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. 2013 Apr 20;16(4):211–215. [Article in Chinese] doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2013.04.07

HATs与HDACs在肺癌上皮细胞间质转化中作用机制及其应用的研究进展

Research Advance on Mechanism and Application of HATs and HDACs in Epithelial-Mesenchymal Transition of Lung Cancer

Editor: 周 清华1,*
Reviewed by: 常 锐1, 尤 嘉琮1,*, 常 锐1, 尤 嘉琮1,*
PMCID: PMC6000594  PMID: 23601302

Abstract

肺癌是危害我国人民健康与生命的重大疾病之一, 肺癌的复发和死亡多源于肿瘤转移。上皮细胞的间质化过程(epithelial-mesenchymal transition, EMT)是肺癌转移中的一个关键步骤, 此过程涉及E-cadherin表达下调, 并受到EMT转录因子调控。组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferases, HATs)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetyltransferases, HDACs)是催化组蛋白乙酰化和去乙酰化的蛋白家族, 不仅在肿瘤进程中发挥重要功能, 近年来发现它们同样参与肺癌EMT过程。HATs与HDACs和某些EMT转录因子有相互作用。而且, 这些EMT转录因子的功能受乙酰化调控, 并影响肺癌EMT进程。本文将分别介绍HATs和HDACs参与肺癌EMT的作用机理, 从分子机制方面对它们之间的相互作用进行探讨, 并讨论HDAC抑制剂在抑制EMT和肺癌治疗方面的潜在应用价值, 以期为相关基础研究和临床实践提供借鉴。

Keywords: 组蛋白乙酰转移酶, 组蛋白去乙酰化酶, 肺肿瘤, 上皮细胞间质化

组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferases, HATs)是一类参与基因表达调控的重要蛋白质家族, 其催化底物蛋白质的乙酰化修饰过程。组蛋白和非组蛋白都可作为HATs的底物, 其中组蛋白的乙酰化有利于打开致密的核小体结构, 活化基因转录的起始。与此相反, 组蛋白去乙酰化酶(histone deacetyltransferases, HDACs)催化相反过程, 从而使靶基因沉默。在细胞中, HATs和HDACs调控组蛋白的乙酰化水平, 使得靶基因的水平保持在动态平衡中。可乙酰化的非组蛋白包括转录因子、细胞骨架和信号通路蛋白等, 它们乙酰化后的功能也是多样的, 如转录激活、亚细胞定位、微管调控和细胞周期调控等。这些HATs的底物蛋白共同组成了体内的乙酰化蛋白网络, 对于细胞正常的生长发育、维持内环境稳态十分重要。某些重要信号途径中的HATs或HDACs产生突变, 将很可能导致疾病发生乃至癌变。

上皮细胞间质化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)是上皮细胞在外界刺激或病理条件下, 细胞之间的连接弱化并失去极性, 进而具有间质细胞特征形态的过程。因此EMT在肿瘤上皮细胞转化为间质细胞的过程中发挥功能, 参与肿瘤的侵润与迁徙。研究发现, 细胞内某些转录因子参与调控EMT过程, 包括Snail、Slug、Twist、ZEB1/2等蛋白。Snail、Slug和ZEB通过直接抑制E-cadherin启动子活性来促进EMT过程, Twist等其它因子则间接抑制E-cadherin转录, 说明这些转录因子在EMT的调控中行使重要功能。

近年来, 有关HATs和HDACs家族蛋白参与肺癌EMT过程的报道逐渐增多。一类关注于p300、PCAF等HATs与EMT转录因子的相互作用及其对间质化过程的影响。某些EMT转录因子和HATs具有蛋白质相互作用, 甚至作为底物被乙酰化修饰, 初步阐明了HATs家族蛋白参与肿瘤EMT过程的调控机制。另一类则研究HDACs参与肺癌EMT的作用机理, 包括肺癌组织中HDACs表达的相关性研究, 以及HDACs与EMT转录因子相互作用抑制E-cadherin表达水平的机制等。还有报道通过HDACs的抑制剂(HDAC inhibitor, HDACi)处理细胞, 发现多种肺癌细胞中的HDACs被抑制后, E-cadherin表达上调, EMT转录因子被抑制, 进而使EMT过程受阻, 表明这一类药物具有影响EMT和临床治疗的潜在应用价值。据此, 本文分别从HATs、HDACs参与肺癌EMT的作用机制, 以及HDACi在肺癌治疗中的潜在应用等方面进行论述, 以期探讨HATs和HDACs调控肺癌EMT的分子机制和应用前景。

