PRINCIPIOS BÁSICOS DE LAS NUEVAS ESTRATEGIAS FARMACOLÓGICAS ANTIARRíTMICAS EN FIBRILACIÓN AURICULAR

INTRODUCCIÓN

La fibrilación auricular (FA) representa la arritmia crónica sostenida más frecuente en la población general.¹ Afecta a un 5% de la población mayor de 65 años y alrededor de un 10% de los mayores de 80 años. Actualmente se estima que en EEUU unos 2,5 millones de personas padecen FA y lo que es más importante, estudios poblacionales pronostican que su prevalencia se incrementará de forma significativa en los próximos años pudiendo triplicarse en el año 2050.² De forma paralela, la FA supone un importante problema de salud general dado que dobla el riesgo de mortalidad en ambos sexos y supone un factor de riesgo mayor para ictus embólico. De forma global se estima que la FA podría ser la causa subyacente en más de 10000 muertes anuales en los EEUU. Los pacientes con FA también presentan deterioro en su calidad de vida, lo cual, en muchos casos, representa el principal motivo por el que se decide una estrategia de control de ritmo tanto farmacológica, como mediante cardioversión eléctrica o con procedimientos de ablación y aislamiento de venas pulmonares.

A pesar de los últimos avances desde el punto de vista tecnológico y mecanístico obtenidos en modelos experimentales y en los procedimientos de ablación en pacientes con FA, los fármacos anti-arrítmicos siguen siendo la principal estrategia para la cardioversión y mantenimiento del ritmo sinusal (RS). Sin embargo, el uso de fármacos se asocia a efectos secundarios sustanciales y pro-arritmia, que en muchas ocasiones obligan a la retirada de los mismos.³ Recientemente, nuevas generaciones de fármacos anti-arrítmicos han llegado a la práctica clínica y otros se encuentran en fase de experimentación. En líneas generales, los nuevos fármacos tratan de actuar de forma más específica en corrientes iónicas auriculares y al mismo tiempo involucradas en el mantenimiento de la FA, evitando de esa manera efectos pro-arrítmicos potencialmente graves como las taquicardias ventriculares. Por otro lado, se busca el desarrollo nuevas sustancias con perfil de bloqueo multicanal en base a fármacos de eficacia demostrada, pero con menor toxicidad y similar o superior eficacia. A pesar de intentar reducir el efecto pro-arrítmico y aumentar la eficacia, los nuevos anti-arrítmicos presentan el potencial riesgo de aparición de nuevos y serios efectos secundarios.⁴ Otras sustancias con estrategias más innovadoras, como el control de la homeostasis del Ca⁺² intracelular y actuación sobre conexinas y uniones gap están empezando a ser estudiadas (Figura 1).

Figura 1.

Representación esquemática de las principales estrategias farmacológicas para control de ritmo en fibrilación auricular.

De forma paralela, cada vez se da más importancia a la necesidad de actuar sobre el substrato arritmogénico auricular y los factores que lo promueven, implicados en el mantenimiento a largo plazo de la arritmia. Además de los fármacos anti-arrítmicos, nuevos compuestos y nuevas indicaciones de fármacos ya disponibles tratan de controlar el substrato arritmogénico auricular (fibrosis, hipertrofia ventricular, inflamación, etc) en lo que se conoce como terapia “upstream”.

La presente revisión, tiene como objetivo exponer las actuales líneas de desarrollo en fármacos anti-arrítmicos y terapias “upstream”, en base a los conocimientos mecanísticos que hoy en día se involucran en el mantenimiento de la FA.

MECANISMOS INVOLUCRADOS EN EL MANTENIMIENTO DE LA FIBRILACIÓN AURICULAR

En los últimos 100 años se ha intentado entender el mecanismo fundamental por el que la FA se mantiene a lo largo del tiempo. De forma consistente en todos los modelos propuestos, la presencia de un substrato heterogéneo y zonas de conducción lenta favorece la aparición de reentrada y FA. A partir de los años 50, se estableció con gran fuerza la teoría de Moe y Abildskov,^{5, 6} según la cual la FA puede perpetuarse en el tiempo por la presencia de múltiples frentes de onda independientes y que se distribuyen de forma aleatorizada, en presencia de un substrato heterogéneo con baja velocidad de conducción y una masa auricular suficiente. Aunque esta teoría se mantiene en la actualidad, los nuevos avances en mapeo de alta resolución y modelos computacionales han hecho que de forma cada vez más generalizada se acepte que la presencia de un único o pequeño número de fuentes de reentrada funcional (rotores), localizados preferentemente en venas pulmonares y pared posterior de aurícula izquierda, pueden mantener la FA durante períodos prolongados de tiempo.^7–9 El entendimiento de la reentrada en estos casos requiere introducir el concepto de que los obstáculos alrededor de los cuales, la actividad reentrante se sostiene, pueden ser funcionales, sin la presencia de un obstáculo anatómico fijo.¹⁰ En condiciones en las que el frente de propagación de onda se encuentra con un área de refractariedad transitoria podría producirse una fragmentación e incremento de curvatura del frente de propagación. En el punto en el que se produce la fragmentación del frente de propagación, la curvatura alcanza su máxima angulación lo cual impide que el frente despolarizador sea capaz de invadir y despolarizar el tejido excitable inmediatamente contiguo. Debido a esto se genera un punto de pivote alrededor del cual el frente de propagación comenzará a rotar, adquiriendo en 2 dimensiones la forma de una espiral (Figura 2A, 3A).¹¹ En 3 dimensiones (3D) el eje del rotor vendría representado por el filamento sobre el cual giraría el equivalente 3D de la espiral del rotor.¹²

Figura 2.

Simulación en un modelo 2D de un rotor y los efectos de la presencia de heterogeneidad por gradientes de I_K,Ach con conducción fibrilatoria en su periferia. A. Modelo 2D de un rotor en el que se evidencia la máxima curvatura del frente de propagación a nivel del punto de rotación central. B. Señales de activación registradas a nivel de la lámina 2D y su frecuencia en el espectro de señal. C. Modelo 3D de aurícula derecha (AD, marrón) y aurícula izquierda (AI, rojo). D. Efectos en el potencial de acción tras la administración de Ach, con mayor acortamiento de la duración del potencial de acción en AI (Rojo) debido a una mayor densidad de receptores muscarínicos M₂. E y F. Modelo 2D con una zona central con mayor densidad de I_K,Ach, simulando AI (Rojo) y una zona periférica con menor densidad simulando AD (Marrón), lo cual crea un substrato heterogéneo desde el punto de vista funcional, con presencia de un gradiente de I_K,Ach de centro a periferia (AI-AD). En F las ondas de propagación generadas por el rotor, al llegar a la región heterogénea periférica con menor I_K,Ach, dan lugar a conducción fibrilatoria.

Figura 3.

