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. 2018 Mar 21;78(3):246–259. doi: 10.1055/s-0044-101614

Update Breast Cancer 2018 (Part 2) – Advanced Breast Cancer, Quality of Life and Prevention

Update Mammakarzinom 2018 (Teil 2) – Fortgeschrittenes Mammakarzinom, Lebensqualität und Prävention

Andreas Schneeweiss 1,2, Michael P Lux 3, Wolfgang Janni 4, Andreas D Hartkopf 5, Naiba Nabieva 3, Florin-Andrei Taran 5, Friedrich Overkamp 6, Hans-Christian Kolberg 7, Peyman Hadji 8, Hans Tesch 9, Achim Wöckel 10, Johannes Ettl 11, Diana Lüftner 12, Markus Wallwiener 2, Volkmar Müller 13, Matthias W Beckmann 3, Erik Belleville 14, Diethelm Wallwiener 5, Sara Y Brucker 5, Florian Schütz 2, Peter A Fasching 3,✉, Tanja N Fehm 15
PMCID: PMC5862553  PMID: 29576630

Abstract

The treatment of metastatic breast cancer has become more complicated due to increasing numbers of new therapies which need to be tested. Therapies are now being developed to treat special clinical or molecular subgroups. Even though intrinsic molecular subtypes play a major role, more and more new therapies for subgroups and histological subtypes are being developed, such as the use of PARP inhibitors to treat patients with BRCA mutations (breast and ovarian cancer). Supportive therapies are also evolving, allowing problems such as alopecia or nausea and vomiting to be treated more effectively. Treatment-related side effects have a direct impact on the prognosis of patients with metastatic breast cancer, and supportive therapy can improve compliance. Digital tools could be useful to establish better patient management systems. This overview provides an insight into recent trials and how the findings could affect routine treatment. Current aspects of breast cancer prevention are also presented.

Key words: breast cancer, treatment, metastasis, CDK4/6, PD1/PDL1, trials, risk, prevention

Introduction

Significant progress has been made in recent years in the treatment of metastatic breast cancer. The establishment of new targets and the introduction of new substance classes such as antibody-drug conjugates have significantly improved progression-free survival rates and sometimes even the overall survival of some subgroups. Interest continues to focus on understanding how side effects occur and how they should be treated as well as on maintaining patientsʼ quality of life. As it is becoming possible to describe personal risks more precisely, prevention is also becoming more individualized. The basic approaches in metastatic breast cancer, supportive therapies and prevention presented as part of new, recently published trials and at recent conferences (including the 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium) are discussed in more detail below.

Treatment of Metastatic HER2-positive and Triple-negative Breast Cancer (TNBC)

Data is consolidating on PARP inhibitors

New targeted therapies for metastatic TNBC (mTNBC) are urgently needed to improve the prognosis of this patient population which has shown only a limited response to other lines of therapy. Several therapeutic approaches have recently been presented at conferences and in published articles.

Last year, it was reported that PARP inhibitors yielded promising results in the treatment of TNBC. In the OlympiAD trial, the PARP inhibitor olaparib showed a benefit with regard to progression-free survival in metastatic patients with proven germline mutations in the BRCA gene compared to selected chemotherapies (capecitabine, eribulin, vinorelbine) 1 . These results led to the drug being approved for use in the USA 2 . Patients with mTNBC especially benefitted. The EMBRACA trial presented data on the PARP inhibitor talazoparib 3 , which was used in an almost identical setting as olaparib in the OlympiAD trial. Here too, progression-free survival (PFS) was significantly extended (8.6 vs. 5.6 months; HR 0.54 [0.41 – 0.71]; p < 0.0001). The objective rate of response was 63% and therefore more than double the rate for chemotherapies (27%). Another study 4 investigated the effect of higher concentrations of talazoparib 5 . But higher systemic concentrations only resulted in more side effects but did not improve efficacy. It appears that the use of PARP inhibitors for TNBC is headed for success. It still unclear, however, whether a BRCA mutation is a precondition for this therapy.

Other antibody-drug conjugates to treat mTNBC

At the latest after the introduction of T-DM1, antibody-drug conjugates became a hot topic of discussion. Sacituzumab govitecan is an anti-Trop-2-SN-38 antibody-drug conjugate, which was used after second-line treatment in 110 patients with mTNBC until tumor progression or limiting toxicity 6 . The antibody is directed against the epithelial antigen Trop-2 and is conjugated with the active metabolite of irinotecan. The objective response rate in this heavily treated patient cohort was 34% with a median duration of response of 7.6 months (95% CI: 4.8 – 11.3). The most important side effects were hematotoxicity (neutropenia grade 3/4: 41%; febrile neutropenia: 8%), fatigue and gastrointestinal symptoms. Sacituzumab govitecan appears to be an interesting drug which merits further research even if the response rates and side effects appear to be comparable to those of other monotherapies. A phase-III trial is already underway in the USA and another phase-III trial is expected to kick-off in Europe in 2018.

Immune checkpoint inhibitors headed for approval

There is a growing body of data on immune checkpoint inhibitors. The pembrolizumab (anti-PD-1) and atezolizumab (anti-PD-L1) antibodies have already been tested in numerous studies on metastatic breast cancer, and the reported response rate was around 20% in patients pretreated for mTNBC 7 . Adams and colleagues recently presented results from the KEYNOTE-086 trial, where the first-line treatment consisted of monotherapy with pembrolizumab (n = 52). The response rate was 23% and the duration of response was 10.4 months. Patients who had partial or complete response (PR, CR) showed a significantly longer duration of response and a longer overall survival 8 .

Numerous studies have investigated combinations of immune checkpoint inhibitors and chemotherapy or radiotherapy, and it is hoped that the number of patients who respond to this approach will increase. A phase-I/II study was recently presented which investigated a combination of eribulin mesylate and pembrolizumab in patients with mTNBC 9 . Irrespective of the PD-L1 status, a response rate of 26.4% was reported for the 107 patients treated in the study. If treatment was successful, the duration of response was 8.3 months, with more than half of patients responding for longer than 6 months.

Another study investigated a combination of pembrolizumab and trastuzumab in patients with trastuzumab-resistant advanced HER2-positive breast cancer 10 . Some level of response (15%) was reported for PD-L1-expressing tumors but not for PD-L1-negative tumors. It appears therefore that HER2-pretreated tumors are not very immunogenic.

In summary, a clear trend has been observed with regard to the use of immune checkpoint inhibitors in breast cancer therapy: individual patients appear to respond very well and for an appreciable length of time to immunomodulatory therapy. Cytotoxic therapies might even achieve further improvements in the rate of response. But for the majority of patients, this therapy does not appear to result in any improvement. As neither positive nor negative predictive factors are known which could predict whether patients will respond, it is at present not possible to preselect patients. Further studies, particularly in the neoadjuvant setting, will determine whether the number and composition of tumor-infiltrating lymphocytes might play a role.

Treatment of Hormone Receptor-positive, HER2-negative Advanced Breast Cancer

Data on CDK4/6 inhibitors in premenopausal patients

In recent years, therapies for patients with metastatic, hormone receptor-positive and HER2-negative breast cancer have significantly improved, although a large percentage of patients still receive chemotherapy 11 . This could be changed by the introduction of therapies which are more effective than anti-hormone monotherapy. After the introduction of everolimus, interest has focused on CDK4/6 inhibitors. More and more studies in other patient cohorts are being published. Results from the MONALEESA-7 trial which investigated the CDK4/6 inhibitor ribociclib in a population of premenopausal patients were recently presented 12 . The trial compared an anti-endocrine therapy of choice (tamoxifen, letrozole or anastrozole) plus ovarian function suppression (OFS) with the same therapy plus the addition of ribociclib. The median progression-free survival was 23.8 months in the ribociclib arm compared with 13 months in the placebo arm ( Fig. 1 ). The overall response rate was significantly higher in patients with a measurable lesion at the start of therapy in the ribociclib arm compared with the placebo arm (51% vs. 36%). Grade 3/4 neutropenia was reported in 61% of patients in the ribociclib arm, although this side effect was not symptomatic in most patients. Patients in the ribociclib arm additionally benefited from a prolongation of the time to deterioration of their quality of life. This combination hormone therapy should therefore be recommended to treat premenopausal high-risk patients.

Fig. 1.

Fig. 1

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 Progression-free survival (response determined by the examiner) in the MONALEESA trials. Goserelin was administered in both arms. NR: not achieved, CI: confidence interval (based on 12 ).

