541例女性晚期非小细胞肺癌患者的预后因素分析

Abstract

背景与目的

随着女性肺癌发病率的攀升，其独特的临床和流行病学特征及良好预后引起了学界的关注。本研究通过回顾性分析女性晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者的临床资料，探讨其预后相关因素。

方法

收集541例女性晚期NSCLC患者的临床资料，并随访至死亡。主要观察指标为总生存（overall survival, OS）。采用SPSS 11.0统计软件进行生存分析。

结果

全组腺癌占80.2%（434/541），总体中位OS为15个月（95%CI: 13.87-16.13），1年、2年、5年生存率分别为58.8%、23.7%和3.20%。单因素分析显示，临床分期、ECOG评分、体重下降、临床症状、血行转移和一线治疗后化疗方案数>1、一线化疗有效、曾接受靶向治疗或放疗均与中位OS明显相关（P值均 < 0.05）。治疗前体重下降、ECOG评分、靶向治疗及一线化疗有效为生存的独立预后因素（P值均 < 0.05）。

结论

女性晚期NSCLC患者的病理类型以腺癌为主，体重下降、ECOG评分、接受靶向治疗及一线化疗有效可能成为女性晚期NSCLC患者生存的独立预后指标。

20世纪初关于女性肺癌的报道还很少见，但流行病学研究发现1990年-2003年美国女性肺癌新发病例数增加了60%，而男性则保持稳定，肺癌已经成为女性恶性肿瘤的第一位死亡原因^[1]。我国卫生部全国肿瘤防治研究办公室提供的资料^[2]也显示2000年-2005年间中国女性肺癌新患者从12万人增至17万人，增长速度已超过男性。因此提高对女性肺癌的关注已经成为改善肺癌总体生存的重要因素。

目前研究已经发现，女性肺癌在流行病学、临床病理特征、分子标志物、治疗反应以及预后预测因素方面有别于男性肺癌，具有其相对独特的表现。与男性肺癌相比，女性更易发生腺癌和小细胞肺癌，而少见鳞状细胞癌。女性肺癌诊断年龄偏早，常无明确吸烟史，确诊肺癌时的分期较早，且任何分期的患者生存期都较男性明显延长。就各期肺癌总体而言，女性5年生存率为15.6%，男性为12.5%^[3]。欧洲肺癌协作组织的多因素分析提示女性的相对死亡风险为0.7（P=0.003）^[4]。O’Connell等^[5]的研究也证明女性中位生存时间为12.4个月，男性为8.8个月（P=0.001)。以上均体现出女性肺癌具有明显的生存优势，也预示着性别分层分析对肺癌临床研究具有举足轻重的作用。在女性NSCLC、特别是晚期患者中，到底哪些因素是决定预后的关键？这个问题目前尚无定论。

本研究通过回顾性分析北京肿瘤医院胸部肿瘤内科1995年9月-2007年12月收治的女性晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者的临床特征和随访资料，探讨影响其生存的预后相关因素，以期为指导临床治疗决策、判断预后提供参考依据。

1. 资料与方法

1.1. 一般资料

1995年9月-2007年12月北京肿瘤医院胸部肿瘤内科（原呼吸肿瘤内科）收治的经组织或细胞学诊断的女性晚期NSCLC患者共541例，均接受过至少一次化疗。收集患者的临床资料，包括年龄、TNM分期、体力状况、病理类型、吸烟状况、临床症状、转移部位（脑、骨、肝）、接受治疗情况（化疗、靶向治疗）及疗效等，主要观察指标为患者的中位生存时间和总生存（overall survival, OS），由统计室及本科室进行电话随访至2009年12月底，失访率为7.2%（39例）。

1.2. 统计分析

应用SPSS 11.0统计分析软件，生存分析采用Kaplan-Meier法并进行Log-rank时序检验。通过COX模型进行生存的多因素分析。P < 0.05为有统计学差异。

2. 结果

1995年9月-2007年12月收治的经组织或细胞学确诊的女性晚期NSCLC患者1, 683例，同期接受过至少一次化疗者541例，占32.14%。截至末次随访时间，全组患者的1年、2年和5年生存率分别为58.8%（325/541）、23.7%（120/541）和3.2%（8/541），中位OS为15个月（95%CI: 13.87-16.13）。

2.1. 治疗前状态与生存

2.1.1. 年龄

全组平均年龄为59岁（20岁-86岁）。≥70岁的患者占15.1%（82/541）， < 70岁的患者占84.9%（459/541），中位生存时间分别为17个月（95%CI: 13.86-20.14）和15个月（95%CI: 13.84-16.16），两组之间差异无统计学意义（P=0.063）。具体见表 1。

1.