1. HATs参与肺癌EMT的作用机制

1.1. p300与肺癌EMT及其转录因子

近年来, 关于HATs家族蛋白尤其是p300和EMT关联性的研究逐渐增多[1, 2]。作为细胞内重要的HATs之一, p300参与多种肿瘤发生与进展过程, 其突变或失调导致多种疾病, 许多癌基因的表达也受到p300调控。

关于肺癌中p300参与EMT的分子作用机制, 目前已有初步了解。台湾一个研究小组[3]的结果表明, 肺癌迁徙中Runx2的水平上调有利于募集p300并促进Snail转录, 进一步实验发现其机制是Runx2通过募集p300增强组蛋白乙酰化, 继而使Snail表达上调, 说明p300可能在Snail诱导的EMT中发挥重要功能。还有研究[4]基于p300和Ⅰ型丝氨酸/苏氨酸激酶受体(serine/threonine kinase receptors Ⅰ, TβR Ⅰ)在细胞核中共定位的结果, 发现p300和TβR Ⅰ相互作用并激活Snail转录, 促进肿瘤细胞的侵袭。此外, 另一EMT转录因子Twist也证实与p300有相互作用, 而且Twist与p300的HAT结构域直接结合, 干扰其乙酰化组蛋白, 体外乙酰化实验亦证明这一结果。在肿瘤细胞中Twist可能通过抑制p300对组蛋白的乙酰化修饰, 促进上皮细胞的间质化过程[5]。Postigo等[6]发现ZEB1可能募集p300并促进转录激活, 使得ZEB1活性升高, 从而有利于EMT过程。生物信息学分析显示E-cadherin启动子含有潜在的p300结合位点, Liu等[7]通过染色质免疫共沉淀实验, 得到的研究结果确证了这一设想。即在p300与E-cadherin启动子结合的模型中, p300可能募集其它转录因子, 共同促进E-cadherin的表达水平。

1.2. PCAF与肺癌EMT及其转录因子

p300/CBP结合蛋白相关因子(p300/CBP-bingding protein-associated factor, PCAF)是另一种在人类和其它真核生物中保守存在的组蛋白乙酰转移酶, 同样具有乙酰化组蛋白的活性, 行使转录辅激活因子功能。Shiota等[8]对PCAF和Twist的相互作用进行研究, 发现PCAF可乙酰化Twist, 其底物Lys分别位于第73、76和77位。乙酰化促进Twist进入细胞核并促进其转录水平, 进而细胞的侵袭能力增强, 有利于EMT的发生。如将Twist的乙酰化Lys突变, 使其无法被PCAF乙酰化, 则阻碍Twist进入细胞核, 说明Twist的乙酰化修饰对其发挥促EMT功能是重要的。如敲除PCAF, 同样观察到肿瘤生长和侵袭受抑制。Hamamori的小组[5]证实了Twist同样抑制PCAF乙酰化组蛋白, 这种现象基于Twist的N端和PCAF的HAT结构域/溴区之间的相互作用, 因为N端缺失的Twist不能抑制PCAF的乙酰化功能。还有证据表明PCAF参与ZEB1调控miR-200水平的模型:一般情况下, ZEB1抑制miR-200c/141转录, 而PCAF和p300可与ZEB1在miR-200c/141启动子处组装成复合物, 同时PCAF乙酰化ZEB1, 使ZEB1由抑制物转变为激活因子, 促进miR-200c/141转录上调。这些结果说明ZEB1的活性是受乙酰化调节的, 暗示在肿瘤细胞中EMT转录因子功能受翻译后修饰调控可能具有一定普遍意义[9]。

1.3. 其它HATs与EMT及其转录因子

CBP与p300在结构和功能上有较高的同源性, 在体内促进CREB介导的转录。在果蝇的胚胎发育中, 发现果蝇CBP可结合于Twist启动子并激活Twist表达, 与此相反, CBP突变体无法正常诱导Twist表达, 进而影响果蝇的胚胎发育[10]。Hlubek等[11]通过酵母双杂交实验证实, 组蛋白乙酰转移酶Tip60与ZEB蛋白有相互作用, 它们可能形成复合物, 共同起阻遏作用。如将Tip60敲除, 可使组蛋白乙酰化减弱, 并增强细胞对顺铂的敏感性[12]。虽然这些结果与肺癌细胞EMT并非直接关联, 但对于在肺癌中开展类似研究具有一定参考价值。