Studies with CDK4/6 inhibitors are combined to answer further questions

The American regulatory authority (FDA) recently presented an analysis in which all studies which filed for approval of a CDK4/6 inhibitor were pooled for analysis 13 . This included studies on palbociclib, ribociclib and abemaciclib in combination with an aromatase inhibitor as the initial therapy for metastatic or inoperable breast cancer. The intention-to-treat population included 1992 patients. Progression-free survival was compared for patients aged ≥ 70 years and patients aged < 70 years. The progression-free survival benefit from CDK4/6 inhibitors was similar for both groups of patients. The side effects were only slightly higher in older patients. The conclusion is that higher age is no reason to refuse therapy with CDK4/6 inhibitors to older patients.

Another pooled analysis combined the datasets of the MONARCH-2 and MONARCH-3 trials to look for predictors which could be used to identify patients who would respond particularly well to therapy with abemaciclib and aromatase inhibitors 14 . Out of all the univariate analyses analyzing progression-free survival, only the interval between primary treatment and the start of therapy was found to be a predictor for the efficacy of abemaciclib in the setting of advanced cancer. The number of previous endocrine therapies, previous endocrine therapy for advanced disease, the time from diagnosis to metastasis, and primary metastatic status were not predictors for the efficacy of abemaciclib. However, no confidence intervals were presented in this analysis, which limits the interpretation of the data.

Establishment of new mTOR inhibitors unsuccessful

The current therapy recommendations and guidelines 15 ,  16 recommend using three different endocrine therapies in the metastatic setting. One of these therapies includes the mTOR inhibitor everolimus. Vistusertib is a new dual mTOR inhibitor which has been tested in a single study. Vistusertib plus fulvestrant was compared with a therapy consisting of everolimus and fulvestrant 17 . Progression-free survival was longest (12.3 months) following treatment with everolimus and fulvestrant. Both therapy arms with vistusertib were inferior.

Androgen receptor inhibition attempts to prove its worth

The androgen receptor inhibitor enzalutamide has already shown some benefits in the treatment of TNBC 18 ,  19 ,  20 . Data on the efficacy of this therapy to treat hormone receptor-positive breast cancer have now also been presented 21 . Therapy with enzalutamide and exemestane was compared with therapy using exemestane alone in patients with advanced breast cancer with and without previous endocrine therapy. No difference between the therapy arms was reported for the overall patient population. However, when analysis was limited to a subgroup in which gene expression testing had detected an activation of the androgen receptor pathway, a significant benefit was detected for patients who had not had prior treatment (hazard ratio [HR]: 0.44; PFS 16.5 vs. 4.3 months). Enzalutamide was even found to benefit patients with prior treatment (HR: 0.55; PFS: 6 vs. 4.3 months). This therapy merits investigation in further studies.

Supportive Therapy

Supportive therapies are playing an increasingly important role in oncology and are being investigated in numerous scientific studies. The often significant side effects of modern multimodal therapies can only be controlled by optimal supportive treatment, and supportive therapy is needed to improve the quality of life and long-term compliance of patients.

Benefits of acupuncture and physical exercise in therapy-induced arthralgia

The problem of compliance is still unresolved, with high numbers of patients terminating their adjuvant endocrine treatment because of side effects such as arthralgia 22 ,  23 ,  24 ,  25 . Acupuncture is an alternative, non-drug therapy for arthralgia. However, the data is inconsistent. A study was carried out to compare the use of acupuncture with feigned acupuncture (short needles at non-acupuncture sites) and a control group over a period of 12 weeks (first 6 weeks: 2 × per week, subsequently 1 × per week) 26 . A total of 226 patients with breast cancer who reported ≥ 3 points on the pain scale (Brief Pain Inventory, BPI) at the start of treatment with an aromatase inhibitor (AI) or who reported increasing pain during AI therapy were included in the study. Acupuncture was carried out in 11 centers by licensed therapists who had received extensive training. Multiple measurements showed significant improvements in the strongest level of pain after 6 weeks (primary endpoint) compared to the feigned acupuncture group (p = 0.01) and the control group who received no form of acupuncture intervention (p = 0.01). Significant improvements were also reported with regard to average levels of pain and joint stiffness. The benefit persisted for 12 weeks after the acupuncture intervention.

Another study investigated the effect of physical exercise on arthralgia due to AI therapy 27 . A significant improvement in pain scores was reported after 12 months of exercise (p = 0.067) if patients followed a program of 120 – 150 minutes of walking or running per week and complied with more than 70% of the planned program. This also positively affected patientsʼ compliance with AI therapy (p = 0.03).

Diarrhea control depends on the treating physician

Neratinib, a pan-Her tyrosine kinase inhibitor, is another oral adjuvant therapy for patients with HER-2-positive breast cancer who have already had adjuvant therapy with trastuzumab. However, neratinib requires optimal supportive therapy. The rate of grade III diarrhea reported in the approval study was 39.8%, which led to termination of the therapy by 16.8% of patients. The CONTROL study compared an intensified loperamide regimen (12 mg/day, d1–14, followed by 6 – 8 mg/day, d15–56) with combinations of loperamide and the steroid budesonide or the cholesterol-lowering drug colestipol 28 . Grade III diarrhea occurred in 30.7, 25.0 and 7.7% of patients, and therapy termination rates were 20.4, 9.4 and 0%, respectively. The addition of budesonide or colestipol appears to reduce the duration and number of diarrhea episodes and could therefore improve compliance with neratinib therapy. The final analysis of the CONTROL study will be carried out when all patients have completed the 12-month neratinib therapy.

Alopecia from chemotherapy partially avoidable

Alopecia is an extremely onerous side effect of chemotherapy. Four studies investigated the efficacy of scalp cooling during therapy. The success rate during treatment with anthracyclines was 50 – 62.5% 29 ,  30 . Menopausal status, therapy setting (neoadjuvant versus adjuvant) and dose density had no impact on alopecia rates. The problem is the high rate of around 30% of patients who discontinue scalp cooling because of the pain, with about half of these patients subsequently losing all of their hair 29 . It should be noted, however, that grade I loss of hair after scalp cooling was also rated as a success in the studies. Grade I is a loss of hair of up to 50%, which can also represent a significant burden for patients.

Nausea and vomiting rates continue to fall

Although there are excellent antiemetic drugs and standards, there is still potential for improvement. The use of aprepitant is standard during treatment with anthracyclines, but its use in moderately emetogenic chemotherapies has not been investigated much. A randomized, double-blinded phase-III trial which compared fosaprepitant combined with ondansetron and dexamethasone, d1, with ondansetron, d1–3, and dexamethasone, d1, in 231 patients with breast cancer showed a complete response (no vomiting or need of rescue medication during the trial) in 76.4 vs. 68.6% of patients 31 . Another multicenter study investigated a combination of 5-HT3 and NK1-receptor antagonists in a combined capsule (NEPA) to simplify therapy. The interim analysis presented the results for 2384 patients receiving highly or moderately emetogenic chemotherapy (HEC/MEC) 32 . As regards the primary endpoint, over 90% of the study participants who received HEC or MEC reported that their daily life and quality of life was not affected by vomiting. The rate of complete response (no nausea, no rescue medication) was 74%. Efficacy was rated by both the physicians and the study participants as good to very good in more than 90% of cases.

Neuropathy continues to be a big problem

One of the biggest current challenges is chemotherapy-related neuropathy, particularly over the longer term. A study of 238 patients in the adjuvant setting and 442 patients with metastasis showed that 30% of all studied patients were significantly or strongly affected by neuropathies in their daily life 33 . Neuropathies were significantly associated with sleep disorders, pain, impairments of physical function, restricted social life, fatigue, anxiety and depression. 32% had not received any coping strategies from their treating physician. The lack of counseling with regard to supportive therapies was associated with a significantly higher negative impact.

The above-mentioned studies on supportive therapies clearly illustrate the importance of a holistic approach for patients and the importance of targeting potential side effects both prophylactically and therapeutically.

Bone Oncology

The preventive effect of bisphosphonates on bone metabolism and bone density and their contribution to reducing the risk of fractures has been known since many years. An Oxford meta-analysis once again showed that the adjuvant use of bisphosphonates to prevent osteoporosis after menopause additionally resulted in a 34% improvement in breast cancer-specific disease-free survival (DFS) and even a 17% improvement in overall survival 34 . This has led to a positive recommendation for adjuvant bisphosphonate therapy in parallel to treatment AI in the AGO and the current DGGG S-3 guidelines 15 ,  16 .