女性晚期非小细胞肺癌患者预后因素与生存关系的单因素分析结果

Univariate analysis results of prognostic factors for female patients with advanced non-small cell lung cancer

Progniostic factor	Group	n	Mean OS(month)	1-yearsurvival rate (%)	2-yearsurvival rate (%)	χ2	P
OS: overall survival; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; PS: performance status; EGFR-TKI: epidermal growth factor receptor tyrosinekinase inhibitor.
Age (year)	< 70	459	15	58.4	23.3	3.46	0.063
	≥70	82	17	63.9	30.0
Pathology	Adenocarcinoma	434	15	60.5	25.88	7.3	< 0.001
	Squamous cell carcinoma	67	14	56.80	22.46
	Others	40	12	44.97	5.6
Clinical stage	Ⅲb	61	17	73.77	29.51	24.96	< 0.001
	Ⅳa	65	22	76.92	44.62
	Ⅳb	415	14	53.97	20.0
ECOG PS	0-1	417	17	65.58	28.43	39.71	< 0.001
	≥2	124	10	36.58	8.9
Weight loss	< 5%	373	17	63.97	26.79	13.37	< 0.001
	≥5%	168	12	47.09	17.30
Symptom	None	83	22	70.44	40.57	20.20	< 0.001
	Chest	357	15	60.27	22.01
	Other organ	101	12	44.58	16.31
Smoking status	Non-Smoker	509	15	60.26	24.28	1.52	0.2180
	Smoker	32	12	37.22	18.56
Brain metastasis	No	378	17	62.96	27.51	18.74	< 0.001
	Yes	163	12	49.60	15.70
Bone metastasis	No	250	18	69.68	33.65	38.56	< 0.001
	Yes	291	12	49.46	15.45
Liver metastasis	No	485	16	60.92	25.84	17.28	< 0.001
	Yes	56	10	41.07	6.6
Lung metastasis	No	309	15	59.1	23.05	0.10	0.751, 9
	Yes	232	14	58.62	25.15
Response of 1-line	Disease control	321	17	69.17	28.23	46.00	< 0.001
	Progression	185	11	38.82	8.57
Chemotherapy regimen after 1-line	≥2	315	18	71.40	32.06	49.93	< 0.001
	1	226	10	40.87	12.40
Radiotherapy	Ever	265	17	64.83	27.73	7.31	0.006, 9
	Never	276	14	52.97	20.84
EGFR-TKI treatment	Ever use	160	23	84.01	40.52	42.29	< 0.001
	Never use	381	12	47.95	16.77

2.1.2. 病理类型

腺癌占80.2%（434/541），鳞癌占12.4%（67/541），其它类型占7.4%（40/541），腺癌中位OS为15个月（95%CI: 13.8-16.2）长于鳞癌14个月（95%CI: 10.2-17.8），但差异无统计学意义（P=0.89）。腺癌较其它病理类型中位OS为12个月（95%CI: 10.5-13.1）及1年、2年生存率具有明显生存优势（P=0.03）。具体见表 1。

2.1.3. 临床分期

参照2009年国际肺癌研究学会推荐的TNM分期系统，Ⅲb期占11.3%（61/541），Ⅳa期占12.0%（65/541），Ⅳb期占76.7%（415/541）。Ⅳa期和Ⅳb期之间中位OS、1年生存率和2年生存率差异具有统计学意义（P < 0.01），具体见表 1。Ⅳa期患者中位OS较Ⅲb期延长（22个月vs 17个月），但差异无统计学意义（P=0.516）。

2.1.4. 治疗前体力状态评分

按照ECOG评分标准，0分-1分者占77.1%（417/541），ECOG 2分者占23.9%（124/541），前者中位生存时间、1年生存率和2年生存率均明显优于后者（P < 0.01）。具体见表 1。

2.1.5. 体重变化

治疗前体重无下降者占6 8. 9 %（373/541），体重下降者占31.1%（168/541）。两组之间中位生存时间、1年生存率和2年生存率差异具有统计学意义（P=0.000, 3）。具体见表 1。