Efectos de las corrientes rectificadoras de K⁺ (I_K1, I_K,Ach, I_K,ATP) en el potencial de acción auricular y frecuencia de rotación de los rotores. A. Panel superior; potencial de acción auricular en condiciones basales originado bajo estimulación a 1Hz. Panel medio; rotor inducido mediante estimulación cruzada S1-S2 en un modelo 2D monocapa de tejido auricular humano. Panel inferior; trazados de la señal registrada en un punto del modelo de monocapa con la frecuencia dominante correspondiente. B, C y D. Misma disposición de paneles que en A representando el efecto de las corrientes I_K1, I_K,Ach, I_K,ATP en el potencial de acción, frente de activación del rotor y frecuencia dominante. El efecto neto de las corrientes rectificadoras de K⁺ se resume en un acortamiento de la duración del potencial de acción con aumento de la frecuencia y estabilidad de los rotores.

En base a la presencia de un rotor o escaso número de rotores, que representan las fuentes de activación más rápida con valores de frecuencia dominante más altos,^{13, 14} la activación en la periferia se produce a través de las ondas de propagación generadas por el rotor. La presencia de obstáculos, tanto anatómicos como funcionales, a la propagación de las ondas generadas por el rotor da lugar al fenómeno de conducción fibrilatoria (Figura 2F), que aparece representado en el electrocardiograma de superficie con las ondas de FA.¹⁵ El primer paso para el inicio de un rotor es la aparición de fragmentación del frente de propagación después de su interacción con un obstáculo anatómico o funcional. Este proceso puede ocurrir en un medio totalmente homogéneo con la única condición de una heterogeneidad transitoria en el sistema, que podría conseguirse con un protocolo de estimulación cruzada S₁–S₂. De forma paralela, bajo ciertas condiciones de excitabilidad, la presencia de un obstáculo anatómico o funcional con bordes marcados puede desestabilizar la propagación de las ondas eléctricas, dando lugar a la formación de actividad reentrante en forma de espiral y activación fibrilatoria en la periferia (Figura 2C, D, E y F).¹⁶

Además del patrón de activación descrito, existen determinadas corrientes iónicas esenciales para el mantenimiento de la dinámica de rotores, en base a lo cual los fármacos anti-arrítmicos pueden detener la perpetuación de la reentrada y restaurar el RS.

MECANISMOS IÓNICOS INVOLUCRADOS EN LA MODULACIÓN DE LA DINÁMICA DE ROTORES. SU IMPORTANCIA EN EL DESARROLLO DE NUEVOS FÁRMACOS ANTI-ARRÍTMOS

La corriente de Na⁺ (I_Na) es el principal componente de la corriente despolarizadora en el frente de onda. La reducción de la excitabilidad mediante la reducción de I_Na origina menor velocidad (dVdt) y amplitud en la fase 0 del potencial de acción (PA). La duración del PA se verá acortada y la velocidad de conducción (VC) reducida, lo cual originará una longitud de onda menor (Longitud de onda = Velocidad de conducción × Duración del potencial de acción; LO=VC × DPA). Cuando la excitabilidad se reduce hasta un punto crítico el frente de la onda de propagación puede fragmentarse e iniciar una fuente de rotación espiral. La fragmentación de la onda inicial de propagación podría ocurrir tanto con un obstáculo anatómico como funcional.¹⁷

El bloqueo de I_Na afectará el inicio de la reentrada, de tal manera que la reducción en excitabilidad tenderá a reducir el punto crítico de la curvatura en el que se produce el bloqueo del frente de onda de la espiral de reentrada. Esto último se traduce en un circuito de reentrada con mayor longitud y mayor tamaño del núcleo central, entorno al que gira el frente de onda espiral, así como una menor longitud de onda. Por lo tanto, ante un bloqueo de I_Na, la reducción de la excitabilidad originará una menor probabilidad de interacción entre el frente de onda despolarizador y su cola, ya repolarizada. Esto se traduciría en una reentrada más estable y lenta. Sin embargo, el bloqueo específico de I_Na mediante tetradotoxina (TTX) es capaz de detener los rotores y terminar la FA en modelos experimentales; la presencia de una reentrada más lenta podría hacer al rotor más vulnerable a la interacción y terminación por medio de otras ondas de propagación. Así mismo, la presencia de un substrato que fuerza al rotor a no estar estable, con un centro de rotación que cambia de posición, puede favorecer que el rotor choque contra bordes anatómicos y dar lugar a su terminación.¹⁸

Desde un punto de vista teórico, ambas situaciones, terminación y potenciación de la reentrada podrían observarse en situaciones fisiológicas, dependiendo del substrato anatómico. Está ampliamente aceptado el uso de fármacos anti-arrítmicos IC para el restablecimiento del RS en pacientes con FA paroxística, con una tasa de conversión entorno al 80% en las primeras 24 horas de la administración.¹⁹ Sin embargo, en los casos con un substrato más fibrótico como en FA persistente y permanente, la eficacia de los fármacos IC cae de forma drástica. Del mismo modo, la idea de un efecto pro-arrítmico y favorecedor de la reentrada por bloqueo de I_Na podría ser la causa de un aumento de la mortalidad en los pacientes con substrato estructural ventricular después de un infarto de miocardio.²⁰ El substrato ventricular post-infarto asociado a un bloqueo de I_Na podría incrementar el riesgo de fragmentación del frente de propagación eléctrica y potenciar el inicio de reentrada.

El bloqueo selectivo de I_Na auricular es una de las estrategias de los nuevos anti-arrítmicos con potencial valor en FA. La presencia de importantes diferencias entre las propiedades biofísicas de I_Na auricular y ventricular,²¹ hace que desde un punto de vista teórico sea posible actuar sobre el canal de Na⁺ auricular, sin los potenciales efectos pro-arrítmicos a nivel ventricular.

Aunque l_Na es el principal componente de la corriente despolarizadora del frente de onda, la corriente rectificadora de entrada de K⁺ (I_K1) es esencial para el control de la excitabilidad cardíaca, así como la frecuencia de rotación y estabilidad de los rotores.²² I_K1 tiene un papel fundamental en el control del gradiente electrotónico entre las células potencialmente excitables del núcleo del rotor y las células activas en la periferia inmediata al núcleo. En modelos experimentales, la sobreexpresión de I_K1 produce una aceleración de la fase final del PA que se traduce en una reducción en su duración, asociado a una hiperpolarización del potencial de membrana diastólico (Figura 3B). Estos cambios se traducen en menor longitud de onda durante reentrada y mayor disponibilidad de canales de Na⁺, lo cual incrementa la excitabilidad en el frente de onda de la espiral de rotación.²³ La sobreexpresión de I_K1 provocará un aumento del gradiente de voltaje entre las células activas alrededor del núcleo del rotor y las células inactivas del núcleo. Esto último contribuye al incremento de la corriente electrotónica entre las células activas y las células en reposo del núcleo, lo cual se traduce en mayor aceleración de la repolarización de las células activas y reducción de la VC en la vecindad del núcleo del rotor.²³ Estos cambios provocan la presencia de rotores más rápidos y con centros de rotación más estables (Figura 3B) en modelos experimentales tanto de FA²⁴ como de fibrilación ventricular (FV).²³

Dada la importante influencia de I_K1 en la dinámica de rotores, con capacidad para la estabilización y aceleración de los mismos, su bloqueo resulta altamente atractivo para la terminación de la FA.²⁵ A nivel experimental, el bloqueo de I_K1 mediante cloruro de bario es capaz de detener la FV. El uso a nivel clínico provoca importantes dudas sobre su seguridad, dado que el bloqueo de I_K1 se asociaría a un potencial de membrana diastólico más positivo y potencial riesgo de pro-arritmia por un mecanismo de post-potenciales y actividad desencadenada.