Duration of adjuvant bisphosphonate therapy

But the question remains how long the respective bisphosphonate therapy should be administered. In this context, the SUCCESS study investigated the impact of 2 yearsʼ (4 mg zoledronic acid every 3 months) vs. 5 yearsʼ (4 mg zoledronic acid every 3 months for 2 years, then every 6 months) bisphosphonate therapy on DFS and overall survival (OS) ( Fig. 2 ) 35 . The results for 2802 patients out of the original 3754 patients were included in the analysis. The two study groups showed no significant differences with regard to their basic characteristics or tumor characteristics. The maximum observation period was 4 years (the median observation period was 2.95 years for DFS and 3 years for OS). DFS and OS were defined based on the STEEP criteria. The results of the analysis showed no significant differences in terms of DFS (p > 0.827) or OS (p > 0.713) between the 2-year and the 5-year bisphosphonate therapy 35 . Multiple Cox regression analysis adjusted for a number of risk factors also showed no significant differences between groups with regard to DFS, bone recurrence or OS in either premenopausal or postmenopausal women with breast cancer. No differences were found between the two groups with regard to circulating tumor cells (CTC). The rate of side effects was significantly higher after 5 years of treatment compared to 2 years of bisphosphonate therapy. Osteonecrosis of the jaw (ONJ) occurred in 11 and 5 cases, respectively, during 5-year or 2-year bisphosphonate therapy. The limitations of the study listed by the authors included the relatively short observation period, the unbalanced rate of “loss to follow up” and the relatively rare events. Unfortunately this study also lacked a control group which did not receive bisphosphonate therapy 35 .

Fig. 2.

Fig. 2

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 SUCCESS A study design (based on 35 ).

Aromatase inhibitors must be monitored continuously for bone protection

As part of the ABCSG-16 trial, the impact of extending adjuvant endocrine therapy (EAT) with anastrozole by a further 2 vs. 5 years after 4 – 6 years of primary endocrine therapy was investigated. As regards the primary endpoint of disease-free survival, the report 36 found that after 10 years, DFS for the group which had two additional years aromatase inhibitor therapy was 71.1%, while DFS for the group with an additional 5 years was 70.3% and therefore not significantly different (HR: 0.997; 95% CI: 0.86 – 1.15; p = 0.982). As regards the side effect “fractures” the group with 5 years of EAT had a higher rate of fractures compared to the group which received 2 years of anastrozole therapy ( Fig. 3 ) 36 . The figures were not adjusted for potential bone protective therapies.

Fig. 3.

Fig. 3

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 Fracture rates in the ABCSG-16 trial. (2 years: 2 years of therapy with an aromatase inhibitor; 5 years: 5 years of therapy with an aromatase inhibitor) (based on 36 ).

Molecular pathways of breast cancer risk, bone metabolism and breast development are linked

It has been known for some time that the signaling pathways which regulate bone metabolism (RANKL/RANK/OPG) also regulate progesterone-based proliferation in the breast and can have an impact on the pathogenesis and progression of breast cancer 37 ,  38 ,  39 . It was recently reported that this signaling pathway is particularly important in patients with a BRCA 1 mutation. RANKL appears to be the main mediator in the pathogenesis of breast cancer in this patient population 40 ,  41 ,  42 , meaning that a blockade of this signaling pathway might be a useful strategy for breast cancer prevention. A study with denosumab is planned to investigate this point further 42 . Other substances such as the selective progesterone receptor modulator telapristone may also be of interest, as preclinical models have shown that these substances inhibit the paracrine expression of RANKL 43 .

Quality of Life and Digitization of Medicine

Quality of life, therapies with few side effects and survival are among the most important therapy goals for patients 44 ,  45 , and patient well-being, therapy, compliance and overall well-being are mutually dependent. Side effects, e.g. due to therapy with aromatase inhibitors, can result in the patient terminating their therapy 22  –  25 , which in turn is likely to result in a poorer prognosis 46 . This means that taking the patientʼs quality of life into consideration is also important in the context of improving her prognosis.

Digital medicine to improve communication, quality of life and prognosis

Digitization in medicine is constantly increasing 47 . There are still huge opportunities to optimize the healthcare for patients by improving therapy selection, patient care and the management of related areas. Much has been written in this context about “big and smart data”. Given the rapid advances in machine learning and the interoperability of databases (which has done much to simplify their use), it is expected that central patient care processes will be automated 47 and electronic tools will increasingly be used to communicate with patients 11 ,  48 . But it will also be necessary to ensure that interests of the patients (data confidentiality, self-determination and data sovereignty) are maintained 49 .

The field has huge potential and presents many opportunities. To take just one example, it has been shown that the use of electronic tools to provide a constant line of communication between the treating medical staff and patients as a means of monitoring side effects can result in better overall survival 50 . The integration of such platforms in various studies across the German-speaking world is increasing. Electronic patient-reported outcome systems have already been tested since several years in studies such as PRAEGNANT 51 ,  52 , Seraphina 53 and Precycle 54 .

Knowledge processing and knowledge exchange for physicians

As the breadth of knowledge continues to grow by leaps and bounds, it cannot be ruled out that in the long run knowledge will be permanently managed using digital means. The App “Mammakarzinom Transparent” ( https://mammakarzinom.onkowissen.de/ ; 55 ) is just one attempt to make therapy algorithms available and include additional information on efficacy and side effects. Examples of clickable icons are shown in Figs. 4 to 6 ; clicking on the icon will call up further information about the respective therapy.

Fig. 4.

Fig. 4

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 Current therapy algorithms for metastatic breast cancer (schematic) (based on 55 ).

Fig. 6.

Fig. 6

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 Current therapy algorithms for patients with hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer (schematic) (based on 55 ).

Fig. 5.

Fig. 5

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 Current therapy algorithms for patients with metastatic triple-negative breast cancer (schematic) (based on 55 ).

Quality of life in the metastatic setting

In Germany, quality of life is an accepted endpoint in addition to overall survival for the assessment of therapies after they have been approved. In recent evaluations, progression-free survival was not accepted for assessments about the additional benefit of a specific therapy. However, it is well known that for the patient disease progression has a negative impact on their quality of life and a delay in disease progression will therefore improve patientsʼ quality of life 56 ,  57 . Particularly in the metastatic therapy setting where there are frequent changes of therapy, data about the extent to which therapy sequences influence the further course of disease and quality of life have not been thoroughly investigated. New studies which take a comprehensive look at therapy lines 51 ,  58 could help to collect new data and improve the care of these patients.

Prevention

Importance of panel genes

In the last few years, the medical understanding of genetic and non-genetic risk factors has significantly improved 59 ,  60 . In addition to the BRCA 1 and BRCA 2 genes, the clinical importance of so-called panel genes (e.g., the following genes which are associated with a high or moderate risk of breast cancer: CHEK2, PALB2, ATM, RAD51D, BARD1, MSH6 and others) is being investigated 61 ,  62 ,  63 ,  64 ,  65 ,  66 ,  67 . One study reported that PALB2 (OR: 7.5) might need to be classified as belonging to the group of high-risk genes while ATM, BARD1 and RAD51D could probably be classified as moderate risk genes 62 . No increased risk was reported for the genes BRIP1, RAD51C, MRE11A, RAD50, NBN, MLH1 and PMS2 62 . It is not yet clear to what extent this information will have an impact on prevention.

Which population is suitable for mutation testing?

The approval of the first PARP inhibitor to treat metastatic breast cancer in the USA 2 raised the question whether genotyping should be carried out in all patients who could be considered for this therapy. A recent study presented the mutation frequencies for BRCA 1 and BRCA 2 and other panel genes irrespective of the usual test criteria used in predictive genetic diagnostics 68 (see chapter “Prognostic and Predictive Factors). The question about the extent to which predictive genetic testing could and should be expanded also includes the debate about whether patients with low mutation rates needed to be informed about any variants of unclear significance (VUS) detected during testing. In the case of genetic changes where not much is known about their clinical relevance, the uncertainty could lead to anxiety, worry and even unjustified measures. At present, more than 3000 of such VUS in the BRCA 1 and BRCA 2 genes are known. Significant progress has also been achieved recently in this area. Studies have shown that functional in vitro analysis of 139 VUS in BRCA 2 was able to identify 13 more pathogenic mutations, while 12 could be classified as harmless variants 69 . More analyses of this type could significantly decrease the diagnostic uncertainty.

Importance of low-penetrance risk genes

In addition to high and moderate risk genes, the importance of common genetic changes with significantly lower risk modifications is becoming increasingly clear. A further 75 variants have just been recently validated 70 ,  71 . Other variants and their clinical importance are also gradually being characterized 72 ,  73 ,  74 ,  75 ,  76 . The data obtained could be summarized in scores and tested in clinical practice 77 . Combinations with clinical risk factors such as mammographic density, size or BMI could also be of clinical use 78 ,  79 ,  80 ,  81 ,  82 . However, such studies still need to be carried out.