2. HDACs参与肺癌EMT的作用机制

随着对HATs在肺癌EMT中作用机制的深入研究, 关于HDACs与肺癌EMT关系的研究也为人们所关注。Han等[13]通过免疫组化和RT-PCR对非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)组织中的HDAC1和HDAC2的表达水平进行研究, 发现与正常肺组织相比, NSCLC组织中HDAC1和HDAC2的表达具有更高的相关性, 与分化程度和TNM分期也有一定关联。这一结果表明对于肺癌细胞的生长和分化, HDACs同样发挥重要作用。

有关HDACs在肺癌及肿瘤EMT中的作用机制, 以E-cadherin表达受HDACs抑制的分子机理研究较为清楚。Peinado等[14]发现Snail与HDAC1和HDAC2有相互作用, 而且Snail可募集它们结合E-cadherin启动子, 组成抑制复合物, 从而使组蛋白H3和H4去乙酰化, 抑制E-cadherin的转录起始, 最终有利于EMT过程。与此同时, 有研究小组同样观察到HDAC1的过表达导致E-cadherin启动子的活性减弱, 转染HDAC1的shRNA可有效抑制肿瘤细胞的转移, 进一步证实了HDAC1与侵袭性有关[15]。Tang等[16]的研究发现高热量饮食导致的E-cadherin降解和EMT过程中, HDAC表达水平也呈现上升趋势, 暗示其在间质化过程中具有一定普遍性。Snail自身的转录也受HDAC1抑制, 但p68的磷酸化使HDAC1从Snail启动子上解离, Snail水平随即上调, E-cadherin表达受阻而导致EMT发生[17]。此外, 一项在肺癌细胞HCC95中的研究[18]表明, 细胞中HDACs的水平上升可能源于miR-449a/b的调节, 从另一角度说明肺癌细胞中HDACs的调控可能是一个多层次、复杂的过程。

综上所述, HDACs在肺癌与肿瘤EMT中, 其表达水平与正常组织有差异。从分子机制来看, 它可与EMT转录因子相互作用并直接影响靶基因表达水平, 以达到沉默上皮细胞基因的目的, 导致间质化过程的发生。HDACs也可能通过其它途径影响肺癌细胞的生长分化。因此, HDACs具有作为抑制肺癌EMT与临床治疗靶点的潜在意义, 其应用前景值得深入探讨。

3. HDACi在肺癌治疗中具有潜在应用价值

如前文所述, HDACs在抑制肺癌E-cadherin表达水平和促进EMT过程中具有关键作用。据此, 将其作为治疗靶点, 用药物处理以期干扰HDACs行使功能, 不失为阻止肺癌细胞EMT和细胞迁徙、转移, 并应用于肺癌治疗的有效途径。目前, 已有HDAC抑制剂应用于肺癌细胞, 促进E-cadherin表达回复的报道, 为进一步将其研发为药物奠定了基础。Kakihana等[19]用多种HDACi处理NSCLC细胞系并检测细胞中EMT标志物的表达水平, 他们的结果表明MS-275上调E-cadherin的效果最为明显, 且诱导细胞凋亡和抑制NSCLC细胞生长。另一项对长期吸烟影响EMT的研究[20]中, 研究者发现MS-275抑制烟草浓缩物处理的A549细胞的迁徙与侵润, E-cadherin也有所上调。Mateen等[21]用TSA与silibinin处理H1299细胞, 观察到细胞中E-cadherin水平明显回复, 肿瘤细胞的侵润和迁徙能力也得到明显抑制。与此同时, ZEB1的表达亦受影响而下调, 说明TSA与silibinin具有协同抑制肺癌细胞EMT的作用。

鉴于HDACi本身具有促进组蛋白或底物蛋白乙酰化的功能, 所以此类药物在实际应用中, 也可能经由这一途径实现抑制肺癌细胞的效应。Singh等[22]用Magnolia grandiflora中提取的honokiol处理A549、H460等NSCLC细胞, 发现它具有抑制HDAC活性的功能并促进组蛋白乙酰化, 继而NSCLC的细胞活性明显降低。通过口服honokiol, 接种于裸鼠皮下的A549和H1299细胞生长也受到明显抑制。在NSCLC中silibinin可通过抑制HDAC上调组蛋白H3和H4的乙酰化水平, 与TSA共处理则导致G2/M阻滞和细胞凋亡, 并抑制异种移植肿瘤的生长, 表明HDACi与silibinin联用应该是一种安全有效的治疗NSCLC生长的用药方式[23]。