La corriente rectificadora de K⁺ dependiente de acetilcolina (I_K,Ach) también ejerce importantes efectos en la dinámica de rotores durante FA. Su efecto a nivel celular se traduce en hiperpolarización del potencial de membrana diastólico y acortamiento en la duración del PA.¹³ I_K,ACh es mediadora de los efectos vagales en la frecuencia cardíaca y en la repolarización auricular. Su efecto potenciador de la FA es ampliamente conocido por su uso en modelos experimentales clásicos de FA.^{5, 14} Su efecto a nivel de la dinámica de rotores se traduce en un incremento de su frecuencia de rotación (Figura 3C). El efecto producido es dosis dependiente, de tal forma que cuanto más alta sea la concentración de acetil-colina (Ach), más alta será la frecuencia de rotación del rotor y más complejo el patrón de conducción fibrilatoria al generarse heterogeneidad en la aurícula debido a la distribución no homogénea de los receptores muscarínicos a los que se une la Ach (Figura 2C, D y E). En estudios electrofisiológicos realizados en pacientes con FA paroxística se observa un aumento en los valores de frecuencia dominante en aquellas zonas con valores basales más altos, en respuesta a la apertura de I_K,ACh (I_K,Ado) tras la administración de adenosina.¹³ Recientemente se ha demostrado en muestras de cardiomiocitos humanos la existencia de un incremento en la corriente I_K,ACh en aurícula izquierda de pacientes con FA paroxística, con presencia de un gradiente izquierda-derecha.²⁶ Estos resultados ayudan a explicar la presencia de rotores más estables en aurícula izquierda, en concreto en región de venas pulmonares y al mismo tiempo suponen un potencial objetivo terapéutico desde el punto de vista molecular para la terminación de FA. Además de la distribución heterogénea de la corriente I_K,ACh en aurículas, existe una marcada especificidad auricular (Figura 4), lo cual la hace un objetivo especialmente importante para evitar pro-arritmia a nivel ventricular.

Figura 4.

A. Representación 3D de aurículas (Azul) y ventrículos (Rojo). B. Potencial de acción auricular (Azul) con realce de las corrientes iónicas con selectividad auricular (Azul). Potencial de acción ventricular (Rojo). La corriente I_K,ATP está presente tanto en aurículas como ventrículos en el contexto de isquemia.

En pacientes con FA de larga evolución podría existir una disminución en el papel de I_K,ACh, con una repuesta atenuada del PA a Ach en este contexto. Sin embargo, existen datos que sugieren que la forma constitutiva de la corriente I_K,ACh (CA-I_K,Ach,, figura 4, activa en ausencia del agonista) podría contribuir de forma importante al remodelado eléctrico relacionado con la FA.²⁷ El bloqueo de la forma constitutiva de I_K,ACh se convierte de esta manera en una diana terapéutica interesante en presencia de remodelado inducido por la FA. Los efectos en el prolongación del PA con el bloqueo de la forma constitutiva de I_K,ACh podrían ser proporcionalmente mayores que en condiciones basales, pudiendo incluso terminar la FA sin efectos indeseados a nivel ventricular.

La corriente rectificadora de K⁺ dependiente de ATP (I_K,ATP) es característica de situaciones de isquemia. El incremento en el ratio ATP/APD cierra el canal y el descenso lo abre provocando un aumento en la conductancia de membrana al K⁺, descenso de la refractariedad y acortamiento en la duración del PA (Figura 3D).²⁷ Su papel en la isquemia ha sido relacionado con efectos protectores mediante el acortamiento de la duración del PA y prevención de la sobrecarga de Ca⁺² intracelular. En preparaciones experimentales con muestras de corazones humanos se observa un incremento en el riesgo de FA y FV al inducir un aumento de I_K,ATP mediante la administración de pinacidil y diazóxido. Aunque el efecto de la apertura de I_K,ATP parece incrementar el riesgo de FA, no está claro su papel tanto en FA paroxística como persistente. Aunque con poca evidencia, podría existir una disminución de la corriente I_K,ATP disponible en pacientes con FA permanente, lo cual sugeriría que la regulación de esta corriente no contribuye de forma relevante al remodelado iónico de la FA.²⁸

La duración y morfología del PA es altamente dependiente de flujo de iones Ca⁺² a través de la membrana del cardiomiocito. La corriente de Ca⁺² tipo L (I_Ca-L) es necesaria para mantener la propagación, especialmente cuando la conducción es muy lenta, circunstancia que existe en el núcleo de los rotores, debido a la marcada curvatura del frente de onda y un potencial de membrana diastólico ligeramente despolarizado. El bloqueo de la corriente I_Ca-L mediante la administración de verapamilo aumenta el tamaño del núcleo del rotor y disminuye la frecuencia de rotación y el grado de fragmentación de las ondas de propagación.²⁹ En pacientes con FA persistente se ha descrito una reducción de los valores de la frecuencia fibrilatoria en el análisis de la actividad auricular del ECG de superficie tras el tratamiento con verapamilo, comparado con controles.³⁰ Sin embargo, el potencial anti-arrítmico de los agentes bloqueadores de I_Ca-L se ve limitado por un disminución de su papel en modelos de FA persistente.³¹

Desde otra perspectiva el Ca⁺² también podría actuar como mecanismo de iniciación de la FA. Las alteraciones en la dinámica del Ca⁺² intracelular se relacionan estrechamente con el desarrollo de post-potenciales tardíos, los cuales pueden dar origen a actividad desencadenada, así como al origen de un frente de onda que podría terminar en fragmentación e inicio de un rotor y FA. En modelos de aumento de presión intracavitaria con estiramiento de las fibras miocárdicas se ha observado que la actividad focal, probablemente derivada de sobrecarga de Ca⁺² y post-potenciales, es capaz de alterar la dinámica de los rotores, así como la generación de fragmentación de las ondas de propagación y formación de nuevos rotores.⁷ En la actualidad, su papel no ha sido evaluado en modelos humanos con aumento de presión intracavitaria auricular tanto aguda como crónica.