Acknowledgements

This work was partly the result of funding received from Riemser and the PRAEGNANT study network, neither of which had any involvement in the compilation of this manuscript. The authors alone are responsible for the contents of this paper.

Danksagung

Diese Arbeit entstand teilweise in Folge von Förderungen der Firma Riemser und des PRAEGNANT Netzwerks, die keinen Anteil bei der Verfassung dieses Manuskripts hatten. Für den Inhalt des Manuskripts sind alleine die Autoren verantwortlich.

Footnotes

Conflict of Interest/Interessenkonflikt A. D. H. received honoraria from AstraZeneca, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene and Pfizer. N. N. received consultancy honoraria from Janssen-Cilag and travel support from Novartis. F. O. received speaker and consultancy honoraria from Amgen, Celgene, TEVA, AstraZeneca, Novartis, Roche, and MSD. F.-A. T. received honoraria from Astra Zeneca, Genomic Health and Novartis. H.-C. K. received honoraria from Carl Zeiss meditec, TEVA, Theraclion, Novartis, Amgen, Astra Zeneca, Pfizer, Janssen-Cilag, GSK, LIV Pharma, Roche and Genomic Health. P. H. received honoraria, unrestricted educational grants and research funding from Amgen, AstraZeneca, Eli Lilly, MSD, Novartis, Pfizer and Roche. P. A. F. received honoraria from Roche, Pfizer, Novartis and Celgene. His institution conducts research for Novartis. H. T. received honoraria from Novartis, Roche, Celgene, TEVA, Pfizer and travel support from Roche, Celgene and Pfizer. J. E. received honoraria from Roche, Celgene, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, TEVA and travel support from Celgene, Pfizer, TEVA and Pierre Fabre. M. P. L. has participated on advisory boards for AstraZeneca, MSD, Novartis, Pfizer, Genomic Health and Roche and has received honoraria for lectures from Lilly, Roche, Novartis, Pfizer, Genomic Health, AstraZeneca, medac and Eisai. M. W. received speaker honoraria from Astra Zeneca, Celgene and Novartis. V. M. received speaker honoraria from Amgen, Astra Zeneca, Celgene, Daiichi-Sankyo, Eisai, Pfizer, Pierre-Fabre, Novartis, Roche, Teva, Janssen-Cilag and consultancy honoraria from Genomic Health, Roche, Pierre Fabre, Amgen, Daiichi-Sankyo and Eisai. E. B. received honoraria from Novartis, Riemser and Hexal for consulting and clinical research management activities. A. S. received honoraria from Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Zuckschwerdt Verlag GmbH, Georg Thieme Verlag, Aurikamed GmbH, MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH and promedicis GmbH. W. J. received honoraria and research grants from Novartis, Roche, Pfizer, Lilly, AstraZeneca, Chugai, Sanofi, Daichi, Tesaro. F. S. participated on advisory boards for Novartis, Amgen and Roche and received honoraria for lectures from Roche, Novartis and Pfizer.

A. D. H. hat Honorare von AstraZeneca, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene und Pfizer erhalten. N. N. hat Beraterhonorare von Janssen-Cilag und Reisekostenunterstützung von Novartis erhalten. F. O. hat Sprecher- und Beraterhonorare von Amgen, Celgene, TEVA, AstraZeneca, Novartis, Roche, und MSD erhalten. F.-A. T. hat Honorare von AstraZeneca, Genomic Health und Novartis erhalten. H.-C. K. hat Honorare von Carl Zeiss meditec, TEVA, Theraclion, Novartis, Amgen, AstraZeneca, Pfizer, Janssen-Cilag, GSK, LIV Pharma, Roche und Genomic Health erhalten. P. H. hat Honorare, nicht zweckgebundene Fortbildungszuschüsse und Forschungsförderung von Amgen, AstraZeneca, Eli Lilly, MSD, Novartis, Pfizer und Roche erhalten. P. A. F. hat Honorare von Roche, Pfizer, Novartis und Celgene erhalten. Sein Institut führt Forschungen für Novartis aus. H. T. hat Honorare von Novartis, Roche, Celgene, TEVA und Pfizer und Reisekostenzuschüsse von Roche, Celgene und Pfizer erhalten. J. E. hat Honorare von Roche, Celgene, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, TEVA und Reisekostenzuschüssen von Celgene, Pfizer, TEVA und Pierre Fabre erhalten. M. P. L. hat an Beratungsgremien bei AstraZeneca, MSD, Novartis, Pfizer, Genomic Health und Roche teilgenommen und hat Honorare für Vorträge von Lilly, Roche, Novartis, Pfizer, Genomic Health, AstraZeneca, medac und Eisai erhalten. M. W. hat Sprecherhonorare von AstraZeneca, Celgene und Novartis erhalten. V. M. hat Sprecherhonorare von Amgen, AstraZeneca, Celgene, Daiichi-Sankyo, Eisai, Pfizer, Pierre-Fabre, Novartis, Roche, Teva, Janssen-Cilag und Beraterhonorare von Genomic Health, Roche, Pierre Fabre, Amgen, Daiichi-Sankyo und Eisai erhalten. E. B. hat Honorare von Novartis, Riemser und Hexal für Beratertätigkeiten und klinisches Forschungsmanagement erhalten. A. S. hat Honorare von Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Zuckschwerdt Verlag GmbH, Georg Thieme Verlag, Aurikamed GmbH, MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH und promedicis GmbH erhalten. W. J. hat Honorare und Forschungsstipendien von Novartis, Roche, Pfizer, Lilly, AstraZeneca, Chugai, Sanofi, Daichi, und Tesaro erhalten. F. S. hat an Beratergremien für Novartis, Amgen und Roche teilgenommen und hat Vortragshonorare von Roche, Novartis und Pfizer erhalten.

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Geburtshilfe Frauenheilkd. 2018 Mar 21;78(3):246–259.

Update Mammakarzinom 2018 (Teil 2) – Fortgeschrittenes Mammakarzinom, Lebensqualität und Prävention

Zusammenfassung

Die Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms hat bei immer neu zu testenden Therapien deutlich an Komplexität zugenommen. Therapien werden nunmehr nur noch für spezielle klinische oder molekulare Subgruppen entwickelt. Hierbei spielen die intrinsischen, molekularen Subtypen zwar immer noch die größte Rolle, jedoch gibt es zunehmend auch Therapien, die subgruppen- oder sogar histologieübergreifend entwickelt werden, wie z. B. der PARP-Inhibitor bei BRCA-mutierten Patientinnen (Mamma- und Ovarialkarzinom). Aber auch Supportivtherapien entwickeln sich weiter, sodass Probleme wie die Alopezie besser behandelt werden können und neue Therapiearten von Übelkeit und Erbrechen etabliert werden. In einem engen Zusammenhang mit den Supportivtherapien stehen die Nebenwirkungen, welche bei Patientinnen mit einem metastasierten Mammakarzinom einen direkten Einfluss auf die Prognose haben. Hier könnten digitale Werkzeuge helfen, um ein besseres Patientinnenmanagement zu etablieren. Diese Übersichtsarbeit soll diese Aspekte vor dem Hintergrund neuer, aktuell publizierter Studien beleuchten und einen Einblick geben, wie sich diese Studien zu etablierten Routinetherapien verhalten. Zusätzlich werden aktuelle Aspekte der Mammakarzinomprävention beleuchtet.

Einführung

In der Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms konnten in den letzten Jahren deutliche Fortschritte erzielt werden. Die Etablierung neuer Targets und die Einführung neuer Substanzklassen wie Antikörper-Drug-Konjugate konnten für einige Subgruppen das progressionsfreie Überleben und teilweise auch das Gesamtüberleben deutlich verbessern. Auch das Verständnis über Auftreten und Behandlung von Nebenwirkungen sowie der Erhalt der Lebensqualität rücken weiter in den Blickpunkt des Interesses. Die Prävention entwickelt sich ebenfalls wie andere Bereiche in Richtung Individualisierung, da man persönliche Risiken immer besser beschreiben kann. Im Folgenden sollen die Grundlagen für die Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms, die Supportivtherapie und die Prävention anhand neuer, publizierter Studien und auf aktuellen Kongressen vorgestellter Daten (u. a. San Antonio Breast Cancer Symposium 2017) dargestellt werden.

Behandlung des metastasierten HER2-positiven und triple-negativen Mammakarzinoms (TNBC)

Daten zu PARP-Inhibitoren konsolidieren sich

Beim metastasierten TNBC (mTNBC) besteht eine dringende Notwendigkeit, neue zielgerichtete Therapien zu entwickeln, um die Prognose dieser auf weitere Therapielinien nur gering ansprechende Patientenpopulation zu verbessern. Mehrere Therapieansätze wurden kürzlich auf Kongressen und in Vollpublikationen vorgestellt.