另一方面, 用HDACi与其它药物共处理肺癌细胞, 被认为可进一步发挥两种药物的协同抑制作用, 因而是HDACi应用于肺癌治疗的又一有效途径。在一篇最新报道中, 研究人员用一种新的HDACi-PTACH与17-DMAG(分子伴侣Hsp90的抑制剂)共同处理A549、H460和H1299细胞, 获得了比单药物处理更好的对肿瘤细胞迁徙的抑制效果[24]。Zhang等[25]观察到在培养的A549细胞中, 经TSA与化疗药物docetaxel或erlotinib共处理, 可上调α-tubulin的乙酰化水平、诱导细胞凋亡并抑制肿瘤细胞的增殖, 因此他们认为HDACi与化疗药物联用具有协同抑制肺癌细胞的功能。鉴于DNA甲基化在肿瘤转移中的重要功能, 将VPA和decitabine(一种DNA甲基转移酶抑制剂)共处理U1906和H2171细胞, 发现caspase-8在mRNA和蛋白水平均上调, 并使得这些小细胞肺癌细胞对肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL)治疗变得敏感, 因而具有潜在临床价值[26]。

综合这些结果, 可知HDACi具有抑制肺癌细胞EMT的功能。它也可通过促进组蛋白乙酰化, 以及与其它药物共同使用来影响多种肺癌细胞的生长, 所以在肺癌临床治疗中具有较好的潜在应用前景。如对HDACi与其它药物联用的领域继续深入研究, 将使肺癌的治疗更加游刃有余。

4. 问题与展望

肺癌作为危害我国人民健康与生命的重大疾病之一, 长期以来都是研究的热点领域。转移是导致肺癌难以治愈和死亡的重要因素, 它是一个复杂、多层次和多阶段的病理过程, 涉及抑癌基因突变、肿瘤相关蛋白表达水平改变、信号通路的活化等方面。其中, EMT过程是肺癌转移的重要步骤, 参与此过程的转录因子(如Snail和Twist)在调控此过程中起到关键作用。从功能上, 已知EMT转录因子抑制E-cadherin等蛋白的表达水平, 但其在肺癌中的详细作用机制尚不清楚。HATs和HDACs作为基因表达水平的重要调节因子, 控制着机体内环境的动态平衡。近年的研究发现它们同样参与上皮细胞的间质化进程, 可与某些EMT转录因子相互作用并使其乙酰化。而且, 这一研究方向在其它类型的癌症中同样有所报道[27-31], 说明此领域有可能成为阐明EMT和肿瘤转移分子机制的新突破点。鉴于HDACs具有促进EMT的功能, 使用TSA等HDACi抑制其表达水平, 已被诸多研究[7, 29, 32]证实可有效抑制多种肿瘤细胞的EMT过程。与其它药物联用以强化对肿瘤细胞的抑制作用, 是HDACi应用于肺癌治疗的新兴领域。因此, 筛选具有较好抑制效果、副作用少的HDACs抑制剂, 利于为研发治疗肺癌或其它癌症转移的药物开拓新的方向。综上所述, 对HATs和HDACs在肺癌细胞EMT中作用机制的研究, 有助于丰富肺癌转移的分子生物学基础研究, 而HDACi对于EMT过程的有效抑制, 更预示着其在肺癌临床治疗中具有重要的潜在应用价值。

Funding Statement

本研究受国家“973”重大项目(No. 2010CB529405)和国家自然科学基金项目(No.81000950)资助

This study was supported by the grants from National 973 Program (to Qinghua ZHOU)(No.2010CB529405) and National Natural Science Foundation of China (to Jiacong YOU)(No.81000950)

Contributor Information

尤 嘉琮 (Jiacong YOU), Email: youjiacong@yahoo.cn.

尤 嘉琮 (Jiacong YOU), Email: youjiacong@yahoo.cn.

周 清华 (Qinghua ZHOU), Email: zhouqh1016@yahoo.com.cn.

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