La corriente rectificadora tardía de K⁺ (I_K) tiene dos componentes; I_Kr e I_Ks, con rápida y lenta cinética de activación, respectivamente. En ambos casos, la cinética de desactivación muestra importantes variaciones entre especies. La combinación de lenta desactivación de I_Kr e I_Ks ayuda a explicar el mecanismo de refractariedad post-repolarización.³² La presencia de una distribución espacial heterogénea en la densidad de I_K podría fácilmente explicar la formación de fragmentación del frente de onda tanto a nivel auricular como ventricular. Durante una reentrada funcional, la reducción uniforme de I_K debería incrementar la duración del PA de forma más marcada en la periferia que en el centro de rotación. En las proximidades del núcleo, la repolarización ocurre de forma prematura debido a la influencia electrotónica del núcleo, lo cual devuelve el potencial de membrana al potencial de reposo antes de que I_K tenga el tiempo suficiente para activarse. Por lo tanto, el bloqueo de I_K no debería tener demasiado efecto sobre el núcleo del rotor, sin embargo, podría prolongar la duración del PA en la periferia del rotor dando lugar a conducción fibrilatoria. Datos experimentales con uso de mapeo óptico en monocapas de células ventriculares neonatales de rata con aumento de la corriente I_Ks después de transfección con adenovirus demuestran frecuencias de rotación de los rotores más altas, menor VC y menor duración del PA, comparado con los controles. A pesar un PA más corto, en el 45% de los episodios de reentrada funcional en las monocapas con aumento de I_Ks se observa fragmentación de ondas que deriva en conducción fibrilatoria, lo cual no se observa en el grupo control.³² En simulaciones se demuestra que una cinética de recuperación de I_Ks no homogénea en el espacio es suficiente para dar lugar a fragmentación de ondas y formación de reentrada.

La corriente ultra-rápida rectificadora tardía de K⁺ (I_Kur) tiene especial interés desde el punto de vista de la repolarización auricular. La corriente está ausente en los ventrículos (Figura 4), lo cual la convierte en diana para nuevos fármacos anti-arrítmicos en FA.³³ En cardiomiocitos humanos aislados I_Kur muestra una lenta recuperación desde la inactivación a potenciales de membrana diastólicos y una dependencia de frecuencia significativa a temperaturas fisiológicas. El descenso de I_Kur con el aumento de frecuencia puede tender a provocar un PA de mayor duración en taquicardia que si la corriente fuese independiente de la frecuencia. Con estas bases I_Kur podría se protectora frente a arritmias por reentrada, sin embargo los resultados obtenidos hasta la fecha son controvertidos, con respecto a la capacidad del bloqueo de I_Kur para terminar la FA. Datos en modelo animal con FA inducida mediante carbacol muestran que el bloqueo de I_kur no es capaz de terminar la FA.²⁴ El fracaso en la terminación, estudiado mediante simulaciones informáticas, se debe principalmente a la escasa contribución de I_Kur en la corriente neta de repolarización ante la presencia de alta contribución de I_K,Ach.²⁴

En cardiomiocitos auriculares la corriente transitoria de salida de K⁺ (I_To) se activa en la fase de meseta del potencial de membrana y es responsable de la repolarización transitoria que ocurre durante la fase 1 del PA (Figura 4). La recuperación desde la inactivación ocurre de forma lenta, lo cual da lugar a baja amplitud durante frecuencias altas y prolongación del PA. En células ventriculares de conejo, I_To tiene un papel fundamental en la aparición del fenómeno de Wenckebach.³⁴ Esto último podría tener importantes repercusiones en los bordes delimitando distintos dominios de frecuencia favoreciendo la conducción fibrilatoria. Su papel en la terminación de FA y dinámica de rotores no está completamente establecido, aunque el bloqueo combinado de I_To e I_Kur se ha demostrado superior al bloqueo de aislado de I_K, en modelo animal de FA inducida mediante estimulación auricular.³⁵

NUEVAS ESTRATEGIAS ANTI-ARRITMICAS

A lo largo de la pasada década, el conocimiento sobre los mecanismos iónicos, remodelado estructural y electrofisiológico que tiene lugar en la FA ha progresado de forma rápida, lo que ha permitido desarrollar terapias anti-arrítmicas más específicas, tanto para terminar la FA como para evitar sus recurrencias e intentar prevenir o retrasar la progresión del remodelado inducido por la FA.

BLOQUEADORES ESPECÍFICOS DE CANALES IÓNICOS AURICULARES

Los canales responsables de las corrientes I_Kur, I_K,ACh e CA-I_K,ACh están presentes en las aurículas pero ampliamente ausentes en los ventrículos (Figura 4). Estos canales se agrupan de forma conjunta como específicos auriculares.

Recientemente se han descrito diferencias en las características electrofisiológicas de los cardiomiocitos auriculares respecto a los ventriculares que han hecho reorientar hacia un perfil con selectividad auricular el bloqueo del canal Na⁺. La presencia de un potencial de membrana menos negativo, una fase 3 de repolarización más lenta, un potencial de inactivación media más negativo y lenta recuperación desde la inactivación de la corriente I_Na en las aurículas comparado con los ventrículos hace posible el desarrollo de sustancias con bloqueo selectivo del canal de Na⁺ auricular.²¹

Desde el punto de vista de la dinámica de rotores, la corriente I_K1 es esencial para el mantenimiento de la reentrada. En humanos el aumento de función de I_K1 debido a una mutación en el gen KCNJ2 se asocia con FA familiar.³⁶ A nivel teórico es posible el bloqueo de I_K1 con selectividad auricular y bajo riesgo de afectación ventricular basado en el perfil de expresión de la subfamilia Kir2.X de canales de K⁺ fuertemente-rectificadores de entrada. La expresión de la subfamilia Kir2.3 está mucho más concentrada en la aurícula humana que en los ventrículos.³⁷ Aunque no existen fármacos específicos para este canal, nuevas estrategias anti-arrítmicas enfocadas al bloqueo selectivo de las subunidades Kir2.3 podrían tener una elevada tasa de éxito en la terminación de la FA.

Bloqueo de la corriente I_K,Ach y CA-I_K,ACh

El canal de K⁺ dependiente de Ach es un complejo tetramérico de dos subunidades Kir3.1 y dos Kir3.4, que se activan tras la unión de Ach al receptor muscaríno M₂. Debido a la que las sub-unidades alfa Kir3 formadoras del poro se expresan predominantemente en las aurículas, el bloqueo de I_K,Ach se convierte en una estrategia selectiva de bloqueo auricular. Dado que el estímulo vagal puede contribuir al inicio de la FA paroxística, el bloqueo de la actividad parasimpática podría ayudar a mantener el RS en ciertos pacientes. Además, la corriente CA-I_K,ACh parece jugar un papel importante en pacientes con FA de larga duración, lo cual supone una estrategia interesante en pacientes con remodelado auricular. Actualmente no hay sustancias con perfil selectivo para el bloqueo de CA-I_K,ACh.²⁷

Como soporte experimental a las posibilidades teóricas del bloqueo de I_K,Ach para terminar la FA, el tertiapin-Q muestra un perfil de bloqueo bastante específico sobre las subunidades Kir3.X con capacidad para terminar la FA en perros sometidos a estimulación auricular rápida. La terminación de la FA se asoció a prolongación del PA auricular y de la longitud de ciclo. La especificidad auricular se evidenció por la ausencia de la corriente a nivel de cardiomiocitos ventriculares y por la ausencia de prolongación del potencial de acción ventricular.³⁸ Además del bloqueo de I_K,ACh, el tertiapin-Q es capaz de bloquear CA-I_K,ACh en el modelo canino. En células de aurícula derecha, en pacientes en RS, el Tertiapin-Q es capaz de bloquear I_K,Ach.³⁹ Como contrapartida, el uso de tertiapin-Q podría asociarse a efectos adversos a nivel del sistema nervioso central por sus acciones a nivel de corrientes a este nivel y sobre el PA neuronal. Por otro lado, al tratarse de una toxina procedente del veneno de abeja, existen dudas acerca de su aplicabilidad en humanos por su inmunogenicidad y unión a proteínas plasmáticas.