Die PARP-Inhibitoren haben im letzten Jahr hoffnungsvolle Ergebnisse beim TNBC gezeigt. Der PARP-Inhibitor Olaparib konnte in der OlympiAD-Studie bei metastasierten Patientinnen mit einer nachgewiesenen Keimbahnmutation im BRCA-Gen einen Vorteil gegenüber einer Chemotherapie nach Wahl (Capecitabin, Eribulin, Vinorelbin) bezüglich des progressionsfreien Überlebens zeigen 1 . Diese Ergebnisse führten zur Zulassung des Medikaments in den USA 2 . Besonders die Patientinnen mit mTNBC profitierten. In der EMBRACA-Studie wurden Daten des PARP-Inhibitors Talazoparib vorgestellt 3 , der in dem nahezu identischen Setting wie Olaparib in der OlympiAD-Studie eingesetzt wurde. Auch hier konnte das PFS signifikant verlängert werden (8,6 vs. 5,6 Monate; HR 0,54 [0,41 – 0,71]; p < 0,0001). Die objektive Ansprechrate lag mit 63% mehr als doppelt so hoch wie bei den Chemotherapien (27%). In einer weiteren Studie 4 wurde der Effekt von höheren Konzentrationen von Talazoparib untersucht 5 . Eine höhere systemische Konzentration führte aber lediglich zu mehr Nebenwirkungen, jedoch nicht zu einer höheren Effektivität. Die PARP-Inhibitoren scheinen also beim TNBC auf dem Siegeszug zu sein. Unklar bleibt allerdings noch, ob eine BRCA-Mutation eine Grundbedingung für die Therapieindikation sein muss.

Weitere Antikörper-Drug-Konjugate zur Behandlung des mTNBC

Antikörper-Medikamenten-Konjugate sind spätestens seit der Einführung von T-DM1 in aller Munde. Sacituzumab Govitecan ist ein anti-Trop-2-SN-38 Antikörper-Medikamenten-Konjugat, welches jenseits der 2. Therapielinie bei 110 Patientinnen mit mTNBC bis zur Progression oder zur limitierenden Toxizität eingesetzt wurde 6 . Der Antikörper ist gegen das epitheliale Antigen Trop-2 gerichtet und wurde mit einem Irinotecanderivat verbunden. Es zeigte sich in dem stark vorbehandelten Kollektiv eine objektive Ansprechrate von 34% bei einer medianen Ansprechdauer von 7,6 Monaten (95%-KI: 4,8; 11,3). Die Nebenwirkungen lagen vor allem aufseiten der Hämatotoxizität (Neutropenie Grad 3/4 41%; febrile Neutropenie 8%), der Fatigue und gastrointestinalen Symptomen. Sacituzumab Govitecan scheint also ein interessantes Präparat zu sein, das weiter erforscht werden sollte, auch wenn Ansprechraten und Nebenwirkungen durchaus mit anderen Monotherapien vergleichbar erscheinen. Eine Phase-III-Studie ist in den USA schon gestartet und wird 2018 auch in Europa beginnen.

Immun-Checkpoint-Inhibitoren nähern sich der Zulassung

Die Studienlage zu Immun-Checkpoint-Inhibitoren verdichtet sich immer mehr. Die Antikörper Pembrolizumab (gegen PD-1 gerichtet) und Atezolizumab (gegen PD-L1) wurden bereits in zahlreichen Studien beim metastasierten Mammakarzinom getestet, die bei vorbehandelten mTNBC Ansprechraten von ca. 20% zeigten 7 . Adams und Kollegen stellten nun die KEYNOTE-086-Studie vor, in der in der 1st-line eine Monotherapie mit Pembrolizumab gegeben wurde (n = 52). Die Ansprechrate lag bei 23% und die Ansprechdauer bei 10,4 Monaten. Patienten, die ein partielles oder komplettes Ansprechen zeigten (CR, PR), wiesen eine wesentlich längere Ansprechdauer und ein längeres Gesamtüberleben auf 8 .

Die Kombination von Immun-Checkpoint-Inhibitoren mit Chemotherapien oder Bestrahlungen wird in zahlreichen Studien untersucht und lässt hoffen, dass die Anzahl der ansprechenden Patienten gesteigert werden kann. So wurde eine Phase-I/II-Studie vorgestellt, welche die Kombination von Eribulin und Pembrolizumab bei mTNBC untersuchte 9 . Unabhängig vom PD-L1-Status konnten Ansprechraten von 26,4% bei den 107 behandelten Patientinnen festgestellt werden. Die Ansprechdauer lag bei erfolgreicher Therapie bei 8,3 Monaten, wobei mehr als die Hälfte länger als 6 Monate ansprachen.

Eine andere Studie untersuchte eine Kombination von Pembrolizumab und Trastuzumab bei Patientinnen mit Trastuzumab-resistentem, fortgeschrittenem HER2-positivem Mammakarzinom 10 . Bei PD-L1 exprimierenden Tumoren konnte ein gewisses Ansprechen (15%) erzielt werden, nicht jedoch bei PD-L1-negativen. Dementsprechend scheinen HER2-vorbehandelte Tumoren wenig immunogen zu sein.

Zusammenfassend zeigt sich bei den Immun-Checkpoint-Inhibitoren beim Mammakarzinom ein klarer Trend: Einzelne Patientinnen scheinen sehr gut und lang anhaltend auf die immunmodulatorische Therapie anzusprechen. Zytotoxische Therapien könnten hier ggf. noch eine weitere Verbesserung der Ansprechraten erzielen. Für den Großteil der Patientinnen scheint diese Therapie jedoch keine Verbesserung zu bringen. Da weder positive noch negative prädiktive Faktoren bekannt sind, die ein Ansprechen vorhersagen könnten, kann momentan keine Vorauswahl getroffen werden. Ob Anzahl und Zusammensetzung der tumorinfiltrierenden Lymphozyten eine Rolle spielen könnten, wird sich in weiteren Studien insbesondere in der neoadjuvanten Situation zeigen.

Die Behandlung des hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen fortgeschrittenen Mammakarzinoms

Daten zu CDK4/6-Inhibitoren bei prämenopausalen Patientinnen

In den letzten Jahren haben sich die Therapien von Patientinnen mit metastasiertem, hormonrezeptorpositivem und HER2-negativem Mammakarzinom deutlich verbessert, obwohl immer noch einem hohen Anteil der Patientinnen eine Chemotherapie verabreicht wird 11 . Wirksamere Therapien als eine Antihormon-Monotherapie könnten daran etwas ändern. Nach der Einführung von Everolimus stehen nun die CDK4/6-Inhibitoren im Blickpunkt des Interesses. Nach und nach werden immer mehr Studien für weitere Patientenkollektive veröffentlicht. Erst kürzlich wurde die MONALEESA 7-Studie präsentiert, die den CDK4/6-Inhibitor Ribociclib in einer Population von prämenopausalen Patientinnen untersucht hat 12 . Die Studie verglich eine antiendokrine Therapie der Wahl (Tamoxifen, Letrozol oder Anastrozol) plus OFS mit der Hinzunahme von Ribociclib zu dieser Therapie. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 23,8 Monate im Ribociclib-Arm verglichen mit 13 Monaten im Placebo-Arm ( Abb. 1 ). Die Gesamt-Ansprechrate war signifikant höher bei den Patientinnen mit einer messbaren Läsion zu Beginn der Therapie im Ribociclib-Arm verglichen mit dem Placebo-Arm (51 vs. 36%). Grad-3/4-Neutropenien wurden bei 61% der Patienten im Ribociclib-Arm gesehen, wobei diese Nebenwirkung bei den meisten Patientinnen nicht symptomatisch war. Zusätzlich profitierten Patientinnen im Ribociclib-Arm von einer Verlängerung der Zeit bis zur Verschlechterung der Lebensqualität. Deswegen sollte diese Kombinations-Hormontherapie bei prämenopausalen Hochrisikopatientinnen empfohlen werden.

Abb. 1.

Abb. 1

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 Progressionsfreies Überleben (Ansprechen durch Prüfer bestimmt) in der Monaleesa-Studie. Beide Arme enthielten Goserelin. NR: Nicht erreicht, KI: Konfidenzintervall (nach 12 ).

