortalidade geral 55 (33,33) 57 (39,86) 0,24
PN <750g (n=53) 21 (67,74) 15 (68,18) 0,97
PN ≥750g e <1.000g (n=109) 23 (39,66) 26 (50,98) 0,24
PN ≥1.000g e <1.500g (n=146) 11 (14,47) 16 (22,86) 0,19
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Variáveis contínuas foram analisadas pelo teste t de Student ou de Mann-Whitney, conforme o mais indicado. Variáveis qualitativas analisadas pelo teste do χ2ou exato de Fischer, conforme o mais apropriado. PN: peso de nascimento.

Desfechos secundários

Não foram observadas diferenças entre os recém-nascidos do Grupo Controle e os do Grupo Butantan em relação às variáveis secundárias analisadas no 28º dia de vida (Tabela 4), com exceção de uma maior necessidade de crianças em uso de oxigênio no Grupo Butantan (45,28% versus 57,04%; p=0,05), uma maior frequência de diagnóstico de persistência de canal arterial (31,45% versus 44,93%; p=0,02) e de enfisema pulmonar intersticial (7,64% versus 17,04%; p=0,01). A frequência de hemorragia pulmonar foi comparável em ambos os grupos (12,58% versus 11,59%; p=0,80).

Tabela 4. Frequência das variáveis secundárias analisadas no 28 o dia de vida.

Variáveis secundárias Grupo Controle n (%) Grupo Butantan n (%) Valor de p
Uso de oxigênio com 28 dias 72 (45,28) 77 (57,04) 0,05
Raios-x compatível com DBP 52 (65,00) 57 (72,15) 0,33
Hemorragia intracraniana (total) 39 (24,53) 43 (31,16) 0,20
 Grau I 17 (43,59) 17 (39,53) 0,94
 Grau II 5 (12,82) 7 (16,28)  
 Grau III 10 (25,64) 10 (23,26)  
 Grau IV 7 (17,95) 9 (20,93)  
PCA (n=297) 50 (31,45) 62 (44,93) 0,02
Sepse precoce (n=297) 58 (36,48) 50 (36,23) 0,97
Sepse tardia (n=293) 59 (37,58) 51 (37,50) 0,99
Hemorragia pulmonar (n=297) 20 (12,58) 16 (11,59) 0,80
Pneumotórax (n=297) 13 (8,18) 12 (8,70) 0,87
Enfisema intersticial (n=292) 12 (7,64) 23(17,04) 0,01
Enterocolite necrosante (n=297) 11 (6,92) 11 (7,97) 0,83
Tempo de ventilação mecânica (dias) 8 12 0,06
Tempo total de oxigenioterapia (dias) 17 22 0,35
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Variáveis contínuas foram analisadas pelo teste t de Student ou de Mann-Whitney, conforme o mais indicado. Variáveis qualitativas analisadas pelo teste do χ2ou exato de Fischer, conforme o mais apropriado. DBP: displasia broncopulmonar; PCA: persistência do canal arterial.

Observou-se redução tanto dos valores do IO ( Tabela 5) como dos valores de MAP ( Figura 2) em ambos os grupos após o tratamento com surfactante exógeno, porém a magnitude da queda foi mais importante nos recém-nascidos tratados com Survanta®ou Curosurf®, em relação aos tratados com surfactante Butantan.

Tabela 5. Valores de índice de oxigenação antes do tratamento e 1 e 6 horas depois (valores em percentis).

Percentil Valor de p 10
25
50
75
90
Grupo GC GB GC GB GC GB GC GB GC GB
Pré tratamento 0,92 5,4 5,4 7,2 6,7 10,7 10,9 16,2 17,3 24,5 25,6
1 hora após <0,001 2,4 2,7 3,0 4,6 4,6 7,8 7,2 12,7 13,2 20,1
6 horas após <0,001 2,0 2,3 2,6 4,0 4,0 6,8 6,4 10,1 12,0 19,3
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Variáveis contínuas foram analisadas pelo teste t de Student ou de Mann-Whitney, conforme o mais indicado. Variáveis qualitativas analisadas pelo teste do χ2ou exato de Fischer, conforme o mais apropriado. GC: Grupo Controle; GB: Grupo Butantan. Valores em percentis.

Figura 2. Valores da pressão média de vias aéreas, antes e após o tratamento, em ambos grupos de estudo.

Figura 2

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Em relação às complicações observadas durante a administração do surfactante, observou-se que menos crianças do Grupo Butantan apresentaram bradicardia em relação ao Grupo Controle (8,3%versu s 36,7%; p=0,002) tendo ambos os grupos apresentado similar incidência de refluxo de surfactante pela cânula traqueal (83,3%versus 76,7%; p=0,470).

DISCUSSÃO

Este estudo multicêntrico teve como objetivo principal verificar a eficácia e a segurança do novo surfactante produzido pelo Instituto Butantan em relação aos produtos comercialmente disponíveis no Brasil. A mortalidade encontrada tanto com 72 horas de vida como no 28º dia de vida foi similar à observada com o uso dos dois surfactantes de origem animal utilizados no nosso meio. Essas observações demonstram que o principal benefício do uso de surfactante exógeno para o tratamento de recém-nascidos com SDR, ou seja, a redução da mortalidade, foi atingido. Esse achado tem sua importância bem estabelecida quando lembramos que, em várias maternidades públicas de nosso país, o surfactante exógeno não está disponível para uso clínico de rotina, em decorrência de seu elevado custo. De igual importância é o achado, em ambos grupos de estudo, de uma similar taxa de ocorrência das principais doenças relacionadas à prematuridade, incluindo a displasia broncopulmonar, a hemorragia intracraniana graus III e IV, e a enterocolite necrosante. Embora o Grupo Butantan tenha apresentado um menor boletim de Apgar de 5 minutos (7,9±1,5versus7,4±1,7; p=0,006), a magnitude da diferença não teve significado clínico.