Otras moléculas como NIP142 and NIP151 han demostrado varios grados de selectividad en el bloqueo de I_K,Ach con terminación de FA vagal en perros.⁴⁰ Actualmente en estudio también se encuentra el NTC801, con perfil de bloqueo selectivo de I_K,Ach.

Fármacos de uso clínico y perfil de bloqueo multicanal también muestran bloqueo de I_K,Ach. Destaca el efecto de la dronedarona con una potencia 100 veces superior a la amiodarona sobre la corriente I_K,Ach.⁴¹ También la flecainida podría llegar a bloquear la corriente I_K,Ach, aunque la IC₅₀ fue 5.3 μM en células aisladas de cobaya,⁴² lo cual supone una concentración más de dos veces superior al límite terapéutico establecido en humanos.

Bloqueo de la corriente I_Kur

Las subunidades Kv1.5 forman el canal proteico de la corriente I_Kur. En humanos, su expresión selectiva a nivel auricular la hace especialmente atractiva como estrategia para prolongar la repolarición auricular. Distintas sustancias han mostrado diferentes grados de selectividad en el bloqueo de I_Kur. El compuesto AVE0118 demostró bloqueo de I_Kur e I_To con concentraciones en rango μM similares, aunque también es capaz de bloquear I_K,Ach, I_Kr e I_Ks con concentraciones más altas. Sus resultados en modelo animal con remodelado eléctrico y estructural fueron inicialmente prometedores observándose prolongación del período refractario auricular, terminación e incapacidad para la re-inducción de FA, sin afectar la repolarización ventricular.³⁵ Sin embargo, el desarrollo clínico de la sustancia ha sido detenido sin razones publicas para ello. Otras sustancias con analogía estructural han empezado a desarrollarse (AVE1231, AVE3295 y S9947).

Más dudas existen sobre si el bloqueo aislado y estrictamente selectivo de I_Kur es capaz de detener la FA. Datos experimentales y simulaciones apuntan a que en modelos de FA inducida con acetilcolina o carbacol, el bloqueo selectivo de I_Kur no es capaz de restaurar el RS.²⁴ Añadido a esto, se ha observado un mayor riesgo de FA en aurículas sanas de perro bajo bloqueo de I_Kur, lo cual tiene su correlación clínica con casos de FA familiar asociados a mutación en el gen KCNA5 que provoca una diminución de función del canal proteico de I_Kur.⁴³

La importancia de los canales iónicos Kv1.5 en la repolarización auricular podría ser dependiente de la especie y los éxitos observados en algunos modelos animales podrían estar relacionados con bloqueo concomitante de otras canales iónicos. Su predicción y resultados en pacientes con FA todavía es incierto, aunque su especificidad auricular y posible desarrollo de sustancias que combinen el bloqueo de I_Kur con otras corrientes específicas auriculares podría ser una estrategia altamente atractiva. En esta línea podríamos citar al vernakalant (previo RSD1235), que presenta un perfil de bloqueo multicanal con alta selectividad auricular y eficacia demostrada para restaurar el RS en pacientes con FA paroxística.⁴⁴

Bloqueo selectivo de la corriente I_Na auricular

Distintos factores pueden explicar la selectividad auricular de distintos compuestos que bloquean la corriente I_Na. Revisiones amplias sobre diferentes aspectos han sido publicadas por Burasnikov A. y Antzelevitch C.⁴⁵ Una mayor proporción de canales de Na⁺ se encuentran inactivados a valores de potencial de membrana de reposo en aurículas. Las células auriculares muestran una mayor acumulación del bloqueo repetido sobre el canal del Na⁺ debido a que la mayor parte de la recuperación del bloqueo de Na⁺ ocurre durante el estado de reposo del canal. Las cinéticas rápidas de recuperación desde la inactivación se cree que pueden contribuir a la selectividad auricular de las sustancias bloqueadoras de Na⁺. De este modo, sustancias como la propafenona, que presenta una lenta disociación desde el canal de Na⁺ muestra poca o nula selectividad auricular, sin embargo compuestos con rápida disociación, como la ranolazina o amiodarona, tienden a ser altamente selectivos para aurículas en los parámetros dependientes del bloqueo de I_Na. Cabe destacar que la inhibición selectiva de I_Na, obtenida hoy en día con sustancias con cinéticas de disociación rápida como la lidocaína y mexiletina no es una estrategia muy efectiva para el manejo clínico de la FA. El bloqueo combinado de otros canales como I_Kr, I_Kur y la corriente tardía de Na⁺ podrían explicar el efecto altamente eficaz de sustancias como la ranolazina⁴⁶, amiodarona o vernakalant⁴⁷ para terminar la FA. La mayor parte de la recuperación de los canales de Na⁺ desde la inactivación ocurre durante el intervalo diastólico, de tal forma que un acortamiento en este intervalo mediante el bloqueo de I_Kr, puede potenciar el efecto del bloqueo de canal Na⁺, lo cual se vería potenciado a frecuencias altas en las que el intervalo diastólico es menor.

A nivel ventricular preocupa que el bloqueo de I_Kr, que sobre todo en situaciones de bradicardia prolonga la duración del PA y puede degenerar en post-potenciales precoces y taquicardia ventricular polimórfica. Estos efectos pro-arrítmicos del bloqueo de I_Kr, podrían ser compensados mediante el bloqueo de la corriente tardía de Na⁺. De esta forma, un perfil de bloqueo multicanal combinado sobre I_Na con selectividad auricular, I_Kr y corriente tardía de Na⁺ podría ser eficaz en la terminación de la FA y seguro desde el punto de vista de pro-arritmia ventricular. Apoyando este punto de vista se encuentran varios fármacos anti-arrítmicos como la amiodarona, vernakalant y ranolazina, con probada eficacia clínica y escasa pro-arritmia ventricular, probablemente explicado por su perfil de bloqueo multicanal sobre I_Na auricular, I_Kr y corriente tardía de Na⁺.

BLOQUEO MULTICANAL CON SELECIVIDAD AURICULAR

El bloqueo selectivo de una única corriente auricular podría tener limitaciones como se ha mencionado previamente. La combinación de bloqueo de varias corrientes auriculares o con perfiles de bloqueo multicanal con protección de efectos secundarios ventriculares, puede suponer una alternativa más evolucionada y eficaz para terminar la FA. Entre estas sustancias cabe destacar el vernakalant, recientemente aprobado para cardioversión farmacológica de FA paroxística, y la ranolazina, actualmente aprobada para el control de la angina de pecho.