Studien mit CDK4/6-Inhibitoren werden kombiniert, um weitere Fragen zu beantworten

Die amerikanische Zulassungsbehörde (FDA) präsentierte kürzlich eine Analyse, bei der alle Studien, für die jeweils eine Zulassung von CDK4/6-Inhibitoren eingereicht wurde, in einer Auswertung gepoolt wurden 13 . Diese umfasste Studien zu Palbociclib, Ribociclib und Abemaciclib in Kombination mit einem Aromataseinhibitor als initiale Therapie für ein metastasiertes oder inoperables Mammakarzinom. Die Intention-to-treat-Population schloss 1992 Patientinnen ein. Das progressionsfreie Überleben wurde für Patientinnen ≥ 70 Jahre mit Patientinnen < 70 Jahre verglichen. Der progressionsfreie Überlebensvorteil in Bezug auf den CDK4/6-Inhibitor war ähnlich für beide Patientinnengruppen. Die Nebenwirkungen waren nur leicht erhöht für ältere Patientinnen. Schlussfolgernd kann gesagt werden, dass ein höheres Alter kein Grund ist, Patientinnen keine Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor zu verabreichen.

In einer anderen gepoolten Analyse wurden die Datensätze der MONARCH-2- und MONARCH-3-Studien kombiniert, um nach Prädiktoren zu suchen, die Patientinnen identifizieren, welche besonders gut auf eine Therapie mit Abemaciclib und Aromatasehemmer ansprechen 14 . Von allen univariaten Analysen in Bezug auf das progressionsfreie Überleben war nur das Intervall von Primärbehandlung bis Therapiebeginn in der fortgeschrittenen Situation ein Prädiktor für die Wirksamkeit von Abemaciclib. Anzahl vorheriger endokriner Therapien, vorherige endokrine Therapie für die fortgeschrittene Erkrankung, Zeit von der Diagnose bis zur Metastasierung und primärer Metastasierungsstatus waren keine Prädiktoren für eine Abemaciclib-Wirksamkeit. Für diese Analyse wurden jedoch keine Konfidenzintervalle präsentiert, sodass eine Interpretation nur eingeschränkt möglich ist.

Etablierung neuer mTOR-Inhibitoren gescheitert

Aktuelle Therapieempfehlungen und Leitlinien 15 ,  16 empfehlen die Nutzung von 3 verschiedenen endokrinen Therapien in der metastasierten Therapiesituation. Eine dieser Therapien beinhaltet den mTOR-Inhibitor Everolimus. Vistusertib ist ein neuer dualer mTOR-Inhibitor, welcher in einer Studie getestet wurde. Vistusertib plus Fulvestrant wurde mit einer Therapie bestehend aus Everolimus und Fulvestrant verglichen 17 . Die Therapie mit Everolimus und Fulvestrant zeigte mit 12,3 Monaten das längste PFS. Beide Therapiearme mit Vistusertib waren dieser Therapie unterlegen.

Androgenrezeptor-Inhibition versucht sich zu beweisen

Beim TNBC konnte der Androgenrezeptor-Inhibitor Enzalutamid bereits seine Wirksamkeit zeigen 18 ,  19 ,  20 . Nun wurden Daten beim hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom vorgestellt 21 . Eine Therapie mit Enzalutamid und Exemestan wurde mit einer alleinigen Exemestan-Therapie bei Patientinnen mit und ohne endokriner Vortherapie beim fortgeschrittenen Mammakarzinom verglichen. In der Gesamtpopulation konnte kein Unterschied der Therapiearme gezeigt werden. Nach einer Beschränkung auf ein Subkollektiv, das mittels Genexpressionstest eine Aktivierung des Androgenrezeptor-Pathways anzeigt, konnte jedoch bei unbehandelten Patientinnen ein deutlicher Vorteil gezeigt werden (Hazard Ratio 0,44 und PFS 16,5 vs. 4,3 Monate). Auch bei vorbehandelten Patientinnen konnte mit einer Hazard Ratio von 0,55 (6 vs. 4,3 Monate) ein Vorteil für Enzalutamid gezeigt werden. Diese Therapie sollte in weiteren Studien untersucht werden.

Supportive Therapie

Supportive Therapien gewinnen immer mehr an Bedeutung in der Onkologie und sind im Fokus zahlreicher wissenschaftlicher Untersuchungen. Nur mit einer optimalen supportiven Behandlung können die häufig erheblichen Nebenwirkungen der modernen multimodalen Therapien kontrolliert und die Lebensqualität und die langfristige Compliance der Patientinnen verbessert werden.

Akupunktur und körperliche Bewegung im Fokus therapieinduzierter Arthralgien

In Bezug auf die Compliance ist weiterhin die hohe Abbruchrate der adjuvanten endokrinen Therapie aufgrund von Nebenwirkungen wie Arthralgien ein ungelöstes Problem 22 ,  23 ,  24 ,  25 . Die Akupunktur stellt eine alternative, nichtmedikamentöse Therapie der Arthralgien dar. Allerdings zeigte sich bisher eine inkonsistente Datenlage. Im Rahmen einer Studie wurde nun der Einsatz im Vergleich zu einer Schein-Akupunktur (kurze Nadeln an Nichtakupunkturpunkten) als Kontrollgruppe über 12 Wochen verglichen (erste 6 Wochen 2 ×/Woche, folgend 1 ×/Woche) 26 . Eingeschlossen wurden 226 Mammakarzinompatientinnen mit ≥ 3 Punktewerten auf der Schmerzskala (Brief Pain Inventory, BPI) zu Beginn oder bei Zunahme der Schmerzen nach Start eines Aromatasehemmers (AI). Die Therapie erfolgte durch lizensierte Therapeuten an 11 Zentren, die ausführlich geschult wurden. Es zeigte sich anhand von multiplen Messungen eine signifikante Verbesserung des stärksten Schmerzes nach 6 Wochen (primärer Endpunkt) gegenüber der Schein-Akupunktur (p = 0,01) als auch gegenüber der Kontrollgruppe ohne Intervention (p = 0,01). Auch in Bezug auf durchschnittlichen Schmerz und Gelenksteifigkeit wurden signifikante Verbesserungen erzielt. Der Benefit persistierte 12 Wochen nach Abschluss der Intervention.

Eine weitere Studie untersuchte den Effekt von Bewegung auf Arthralgien unter einem AI 27 . Auch hier konnte eine signifikante Verbesserung der Schmerzen nach 12 Monaten Training (p = 0,067) erzielt werden, wenn die Patientinnen ein Programm mit 120 – 150 Minuten Gehen oder Laufen pro Woche absolvierten und mehr als 70% des geplanten Programms einhielten. Dieses wirkte sich zudem günstig auf die Compliance in Bezug auf die AI-Einnahme aus (p = 0,03).

Diarrhökontrolle in der Hand des behandelnden Arztes

Eine weitere orale adjuvante Therapie mit der Notwendigkeit einer optimierten supportiven Therapie ist der Einsatz von Neratinib, einem pan-Her Tyrosinkinaseinhibitor, bei Patientinnen mit einem HER2-positiven Karzinom, die bereits eine adjuvante Therapie mit Trastuzumab abgeschlossen haben. In der Zulassungsstudie zeigte sich eine Diarrhörate Grad 3 von 39,8%, die zu einem Abbruch bei 16,8% der Patientinnen führte. In der CONTROL-Studie wurde ein intensiviertes Loperamid-Schema (12 mg/d, d1–14, gefolgt von 6 – 8 mg/d, d15–56) mit den Kombinationen von Loperamid und dem Steroid Budenosid oder dem Cholesterinsenker Colestipol verglichen 28 . Es zeigten sich Grad-3-Diarrhöen in 30,7, 25,0 und 7,7% mit Abbruchraten von 20,4, 9,4 und 0%. Die Hinzunahme von Budesonid oder Colestipol scheint die Dauer und Anzahl der Diarrhöepisoden weiter zu verringern und könnte somit die Neratinib-Compliance verbessern. Die endgültige Analyse der CONTROL-Studie folgt, wenn alle Patientinnen die 12-monatige Neratinib-Therapie beendet haben.

Alopezie unter Chemotherapie zum Teil vermeidbar

Die Alopezie ist eine äußerst belastende Nebenwirkung der Chemotherapie. Gleich 4 Studien untersuchten die Effektivität der Kopfhautkühlung unter der Therapie. Beim Einsatz von Anthrazyklinen lagen die Erfolgsraten bei 50 – 62,5% 29 ,  30 . Es zeigte sich kein Unterschied nach Menopausenstatus, Therapiesituation (Neoadjuvanz vs. Adjuvanz) oder Dosisdichte. Problem ist die hohe Abbruchrate der Kopfhautkühlung von ca. 30% aufgrund von Schmerzen, wobei die Hälfte dieser Patientinnen dann eine kompletten Haarverlust erleidet 29 . Allerdings wird als Erfolg der Kühlung auch ein Grad-1-Haarverlust in den Studien bewertet. Grad 1 bedeutet einen Haarausfall von bis zu 50%, welcher eine Patientin jedoch ebenfalls deutlich belasten kann.