Embora a incidência de pneumotórax tenha sido muito parecida nos dois grupos de estudo, as crianças tratadas com surfactante Butantan apresentaram uma maior incidência de enfisema intersticial pulmonar. Ambos os grupos apresentam uma incidência geral de ocorrência de ar extrapulmonar bem maior que a observada, tanto com o uso do lucinactante (um surfactante sintético aguardando aprovação doFood and Drug Administration− FDA) com o do poractante alfa (9,2% e 7,3%, respectivamente).(13)A resposta imediata à terapêutica com surfactante foi mais evidente no Grupo Controle, sendo avaliada por uma redução mais acentuada da pressão média de vias aéreas após o tratamento e com melhores valores de IO. No entanto, quando se analisa a variação desses parâmetros nos dois grupos estudados, constata-se que não foram associados a diferenças clínicas entre eles, fato demonstrado pela semelhança nos tempos de ventilação mecânica, tempo total de oxigênio e necessidade de oxigênio com 28 dias de vida, além da similar taxa de mortalidade com 72 horas e no 28º dia de vida, na incidência de hemorragia pulmonar e de pneumotórax.

A literatura internacional discute há cerca de duas décadas sobre a melhor forma de avaliar se um surfactante funciona adequadamente e como a eficácia entre dois surfactantes poderia ser comparada no tratamento de uma determinada doença respiratória. Com base em evidências publicadas, admite-se que os efeitos agudos do surfactante sobre os pulmões (avaliação da oxigenação) não predizem sua eficácia com clareza e são menos importantes do que a avaliação de sua influência na mortalidade associada à insuficiência respiratória.(14-17)A primeira grande evidência desse fato está nos estudos que compararam os surfactantes de origem animal aos sintéticos, em que fica claro que o surfactante utilizado para o tratamento melhora de função após sua exposição ao pulmão prematuro e sua modificação dentro do pneumócito II, com posterior liberação para o alvéolo.(14)Assim, a avaliação da mortalidade associada à insuficiência respiratória apresenta-se como o parâmetro mais importante na avaliação da eficácia da terapêutica com surfactante, quando comparada com a avaliação da oxigenação propriamente dita. A segunda grande evidência é mostrada com o uso de surfactante exógeno no tratamento da síndrome de aspiração meconial em recém-nascidos.(18,19)Nessa doença, a literatura internacional mostra que o tratamento com surfactante exógeno melhora a oxigenação a curto prazo. No entanto, apesar dessa melhora na oxigenação, estudos clínicos não confirmaram a redução da mortalidade na síndrome de aspiração meconial com a terapêutica com surfactante exógeno, fato este que torna o uso do surfactante, nessa doença, objeto de controvérsia e sem consenso.(20)Isso reforça a superioridade da avaliação da mortalidade na análise da eficácia da terapêutica com surfactante, em relação aos seus efeitos sobre a oxigenação.

Além da análise da eficácia, também se faz necessário avaliar a segurança desse novo medicamento a curto (no momento da administração) e a longo prazo (eventos que podem ocorrer como resultado de seu uso). Neste estudo, analisou-se a segurança de ambos os grupos no momento da sua administração (bradicardia e refluxo de surfactante pela cânula orotraqueal) e quanto à ocorrência de possíveis efeitos adversos associados aos mesmos. Os resultados obtidos mostraram que, durante a administração do surfactante, houve uma maior incidência de refluxo do surfactante pela cânula orotraqueal, entre os recém-nascidos do Grupo Butantan, e de bradicardia após a administração do surfactante, entre os recém-nascidos do Grupo Controle. Com relação aos efeitos adversos associados ao uso do surfactante, destaca-se a ocorrência de hemorragia pulmonar descrita na literatura internacional como o evento mais grave associado a esse tratamento.(21)Os resultados obtidos neste estudo mostraram que a hemorragia pulmonar ocorreu de forma semelhante nos dois grupos analisados.

Em relação à dose de surfactante utilizada neste estudo, um certo número de estudos clínicos e farmacocinéticos indica que doses maiores são mais eficazes.(22)A opção do uso da dose de 100 mg/kg foi baseada no fato de que, na SDR, inibidores da proteína derivada de soro e mediadores inflamatórios que inativam o sistema de surfactante se acumulam progressivamente, e o tratamento realizado na sua fase inicial é efetivo com a dose de 100mg/kg.(23)

Vários estudos comparando surfactantes sintéticos (sem proteínas em sua composição) e naturais (de origem tanto bovina como porcina) foram realizados, com resultados melhores entre os de origem animal em relação aos sintéticos. De modo semelhante aos resultados do presente estudo, as comparações entre diferentes surfactantes de origem animal (com as apoproteínas B e C em sua composição) não apresentaram resultados diferentes em relação à mortalidade e às principais morbidades relacionadas à prematuridade, incluindo parâmetros de ventilação mecânica, incidência de pneumotórax, enfisema intersticial, hemorragia intracraniana e persistência de canal arterial, quando comparados na mesma dose de tratamento.(24,25,26)

CONCLUSÃO

O novo surfactante desenvolvido para o tratamento da síndrome do desconforto respiratório em recém-nascidos é eficaz e seguro, o que foi demonstrado por uma similar mortalidade neonatal e por uma comparável ocorrência de hemorragia pulmonar e de pneumotórax em ambos grupos de estudo.

Footnotes

Registro na Base de Ensaios Clínicos( www.clinicaltrials.gov ): protocolo identificação: NCT02305160

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