El vernakalant presenta un perfil de bloqueo de múltiples corrientes de predominio auricular con concentraciones in vitro similares; I_Kur, I_Na, I_K,Ach, así como otras corrientes como I_Kr,, I_To e I_Ca-L (Tabla 1).^{33, 47, 48} Esta combinación en su perfil de bloqueo multicanal podría explicar su alta eficacia en la cardioversión de FA paroxística. Sin embargo, vernakalant no es superior a placebo en la conversión a RS de los pacientes con FA de más de 7 días de duración.⁴⁴ En FA de larga duración el aumento de la influencia de las corrientes rectificadores de K⁺ como I_K1 y CA-I_K,Ach, podría influir en la pérdida de efecto anti-arrítmico en esta población de pacientes. Su administración se le limita a administración intravenosa, lo cual supone otra limitación para evaluar su eficacia en la prevención de recurrencias de FA con un tratamiento vía oral. Aunque una nueva formulación apta para administración vía oral está en proceso de evaluación, tendremos que esperar a resultados clínicos para establecer su utilidad.

La ranolazina ha demostrado ser efectiva en la terminación y prevención de FA en distintos modelos experimentales. A concentraciones de 10 μM es capaz de terminar y prevenir la FA vago-dependiente, o la FA con estimulación β-adrenérgica en modelo de isquemia y reperfusión. También es capaz de bloquear la generación de post-potenciales tanto precoces como tardíos producidos por incremento en la corriente tardía de Na⁺.⁴⁶

El mecanismo por el que la ranolazina ejerce sus efectos anti-arrítmicos incluye distintos aspectos; por un lado disminuye el pico de I_Na, reduciendo la excitabilidad y provocando un aumento del periodo refractario efectivo con imposibilidad para activación de la aurícula a altas frecuencias.⁴⁹ El efecto sobre I_Na,^{21, 50–52} combinado con el bloqueo de I_Kr^{50, 53} tiene una acción sinérgica al reducir el intervalo diastólico y potenciar el efecto sobre el bloqueo de I_Na, al tratarse del momento en el que el canal de Na⁺ se recuperaría del bloqueo (Tabla 1). El efecto combinado se traduce en una menor cantidad de Ca⁺² intracelular, suprimiendo así la aparición de post-potenciales. El papel sobre la corriente tardía de Na⁺ en el contexto de la FA es menos evidente. La ranolazina podría contribuir a la supresión de post-potenciales que actuarían como desencadenantes, al reducir el Ca⁺² intracelular de forma secundaria al descenso de la actividad intracelular del Na⁺. Esto supone un mecanismo protector para la aparición de arritmias ventriculares en el contexto de bloqueo de I_Kr. El bloqueo de la corriente tardía de Na⁺ tiene especial importancia en el contexto de patologías con prolongación de la repolarización en los ventrículos como el síndrome de QT largo⁵² o la insuficiencia cardíaca, en las que la normalización de la repolarización prevendría la aparición de arritmias.⁴⁶ Los datos clínicos disponibles hasta el momento sugieren que la ranolazina puede ser segura y efectiva en la supresión de FA y probablemente en ciertos tipos de arritmias ventriculares, aunque son necesarios más datos procedentes de ensayos a gran escala y aleatorizados para completar su perfil clínico y de seguridad.

BLOQUEO MULTICANAL EN BASE A FÁRMACOS DE EFICACIA DEMOSTRADA

Este grupo de sustancias se basan fundamentalmente en la eficacia anti-arrítmica de la amiodarona para terminar la FA, lo cual se asocia a un perfil de seguridad muy alto en la mayoría de cardiopatías. Como contrapartida se encuentran los efectos adversos extracardíacos derivados de su uso a medio-largo plazo, motivo por el que se buscan nuevas sustancias análogas a la amiodarona,.

La dronedarona, actualmente aprobada para su uso a nivel clínico, es un derivado no iodado de la amiodarona con perfil de bloqueo multicanal y acción anti-adrenérgica no competitiva. Aunque su perfil electrofisiológico in vitro es similar al de la amiodarona, la dronaderona es hasta 10 veces más potente en el bloqueo de I_Na en células auriculares humanas, hasta 100 veces más potente en el bloqueo de I_K,Ach en células auriculares de cobaya y tiene un mayor efecto anti-adrenérgico.⁴¹

Dronedarona ha demostrado ser significativamente más efectiva que placebo en el mantenimiento del RS en pacientes con FA, sumado a escasa toxicidad extra-cardíaca. Al mismo tiempo tiene capacidad para el control de frecuencia durante FA. Sin embargo, su eficacia para detener la FA parece ser inferior a la amiodarona.⁵⁴ Su uso también ha dado lugar a la aparición de nuevos efectos adversos con especial precaución en los pacientes con insuficiencia cardíaca en clase funcional III-IV de la NYHA, en los cuales su uso se ha asociado a un aumento de la mortalidad en el ensayo clínico ANDROMEDA.⁵⁵ Entre las posibles razones para este incremento en mortalidad podría encontrarse su potente acción bloqueadora de I_Na, asociada al bloqueo de I_Ca-L, lo cual podría deteriorar el cuadro de insuficiencia cardíaca. Recientemente también han sido descritos casos aislados de daño hepático severo, recomendándose la monitorización de enzimas hepáticas, de forma especial en los primeros 6 meses de tratamiento. Hoy en día la utilidad clínica de la dronedarona no está definida por completo, así como su perfil de seguridad en ciertos cardiopatías.

La budiodarona es un análogo químico de la amiodarona con perfil de bloqueo de canales Na⁺, K⁺ y Ca⁺² similar a la amiodarona. Datos iniciales en pacientes con FA paroxística han demostrado una reducción de la carga de FA mediante una reducción en la duración media de los episodios.⁵⁶ Más datos procedentes de ensayos clínicos a mayor escala son necesarios para sacar conclusiones más concretas sobre el papel de la budiodarona en FA.

La celivarona es un componente no iodado estructuralmente relacionado con amiodarona y dronedarona. Tiene un perfil de bloqueo multicanal de corrientes I_Kr, I_Ks, I_K,Ach, I_Kur, I_Ca-L, y disminuye la amplitud de Ca⁺² intracelular y acortamiento celular. Muestra bloqueo de las respuesta adrenérgica tanto alfa-1 como beta-1, así como del receptor AT1 de angiotensina. En modelos animales ha demostrado capacidad para terminación de la FA y prevención de re-inducción. Su evaluación en humanos se encuentra en la fase inicial.⁵⁷

El compuesto AVE1231 representa otro ejemplo de sustancia con boqueo multicanal derivada del AVE0118, el cual aunque sí demostró eficacia para terminar la FA en varios estudios experimentales, su resultados clínicos no fueron satisfactorios unido a un espectro limitado en el tratamiento a largo plazo de la FA, debido al filtro hepático de primer de paso. Nuevos datos son necesarios para aclarar la eficacia de AVE1231 y su mejoría en el perfil clínico.