Übelkeit und Erbrechen weiter auf dem Rückzug

Trotz hervorragender antiemetischer Medikamente und Standards ist weiterhin Potenzial zur Optimierung gegeben. Während Aprepitant bei Anthrazyklinen Standard ist, ist der Einsatz bei moderat emetogenen Chemotherapien wenig untersucht. Der Vergleich von Fosaprepitant in Kombination mit Ondansetron und Dexamethason, d1, zu Ondansetron, d1–3, und Dexamethason, d1, bei 231 Mammakarzinompatientinnen im Rahmen einer randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie erbrachte ein vollständiges Ansprechen (kein Erbrechen oder Bedarf an Notfallmedikation im Verlauf) von 76,4 vs. 68,6% 31 . In einer weiteren multizentrischen Studie wurde die Kombination von 5-HT3- und NK1-Rezeptorantagonist in einer kombinierten Kapsel (NEPA) untersucht, insbesondere, um die Therapie zu vereinfachen. Die Interimsanalyse stellte die Ergebnisse von 2384 Patientinnen und Patienten mit einer hoch oder moderat emetogenen Chemotherapie (HEC/MEC) vor 32 . In Bezug auf den primären Endpunkt berichteten über 90% der Teilnehmer mit HEC und MEC über keinen Einfluss auf das tägliche Leben bzw. die Lebensqualität durch Erbrechen. Das komplette Ansprechen (keine Übelkeit, keine Notfallmedikation) lag bei 74%. Die Beurteilung der Effektivität wurde sowohl von den Ärzten als auch Studienteilnehmern identisch in über 90% als gut bis sehr gut bewertet.

Neuropathie nach wie vor ein großes Problem

Eine der größten Herausforderungen derzeit ist die chemotherapieassoziierte Neuropathie, insbesondere im Langzeitverlauf. Eine Studie mit 238 adjuvanten und 442 metastasierten Patientinnen wies nach, dass 30% aller Untersuchten deutlich oder stark im Alltag durch die Neuropathie belastet waren 33 . Die Neuropathie war signifikant mit Schlafstörungen, Schmerzen, physikalischen Funktionseinschränkungen, Einschränkungen des gesellschaftlichen Lebens, Müdigkeit, Angst und Depression assoziiert. 32% hatten keine Bewältigungsmöglichkeiten durch ihren Therapeuten erhalten. Insbesondere die fehlende Beratung in Bezug auf supportive Therapien war mit einer signifikant höheren Beeinträchtigung assoziiert.

Die vorliegenden Studien in der Supportivtherapie verdeutlichen eindrucksvoll die Notwendigkeit, die Patientinnen ganzheitlich zu betreuen und gezielt auf Nebenwirkungen sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch einzugehen.

Osteoonkologie

Für Bisphosphonate ist seit vielen Jahren bekannt, das sie einen präventiven Einfluss auf den Knochenstoffwechsel und die Knochendichte ausüben und das Frakturrisiko signifikant verringern. Im Rahmen einer Oxford-Metaanalyse hat sich weiterhin gezeigt, dass der adjuvante Einsatz von Bisphosphonaten zur Osteoporoseprävention in der Postmenopause zusätzlich zu einer 34%igen Verbesserung des brustkrebsspezifischen DFS sowie sogar zu einer 17%igen Verbesserung des Gesamtüberlebens führt 34 . Dies hat zu einer positiven Empfehlung für eine adjuvante Bisphosphonattherapie parallel zu einer AI-Behandlung im Rahmen der AGO- sowie der aktuellen DGGG-S-III-Leitlinien geführt 15 ,  16 .

Dauer der adjuvanten Bisphosphonattherapie

Eine offene Frage ist jedoch, wie lange eine entsprechende Bisphosphonattherapie erfolgen sollte. Im Rahmen dieser Auswertung hat die SUCCESS-Studiengruppe den Einfluss einer 2-jährigen (4 mg Zoledronat alle 3 Monate) versus 5-jährigen (4 mg Zoledronat alle 3 Monate über 2 Jahre, danach alle 6 Monate) Bisphosphonattherapie auf das DFS und OS untersucht ( Abb. 2 ) 35 . Von den ursprünglichen 3754 Patientinnen konnten die Ergebnisse von 2802 Patientinnen in die Auswertung eingeschlossen werden. Beide Studiengruppen zeigten keine signifikanten Gruppenunterschiede in Bezug auf die Basis- sowie in Bezug auf die Tumorcharakteristika. Die maximale Beobachtungsdauer lag bei 4 Jahren (Median der Beobachtungszeit für DFS lag bei 2,95 Jahren und für OS bei 3 Jahren). DFS und OS wurden nach den STEEP-Kriterien bestimmt. Die Ergebnisse der Auswertung ergaben hinsichtlich des DFS (p > 0,827) und OS (p > 0,713) keinen signifikanten Unterschied in Bezug auf eine 2- bzw. 5-jährige Bisphosphonattherapie 35 . Auch bei der durchgeführten multiplen Cox-Regressionsanalyse, adjustiert für eine Reihe von Risikofaktoren, ergaben sich ebenfalls keine signifikanten Gruppenunterschiede für DFS, „bone recurrence“ sowie OS, weder bei prämenopausalen noch bei postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs. Auch in Bezug auf die zirkulierenden Tumorzellen (CTC) zeigten sich keine Gruppenunterschiede. Bezüglich der Nebenwirkungen zeigte sich unter einer 5-jährigen Behandlung eine signifikant höhere Rate im Vergleich zu einer 2-jährigen Bisphosphonattherapie. Bei 11 bzw. 5 Fällen unter einer 5- bzw. 2-jährigen Bisphosphonattherapie kam es zu einer Kieferosteonekrose (ONJ). Bezüglich der Limitationen weisen die Autoren auf die relativ kurze Beobachtungsdauer, die nicht ausgeglichene Rate an „loss to follow-up“ sowie die relativ seltenen Ereignisse hin. Leider fehlt hier auch eine Untersuchungsgruppe ohne Bisphosphonattherapie 35 .

Abb. 2.

Abb. 2

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 SUCCESS-A-Studien-Design (nach 35 ).

Aromatasehemmer müssen konsistent beachtet werden beim Knochenschutz

Im Rahmen der ABCSG-16-Studie wurde der Einfluss einer erweiterten adjuvanten endokrinen Therapie (EAT) mit Anastrozol für weitere 2 vs. 5 Jahre nach einer 4 – 6-jährigen, primären endokrinen Therapie untersucht. Bezüglich des primären Endpunkts des krankheitsfreien Überlebens wird 36 beschrieben, dass dieses nach 10 Jahren in der Gruppe mit 2 zusätzlichen Jahren AHT bei 71,1% und in der Gruppe mit 5 Jahren bei 70,3% lag und somit nicht signifikant unterschiedlich war (HR 0,997; 95%-KI 0,86 – 1,15; p = 0,982). Bezüglich der Nebenwirkung Fraktur zeigte sich nach einer 5-jährigen EAT eine erhöhte Frakturrate im Vergleich zu einer 2-jährigen Anastrozoltherapie ( Abb. 3 ) 36 . Hierbei erfolgte keine Adjustierung für z. B. eine mögliche knochenprotektive Therapie o. Ä.

Abb. 3.

Abb. 3

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 Frakturrate im Rahmen der ABCSG-16-Studie; (2 Jahre: 2 Jahre Therapie mit Aromatasehemmer; 5 Jahre: 5 Jahre Therapie mit Aromatasehemmer) (nach 36 ).

Molekulare Pathways von Brustkrebsrisiko, Knochenstoffwechsel und Brustentwicklung sind verbunden

Es ist bereits seit einiger Zeit bekannt, dass die Signalwege, die den Knochenstoffwechsel regulieren (RANKL/RANK/OPG), auch die auf Progesteron basierte Proliferation in der Brust regulieren und einen Einfluss auf die Pathogenese und Progression des Mammakarzinoms haben können 37 ,  38 ,  39 . Kürzlich wurde beschrieben, dass dieser Signalweg insbesondere für Patientinnen, die eine BRCA1-Mutation haben, von Bedeutung ist. In dieser Patientinnenpopulation scheint RANKL der Hauptmediator der Pathogense des Mammakarzinoms zu sein 40 ,  41 ,  42 , sodass eine Blockade dieses Signalwegs eine sinnvolle Strategie zur Bruskrebsprävention sein könnte. Eine Studie mit Denosumab ist hierzu in Planung 42 . Auch weitere Substanzen wie der selektive Progesteronrezeptor-Modulator Telapriston sind hier von Interesse, da für diese Substanzen in präklinischen Modellen auch nachgewiesen werden konnte, dass sie die parakrine Ausschüttung von RANKL hemmen 43 .