2.1.6. 治疗前症状

体检发现（无症状）者占15.3%（8 3 / 5 4 1），以胸部症状为首发表现者占6 5. 9%（357/541），以转移症状就诊者占17.8%（101/541）。三组中位生存时间分别为22个月（95%CI: 17.0-27.0）、15个月（95%CI : 13.74-16.26）和12个月（95%CI : 10.43-13.57），1年生存率分别为70.44%、60.27%和44.58%，2年生存率分别为40.57%、22.01%和16.31%，无症状者与有症状者之间差异具有统计学意义（P < 0.01）。具体见表 1。

2.1.7. 吸烟

吸烟患者32例，占5.9%，与不吸烟患者相比，中位OS、1年生存率和2年生存率无统计学差异（P=0.22）。具体见表 1。

2.1.8. 转移情况

脑、骨、肝和对侧肺转移患者的发生比例分别为30.1%（163/541）、53.8%（291/541）、10.3%（56/541）和42.9%（232/541）。发生前三种远处转移对患者的中位OS、1年生存率和2年生存率上均具有明显影响（P < 0.01），而有无肺转移对生存的影响无明显性（P=0.75）。具体见表 1。

2.2. 治疗情况与生存

541例患者均接受过至少1周期化疗，可评价疗效者506例，一线治疗总有效率为31%（157/506），疾病控制率为63.5%（321/506）。

2.2.1. 一线化疗疗效

一线化疗有效者与无效者中位OS分别为17个月（95%CI: 15.0-20.9）和11个月（95%CI: 10.9-13.1），1年生存率分别为69.17%和38.82%，2年生存率分别为28.23%和8.57%，差异具有统计学意义（P < 0.01）。

2.2.2. 接受二线以上方案治疗

仅接受1个方案化疗的患者226例（41.8%），与接受2种以上方案化疗的患者相比，中位OS、1年和2年生存率均明显降低（P < 0.01）。具体见表 1。

2.2.3. 靶向治疗

160例（30.0%）患者在治疗过程中曾接受酪氨酸激酶抑制（tyrosine kinase inhibitor, TKI）治疗，381例（70.0%）未接受。接受过靶向治疗者中位OS、1年生存率、2年生存率均明显优于未接受者（P < 0.01）。具体见表 1。

2.2.4. 放疗

51%（276/541）患者在治疗过程中曾接受姑息放射治疗，与未接受过放疗者比，中位OS、1年生存率和2年生存率差异均具有明显性（P=0.006, 9）。具体见表 1。

2.3. 多因素预后分析

多因素分析显示女性晚期NSCLC患者的疗前体重下降（P < 0.01）、ECOG评分（P=0.003）、靶向治疗（P < 0.01）及一线化疗有效（P < 0.01）等为生存的独立预后因素。具体见图 1。

1.

女性晚期非小细胞肺癌患者疗前体重下降（A）、ECOG评分（B）、靶向治疗（C）及一线化疗疗效（D）与生存关系的多因素分析结果。OS：总生存；PD：疾病进展；DC：疾病控制

Multivariate analysis shows weight loss before treatment (A), ECOG score (B), EGFR-TKI treatment (C) and response of first-line chemotherapy (D) are independent prognostic factors for female patients with advanced non-small cell lung cancer. OS: overall survival; PD: progressive disease; DC: disease control

3. 讨论

随着世界范围内肺癌发病率的逐年升高，特别是女性肺癌新发病例数的激增，肺癌仍然是目前死亡率最高的恶性肿瘤之一。前瞻性研究已经发现，在年龄、病理类型、分期、吸烟状况和治疗等多种因素中，性别可以作为影响生存的一项独立的预后因素^[6]。对晚期NSCLC患者，女性也是化疗有效的预测因子^[4]。而对于中国女性患者，哪些因素可以作为最强有力的预后预测指标，目前尚未有共识。本研究系单中心、回顾性大样本研究，对541例女性晚期NSCLC临床病理资料和预后因素进行较为全面的分析，结果显示80.2%为腺癌，总体中位生存时间15个月，1年、2年和5年生存率分别为58.8%、23.7%和3.2%。单因素和多因素分析显示疗前体重下降、ECOG评分、靶向治疗及一线化疗有效为生存的独立预后因素。