OTRAS ESTRATEGIAS ANTI-ARRÍTMICAS NOVEDOSAS

Regulación de la homeostasis del Ca⁺² intracelular

La alteración en la regulación del Ca⁺² intracelular se relaciona con el desarrollo de FA. De forma opuesta, la normalización de la liberación de Ca⁺² por el retículo sarcoplásmico (RSarc) se perfila como una estrategia terapéutica teórica. Distintos componentes están implicados en la regulación del Ca⁺² intracelular; el RSarc, el canal de liberación de Ca⁺² o receptor de rianodina (RyR2), la proteína accesoria calstabina 2 (subunidad inhibidora del receptor RyR2; FKBP12.6) de unión a RyR2 y la ATPasa de Ca⁺² del RSarc (SERCA2A). La alteración en la regulación del Ca⁺² intracelular puede promover FA mediante su implicación en la generación de post-potenciales tanto tardíos como precoces, y los conocidos como potenciales precoces al final de la fase 3 del PA, que pueden dar lugar a actividad desencadenada. Aunque la aparición de post-potenciales juega un papel claro como desencadenante de FA, más discutible es su importancia en el mantenimiento a largo plazo de la arritmia. Otros aspectos atribuibles a la alteración de la regulación de Ca⁺² intracelular se relacionan con la modulación del remodelado eléctrico y su implicación en numerosas cascadas enzimáticas involucradas en el remodelado estructural (Figura 5A).⁵⁸

Figura 5.

A. Proceso de remodelado auricular con afectación iónica, estructural y mecánica. En conjunto, el remodelado va provocar una mayor facilidad para que ocurra reentrada y que esta sea más rápida y estable. El remodelado de corrientes iónicas a nivel de células auriculares humanas condiciona un aumento de I_K1 que será el principal determinante de la aceleración de las fuentes de reentrada. El descenso en la expresión de conexinas también facilita la reentrada al favorecer la presencia de heterogeneidad y fragmentación del frente de propagación. Terapias a este nivel se encuentran en fase experimental. El desarrollo de fibrosis condiciona el substrato para la formación de reentrada. Las terapias “upstream” pretenden controlar esta fase del proceso de remodelado. La alteración de la homeostasis del Ca⁺² afecta a la contractilidad y podría dar lugar a la formación de post-potenciales, responsables del inicio de la FA. B. Representación del potencial de acción (PA) auricular en condiciones normales (Negro) y en presencia de FA crónica (Rojo). El remodelado iónico que ocurre en pacientes con FA crónica provoca un aumento significativo de I_K1 mostrado en la columna derecha de la figura. Así mismo se objetiva un descenso de I_Ca-L.

El defecto en la regulación del receptor RyR2 origina un incremento de la liberación de Ca⁺² diastólico que se relaciona con el desarrollo de FA. Este mecanismo ha sido descrito en cardiomiocitos aislados de pacientes con FA de larga duración (>6 meses), así como en perros con remodelado auricular inducido por estimulación auricular a alta frecuencia. La liberación de Ca⁺² diastólico podría ser debida a hiperfosforilación del receptor RyR2 mediada por la proteína quinasa-A, lo cual provoca una disociación de la subunidad estabilizadora calstabina 2 y aumento de la probabilidad del estado abierto del receptor RyR2.⁵⁹ En modelo de ratón se ha demostrado que la deficiencia de calstabina 2 favorece la inducción de FA asociado a mayor liberación de Ca⁺² desde el RSarc, comparado con el grupo control.⁶⁰

Desde el punto de vista terapéutico resulta complejo regular la homeostasis del Ca⁺² intracelular sin comprometer la contractilidad miocárdica. Sustancias como la JTV519 (o K201) ha demostrado capacidad para disminuir la inducibilidad de FA en perros mediante una mecanismo de facilitación de la unión de calstabina 2 al receptor RyR2 fosforilado vía la proteína quinasa-A, asociado a un perfil de bloqueo multicanal de I_Na, I_Ca-L, I_Kr, I_K1 e I_K,Ach con prolongación del periodo refractario efectivo.⁶¹ Nuevas sustancias y derivados necesitan ser desarrollados para aumentar su especificidad e investigar su perfil clínico.

Terapia de regulación de las uniones Gap

La uniones gap son canales que unen directamente el interior de células cardíacas adyacentes, permitiendo la conexión intercelular. En su interior contienen las proteínas conexinas (Cx), que son complejos que conectan las células miocárdicas a través de vías de baja resistencia. La Cx43, Cx45 y Cx40 se expresan en el corazón, con predominio de la Cx40 en el tejido auricular. La Cx40 no se encuentra en el miocardio ventricular pero sí en el tejido de conducción ventricular. Su importancia en la generación de arritmias radica en que la afectación del acoplamiento celular puede disminuir la velocidad de conducción y causar un substrato heterogéneo para la generación de reentrada (Figura 5A). Durante isquemia el desacoplamiento celular por defosforilación y cierre parcial de uniones gap se considera un mecanismo importante en la aparición de retraso en la conducción. En esta línea, el regulador de uniones gap, rotigaptide tiene perfil anti-arrítmico en modelos de FA en contexto de isquemia aguda mediante mejoría de la conducción a través de las uniones gap.⁶² El GAP-134, con un perfil similar al rotigaptide, también ha demostrado mejorar la VC y reducir la carga de FA en modelos caninos de FA.⁶³

La relevancia clínica de una estrategia basada en la mejoría de la conducción a través de las uniones gap todavía tiene que ser evaluada.

TERAPIAS DE CONTROL DEL SUBSTRATO ARRITMOGÉNICO AURICULAR

El remodelado auricular constituye una serie de cambios tanto a nivel estructural como iónico y mecánico, que favorecen la inducción y perpetuación de la FA. Su presencia explica las dificultades para restaurar el RS en pacientes con FA de larga duración, así como la alta tasa de recurrencia tras la cardioversión. A lo largo de semanas, cambios a nivel de canales iónicos y proteínas de las uniones gap se producen de forma paulatina. Entre los cambios iónicos se observa una disminución de I_Ca-L, I_To e I_Kur, junto con aumento de las corrientes rectificadoras de K⁺, I_K1 e CA-I_K,Ach (Figura 5B).³¹ Estos cambios acortan la duración del PA y el periodo refractario efectivo auricular.⁶⁴ Además se favorece la presencia de un substrato heterogéneo al ocurrir con una magnitud diferente en distintos zonas de las aurículas (Figura 5A). Alteraciones en la homeostasis del Ca⁺² provocan alteraciones en las propiedades contráctiles del tejido auricular y dilatación. De forma paralela, la disminución en la expresión de conexinas, junto con el desarrollo progresivo de fibrosis afecta a las propiedades de conducción, que se convierte en más lenta y fraccionada.⁶⁵