Lebensqualität und Digitalisierung der Medizin

Die Lebensqualität und Durchführung von Therapien mit wenig Nebenwirkungen ist nicht nur für die Patientinnen zusammen mit dem Überleben eines der wichtigsten Ziele für die Therapie 44 ,  45 , sondern die Zusammenhänge zwischen Wohlbefinden der Patientin, Therapie, Compliance und wiederum Wohlbefinden bedingen sich gegenseitig. So führen Nebenwirkungen z. B. bei einer Therapie mit Aromatasehemmern zu einem Therapieabbruch 22 ,  23 ,  24 ,  25 , was wiederum in eine schlechtere Prognose münden kann 46 . Somit ist die Beachtung der Lebensqualität auch besonders im Kontext der Prognoseverbesserung wesentlich.

Digitale Medizin zur Verbesserung von Kommunikation, Lebensqualität und Prognose

Die Digitalisierung in der Medizin nimmt immer weiter zu 47 . Die Chancen, die Gesundheitsversorgung zu optimieren, indem Therapieselektion, Patientinnenbetreuung und Management assoziierter Bereiche für die Patientinnen verbessert werden können, sind immens. In dem Zusammenhang ist häufiger auch von „Big und Smart Data“ die Rede. Mit den Fortschritten im „Machine Learning“ und der Interoperabilität im Sinne der Vereinfachung der Datenbankennutzung ist bald mit der Automatisierung zentraler Prozesse in der Krankenversorgung ebenso zu rechnen 47 wie mit der Implementierung von elektronischen Werkzeugen zur Kommunikation mit der Patientin 11 ,  48 . Jedoch müssen auch die Belange der Patientinnen (Vertraulichkeit der Daten, Selbstbestimmung und Datensouveränität) gewahrt bleiben 49 .

Potenzial und Chancen sind jedoch groß. Es konnte z. B. schon gezeigt werden, dass die Zurverfügungstellung einer stetigen Kommunikation zwischen Behandlern und Patientinnen durch elektronische Werkzeuge zur Überwachung von Nebenwirkungen bei Krebspatientinnen in einem besseren Gesamtüberleben resultieren kann 50 . Die Integration solcher Plattformen in verschiedene Studien auch im deutschsprachigen Raum nimmt immer weiter zu. So sind elektronische „Patient Reported Outcomes“-Systeme in Studien wie PRAEGNANT 51 ,  52 , Seraphina 53 und Precycle 54 bereits seit einigen Jahren in Erprobung.

Aufbereitung und Pflege des Wissens für Ärzte

Mit stetig wachsendem Wissen ist es nicht auszuschließen, dass die Verwaltung der Informationen dauerhaft mit digitaler Hilfe stattfinden wird. Ein Versuch, die Therapiealgorithmen mit Zusatzinformationen zu Effektivität und Nebenwirkungen zur Verfügung zu stellen, ist die App „Mammakarzinom Transparent“ ( https://mammakarzinom.onkowissen.de/ ; 55 ) In Abb. 4 bis 6 sind Beispiele für anklickbare Icons dargestellt, die für die jeweiligen Therapien zu weiterführenden Informationen führen.

Abb. 4.

Abb. 4

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 Aktuelle Therapiealgorithmen für das metastasierte Mammakarzinom (schematisch) (nach 55 ).

Abb. 6.

Abb. 6

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 Aktuelle Therapiealgorithmen für Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem HER2-negativen Mammakarzinom (schematisch) (nach 55 ).

Abb. 5.

Abb. 5

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 Aktuelle Therapiealgorithmen für Patientinnen mit metastasiertem triple-negativen Mammakarzinom (schematisch) (nach 55 ).

Lebensqualität in der metastasierten Situation

Lebensqualität ist in Deutschland neben dem Gesamtüberleben ein akzeptierter Endpunkt bei den Bewertungsprozessen nach der Zulassung. Progressionsfreies Überleben wurde kürzlich in Bewertungen nicht für die Beurteilung eines Zusatznutzens akzeptiert. Es ist aber bekannt, dass sich für die Patientin ein Fortschreiten der Erkrankung negativ auf die Lebensqualität auswirkt und eine Verzögerung der Progression somit die Lebensqualität verbessert 56 ,  57 . Insbesondere in der metastasierten Therapiesituation mit häufigen Therapiewechseln ist die Datenlage, inwieweit Therapiesequenzen einen Einfluss auf den Verlauf der Erkrankung und die Lebensqualität haben, nicht gut untersucht. Hier sollten neue Studien, welche Therapielinien übergreifend beobachten 51 ,  58 , helfen, neue Daten zu sammeln, um die Versorgungssituation dieser Patientinnen im Verlauf verbessern zu können.

Prävention

Bedeutung von Panelgenen

In den letzten Jahren konnte das Verständnis über genetische und nicht genetische Risikofaktoren deutlich verbessert werden 59 ,  60 . Zusätzlich zu den Genen BRCA1 und BRCA2 konnte die Bedeutung der sogenannten Panelgene (z. B. folgende Gene mit hohem oder mittlerem Mammakarzinomrisiko: CHEK2, PALB2, ATM, RAD51D, BARD1, MSH6 und weitere) immer weiter klinisch eingeordnet werden 61 ,  62 ,  63 ,  64 ,  65 ,  66 ,  67 . Hierbei wurde berichtet, dass PALB2 mit einer OR von 7,5 ggf. in die Gruppe der Hochrisikogene eingeordnet werden kann, während ATM, BARD1 und RAD51D eher den Genen mit einem mittleren Risiko zugeordnet werden 62 . Hingegen konnte für die Gene BRIP1, RAD51C, MRE11A, RAD50, NBN, MLH1 und PMS2 kein erhöhtes Risiko nachgewiesen werden 62 . Inwieweit diese Erkenntnisse einen Einfluss auf die Routine der Prävention haben, ist noch nicht endgültig bestimmt.

Mutationstestungen für welche Population?

Nachdem in den USA der erste PARP-Inhibitor für die Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms zugelassen wurde 2 , stellt sich die Frage, inwieweit eine Genotypisierung bei allen Patientinnen, die für diese Therapie infrage kommen, durchgeführt werden sollte. In einer aktuellen Studie wurden die Mutationsfrequenzen für BRCA1/2 und weitere Panelgene unabhängig von den üblichen Testkriterien in der prädiktiven genetischen Diagnostik dargestellt 68 (siehe Abschnitt Prognostische und Prädiktive Faktoren). Inwieweit auch die prädiktive genetische Testung ausgeweitet werden könnte, war bislang in der Diskussion unter anderen Faktoren davon abhängig, wie häufig bei einer Testung von Patientinnen mit niedrigeren Mutationsraten sogenannte Varianten von unklarer Signifikanz (VUS) mitgeteilt werden mussten. Bei genetischen Veränderungen, bei denen man nicht viel über die klinische Relevanz weiß, könnte die Unsicherheit zu Ängsten, Sorgen und Maßnahmen führen, die unbegründet sind. Momentan sind mehr als 3000 solcher VUS in den Genen BRCA1/2 bekannt. Auch hier konnten in letzter Zeit deutliche Fortschritte erzielt werden. Es konnte gezeigt werden, dass funktionelle In-vitro-Analysen in 139 VUS in BRCA2 13 weitere pathogene Mutationen identifizieren konnten, während 12 als harmlose Varianten eingestuft werden konnten 69 . Solche Analysen könnten diese Art der diagnostischen Unsicherheit deutlich verringern.

Bedeutung von niedrigpenetranten Risikogenen

Zusätzlich zu hochgradigen und mittelgradigen Risikogenen wird die Bedeutung von häufigen genetischen Veränderungen, die aber eine deutlich geringere Risikomodifikation aufweisen, immer deutlicher. Erst kürzlich wurden weitere 75 Varianten validiert 70 ,  71 . Weitere Varianten und deren klinische Bedeutung werden nach und nach beschrieben 72 ,  73 ,  74 ,  75 ,  76 . Diese können in Scores zusammengefasst und ggf. in der klinischen Praxis getestet werden 77 . Auch die Kombination mit klinischen Risikofaktoren wie die mammografische Dichte, Größe oder der BMI könnte eine klinische Anwendung darstellen 78 ,  79 ,  80 ,  81 ,  82 . Solche Studien müssen aber noch durchgeführt werden.

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