女性肺癌患者组织学类型腺癌比例更高，文献^[7]报道东方女性为63%（P=0.003），本研究中高达80.2%，可能与中国女性患者的低主动吸烟率，同时很难避免被动吸烟和环境因素，如大气污染、烹调油烟吸入等有关。目前研究已经证明腺癌患者EGFR突变率高达约40%左右^[8]，该突变是化疗或TKI靶向治疗疗效的有力预测指标。特别是东方女性、腺癌、不吸烟者作为TKI的优势人群，随着靶向药物的应用，女性晚期NSCLC患者的总生存较男性进一步延长。本研究中单因素分析结果，并未得到腺癌与鳞癌相比的生存优势，可能与目前患者的TKI应用比例不高（本研究中约为30%）有关。随着EGFR突变检测手段的不断完善，通过分子标志物的检测进一步甄别出有效率高的患者，将性别优势与组织和分子基础相结合，是正确评价女性NSCLC患者预后因素的关键。

目前公认的肺癌预后因素包括疾病分期、PS评分以及确诊前3个月-6个月的体重下降^[4]。本组无论单因素还是多因素回归分析均显示ECOG评分及疗前体重下降为独立预后因素，表明此组数据具有较好的可靠性和准确性。本研究中Ⅳ期患者共480例，其中Ⅳa期65例，双肺内/远处血行转移者415例，单因素分析二者中位OS和年生存率有明显的统计学差异。2009年国际肺癌研究学会推荐的TNM分期系统将既往划归为湿性Ⅲb期的癌性胸水患者升期至Ⅳa期，主要是基于大样本数据分析显示此亚期患者预后差于真正的Ⅲb期，而接近Ⅳ期。然相较有远处血行转移的Ⅳb期，Ⅳa期是否尚存一定的生存优势仍有待证实。本组中二者中位生存期相差8个月，尽管多因素分析中Ⅳa期并未被证实为独立的预后因素。

接受过EGFR-TKI靶向治疗的患者生存期更长，可能与本组女性患者二、三线选择靶向药物的有效率更高有关。有研究显示女性、腺癌患者接受EGFR-TKI作为二、三线治疗具有更高的有效率和生存时间^[9-11]。IDEAL1和2研究证实吉非替尼能够改善以前接受过一线或二线化疗的女性晚期NSCLC患者的预后^{[10, 11]}。IDEAL2研究中有50%女性患者症状改善，82%达部分缓解，而男性症状改善只占31%^[11]。INTEREST研究亦提示腺癌和EGFR突变者吉非替尼的无病进展生存时间优于多西紫杉醇^[12]。可能的原因是女性腺癌患者具有更高的EGFR突变率，而EGFR突变不仅是EGFR-TKI的预测因素亦是预后因素^{[13, 14]}。

本研究还观察到，一线化疗疗效是女性晚期NSCLC患者的独立预后因素，一线化疗达到疾病控制的患者中位OS延长6个月，而接受过2个以上二线后化疗方案的患者预后更好，中位OS延长8个月，差别均具有统计学意义。该结果表明一线治疗无效的患者后续治疗有效的概率低、预后差。本研究中还观察到一线化疗疗效对后续治疗及生存时间的影响，这是近年多组回顾性与前瞻性研究关注的重点。如著名的BR21^[15]和ISEL研究^[16]，均为探讨厄罗替尼或吉非替尼与安慰剂比较二线治疗晚期NSCLC的国际多中心临床试验，研究设计相似，但结果却迥然相异。BR21呈阳性结果而ISEL研究未发现吉非替尼二、三线治疗优于安慰剂组。其原因之一即二者基线条件不一，ISEL研究入组患者90%左右为难治性NSCLC，而BR21研究中前期化疗失败者仅约40%。Weiss等^[17]分析了培美曲塞比较多西紫杉醇二线治疗晚期NSCLC的Ⅲ期随机多中心临床研究中一线疗效对二线治疗的影响，结果显示性别、分期、PS评分和一线化疗有效对总的中位生存时间有明显影响，尤其一线化疗达有效者，OS获明显改善。这一研究结果的深层原因是否与药物敏感和耐药有关尚待研究，但至少提示我们今后设计新的二线治疗临床研究时，一线治疗疗效应该作为重要的分层因素。

综上，在女性肺癌预后相对较好的背景下，通过临床观察发现有力的预后预测因素，并深入探讨其潜在的分子机制，将有利于真正改善女性晚期NSCLC患者的生存，提高肺癌的整体诊治水平。