El conjunto de cambios favorece tanto la generación de rotores como su persistencia, lo cual se traduce en mayor riesgo de inicio y perpetuación de la FA. Patologías diversas como la hipertensión arterial, la insuficiencia cardíaca o enfermedad coronaria, entre otras, pueden inducir los cambios descritos. En este contexto, las terapias “upstream” tienen como objetivo el actuar sobre el remodelado auricular y/o factores que lo promueven para controlar la carga de FA (Figura 5A). La mayor parte de evidencia científica se centra en los fármacos inhibidores del sistema renina-angitensina-aldosterona (SRA), como los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECAs) o los bloqueadores del receptor AT2 de la angiotensina (ARA-II). Menos evidencia existe en favor de terapias como los ácidos grasos poli-insaturados Omega 3, estatinas y glucocorticoides. Resultados de pequeños estudios en experimentación animal y pacientes con cardesantán e irbesartan, respectivamente, sugieren que su uso previene el desarrollo de fibrosis y FA en el modelo animal, así como la recurrencia precoz tras cardioversión en pacientes con FA.⁶⁶ Datos procedentes de modelo animal en perros con estimulación auricular a alta frecuencia y ablación del nodo AV para control de la frecuencia ventricular, muestran datos opuestos; sin efecto del enalapril en la prevención de fibrosis y sin mayor fibrosis en el grupo control.⁶⁷ El estudio GISSI-AF con 1142 pacientes aleatorizados a valsartan o placebo, con el objetivo de valorar la tasa de recurrencia de FA tras cardioversión, durante un periodo de seguimiento a 1 año, muestra que valsartan no reduce la recurrencia de episodios de FA en pacientes preferente hipertensos y con función sistólica del ventrículo izquierdo >40%.⁶⁸

La confusión en los resultados de estos estudios podría ser debida a que en presencia de factores que promueven la fibrosis auricular, como la insuficiencia cardíaca o taquimiocardiopatía por frecuencias ventriculares rápidas, la prevención de fibrosis podría tener un factor protector en el desarrollo de fibrosis y remodelado estructural. Por el contrario, ante la ausencia de factores desencadenantes de fibrosis, como en el modelo animal con ablación de nodo AV para control de la frecuencia ventricular o en los pacientes con buena función ventricular del estudio GISSI-AF, el escaso desarrollo de fibrosis no se mejora con añadir terapias preventivas para su desarrollo. Esta visión se refuerza con datos procedentes de modelo animal ovino con y sin ablación del nodo AV, para control de la frecuencia ventricular. Las ovejas con estimulación auricular rápida y sin ablación de nodo AV desarrollan mayor fibrosis y FA de forma más precoz. El uso de inhibidores del SRA (quinaprilo y losartán) previene o retrasa el desarrollo de FA persistente mediante el control la fibrosis auricular.⁶⁹ Algunos ensayos clínicos han mostrado que los ARA-II y estatinas podrían tener especial beneficio en los pacientes con FA y disfunción sistólica de ventrículo izquierdo, sin beneficio en aquellos pacientes sin cardiopatía.⁷⁰ Recientemente, los datos de un estudio retrospectivo con 83 pacientes también sugieren que la espironolactona es capaz de disminuir de forma significativa la carga de FA en pacientes con cardiopatía estructural, comparado con la población de pacientes bajo terapia convencional.⁷¹

El desarrollo de fibrosis a nivel auricular es un proceso multifactorial en el que intervienen diversos procesos neuro-hormonales y mediadores celulares. Como ejemplo, la hipertrofia y fibrosis en cardiomiocitos se correlaciona fuertemente con un incremento en la expresión de TGFß1. El bloqueo de este mediador o algún punto de su cascada metabólica podría ser un vía para la regulación de la fibrosis auricular.⁷² Múltiples ensayos clínicos en curso están tratando de controlar y entender el papel de la fibrosis y sus mediadores en el desarrollo de FA. La estrategia se presenta especialmente atractiva al suponer una aproximación real al control del substrato estructural que probablemente perpetúe la presencia de FA en muchos pacientes con FA de larga duración.

DIRECCIONES FUTURAS EN FÁRMACOS ANTI-ARRÍTMICOS

El objetivo final de los fármacos anti-arrítmicos en FA sería en control absoluto de la arritmia. Esto podría actuar sobre la principal causa de aumento de mortalidad en esta población, como es el riesgo de eventos cardioembólicos.⁷³ Sin embargo, hoy en día no podemos ofrecer una estrategia farmacológica de control de ritmo que controle por completo los episodios de FA e incluso en algunos casos se ha visto un aumento de mortalidad con el empleo de ciertos fármacos anti-arrítmicos.³ Aunque el control del ritmo puede ofrecer mejoría en la morbilidad y calidad de vida de los pacientes, un mejor entendimiento de las mecanismos iónicos y moleculares, estructurales y de dinámica de propagación ondas podrán ayudar a desarrollar terapias altamente específicas para el control de la FA.

El nuevo desarrollo de fármacos con selectividad auricular es una vía que se prevé altamente atractiva en los próximos años, sobre todo en la vertiente de bloqueo multicanal con especificidad auricular. Poblaciones concretas de pacientes como aquellos con FA familiar o determinadas circunstancias fisiopatólogicas en las que se identifique un mecanismo iónico preferencial podrán beneficiarse del bloqueo selectivo de esa corriente iónica. Del mismo modo, se ha demostrado que el tipo de cardiopatía de base influye en el tipo de remodelado iónico, sin un patrón fijo de remodelado que haya prever que un mismo fármaco pueda ser eficaz para todos los casos de FA. El conocimiento profundo de los mecanismos del proceso de remodelado de determinadas cardiopatías permitirá usar los fármacos disponibles de una forma más eficaz y al mismo tiempo desarrollar nuevas sustancias más específicas.

Especialmente relevantes se muestran las terapias “upstream” tratando el controlar el substrato arritmogénico auricular. Limitaciones al uso de fármacos anti-arrítmicos como el tope de dosis sin obtener los resultados esperados podrían ser adecuadas para actuar sobre el substrato auricular y así potenciar el efecto anti-arrítmico del fármaco seleccionado. La selección de candidatos para terapias reguladoras del substrato debe centrarse en los pacientes en que el substrato es relevante, y por lo tanto requieren identificar las poblaciones de riesgo.

Tabla 1.

Representación comparativa de Vernakalant frente a Ranolazina en el bloqueo de las corrientes iónicas.

Corriente Iónica	Tejido	Vernakalant	Ranolazina
	Miocitos Auriculares humanos		6–15 μM (ICS0)37
INa(pico)	Miocitos Auriculares/Ventriculares caninos		1–10 μM14
			294 μM (ICS0)39
	Miocitos ventriculares ratón (LQT-3) Células HEK	9 μM (ICS0)35	135 μM40
INa (Tardía/persistente)	Miocitos ventriculares caninos Miocitos ventriculares ratón (LQT-3)		5.9 μM (IC50)38 15 μM40
ICa-L	Miocitos ventriculares caninos Miocitos ventriculares; cobaya	22 μM (IC50)35	25–30% a 2–8 μM38
INCX	Miocitos ventriculares caninos		91 μM (IC50)38
IKr	Miocitos ventriculares caninos		11.5 μM (IC50)38
IKs	Células HEK Miocitos ventriculares caninos	21 μM (ICS0)35	12 μM (IC50)41 17% a 30 μM38
IK1	Miocitos ventriculares caninos Miocitos ventriculares; cobaya	> 1 mM (IC50)35	No efecto a 100 μM38
Ito	Miocitos ventriculares caninos Miocitos ventriculares; rata	15 μM (IC50)35	2% a 50 μM38
Ikur	Miocitos auriculares caninos Células HEK	13 μM (IC50)35	No efecto38
IK,Ach	Miocitos auriculares; rata	10 μM (IC50)36	Desconocido