Localized pretibial bullous pemphigoid arising in a patient on pembrolizumab for metastatic melanoma

Sehr geehrte Herausgeber,

eine 82-jährige Frau stellte sich vor mit einer prätibialen pruriginÖsen, bullÖsen Dermatitis an beiden Beinen, die seit fünf Monaten andauerte. Die Patienten war wegen einem metastasierten Melanom im Stadium IV (T1N2M1b) in Behandlung. Gegen dieses war sechs Monate vor Ausbruch des Ausschlags an den Schienbeinen aufgrund eines ausgedehnten Befalls der Lypmphknoten sowie von Lungenherden eine Therapie mit Pembrolizumab eingeleitet worden. Sie erhielt neun Gaben von 2 mg/kg in etwa dreiwÖchigen Abständen, unter welchen, vor dem Einsetzen des prätibialen Ausschlags, die GröβEe der Lungenherde deutlich abnahm. Die Plaque hatte sich zunächst als schwach juckender erythematÖser Fleck ausgebildet. Zur Behandlung versuchte die Patientin zahlreiche Therapien, darunter topisches Neomycin und andere frei verkäufliche topische Antibiotika. Daher bestand ursprünglich der Verdacht auf eine Kontaktdermatitis, und die Patientin wurde angewiesen, alle Therapien zu beenden. In einem bereits früher betroffenen prätibialen Hautareal verschlechterte sich ihre Dermatitis und es entwickelten sich prall gefüllte Blasen und Erosionen (Abbildung 1).

Abbildung 1.

Pralle Blasen und Erosionen an einer bereits zuvor betroffenen Stelle am Schienbein (a), bei der Nachbeobachtung (b, c). Die Pfeile weisen auf einige verbleibende pralle Blasen hin.

Die Histopathologie eines intakten Vesikels ließ eine subepidermale Spaltbildung mit zahlreichen Eosinophilen erkennen (Abbildung 2a). Direkte perilasionale Immunfluoreszun-tersuchungen ergaben eine starke Bindung von C3 und IgG an die Basalmembranzone (Abbildung 2b). In der indirekten Immunfluoreszenz lieβ sich IgG-Bindung auf Affenösophagus bei einem Titer von 1 : 1280 sowie ein positives epidermales Muster auf humaner Spalthaut bei einem Titer von 1 : 2560 erkennen. Ein Test auf IgA war negativ. Der ELISA zum Nachweis von BP180 war mit 46 U/ml positiv, der Nachweis von BP230 dagegen war mit 2 U/ml negativ, mit einer Referenz von < 9 U/ml bei beiden Tests. Zusammen genommen sprechen diese Befunde für die Diagnose eines lokalisierten prätibialen Pemphigoids, das einem unerwünschtem Ereignis (Adverse Event) Grad 1 unter Pembrolizumab entspricht.

Abbildung 2.

Mit Hämatoxylin und Eosin gefärbtes Gewebe mit subepidermaler Spaltbildung und zahlreichen Eosinophilen (Originalvergrößerung × 10) (a) und Nachweis linearer Ablagerungen von IgG entlang der Basalmembran durch direkte Immunfluoreszenz (b).

Die betroffenen Areale der Patientin wurden in der Folge mit topischem Clobetasol zweimal täglich behandelt, wobei die Pembrolizumab-Therapie gegen das metastasierte Melanom weitergeführt wurde. Es kam zu einer vorübergehenden Generalisierung des bullÖsen Pemphigoids, die jedoch auf eine zweiwÖchige ausschleichende Prednison-Therapie (Tapering) ansprach. Im Verlauf blieb es bei einer begrenzten prätibialen Beteiligung, die zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung nach sechs Monaten durch eine Clobetasol-Therapie ausreichend kontrolliert werden konnte.

Das bullÖse Pemphigoid ist eine Autoimmunkrankheit der Haut, die durch subepidermale Blasenbildung, Deposition von Immunglobulinen oder Komplement-Komponenten in der dermoepidermalen Junktionszone (DEJ) und Auto-AntikÖrper gegen BP180 und/oder BP230 gekennzeichnet ist. Das bullÖse Pemphigoid betrifft in der Regel ältere Menschen und umfasst eine Phase mit Juckreiz gefolgt von ausgedehnter Blasenbildung. Seltenere Varianten wurden ebenfalls beschrieben, dazu zählen vesikuläres Pemphigoid, Pemphigus vegetans, lokalisiertes prätibiales Pemphigoid und Pemphigoid nodularis [1]. Unsere Patientin stellte sich mit einem lokalisierten prätibialen Pemphigoid vor, einer seltenen Variante des BP, das etwa 1 % der BP-Patienten betrifft [2]. Diese ist, obwohl klinisch, unterschiedlich, serologisch und histopathologisch nicht von der verbreiteteren Variante des BP zu unterscheiden [3, 4].

Bei einigen Patienten wurde kürzlich ein PD-1-Inhibitor-induziertes BP beschrieben [5–7]. Es wird angenommen, dass die Blockierung der PD-1/PDl-L1-Achse zu einem Verlust der Toleranz und der Entwicklung einer T-Zell-Antwort gegen BP180 führt [6, 8]. Anderseits haben Naidoo et al. die Koexistenz einer humoralen Antwort infolge der Stimulation eines B-Zell-Keimzentrums durch PD1⁺-follikulare T-Helferzellen vorgeschlagen [6].

Jäungere Studien weisen auf eine mÖgliche Verbindung zwischen Melanom und BP hin, wobei dies jedoch noch in Studien mit größeren Populationen bestätigt werden muss. Eine Expression von BP180 wurde in Melanomzellen, nicht jedoch in normalen Melanozyten nachgewiesen [9]. Desgleichen zeigten sich in einigen Fällen Parallelen beim klinischen Verlauf von Melanomen und BP [10]. Zudem wird das HLADQB1*03:01-Allel, das mit BP in Zusammenhang gebracht wird, bei Melanompatienten mit größEerer Häufigkeit gefunden [11]. Patienten, die wegen eines Melanoms PD-1-Inhibitoren erhalten, kÖnnten so einerseits dem von ihrem Melanom gebildeten BP180 ausgesetzt sein und anderseits eine Dysregulation der T-Zell-vermittelten Immunität erfahren, die zu einer funktionellen Autoimmunität gegen das BP180-Protein führt [12].

Wir stellen hier den unseres Wissens nach ersten publizierten Fall eines lokalisierten bullÖsen Pemphigoids bei einer Patientin vor, die mit PD-1-Inhibitoren behandelt wurde. Dieser Fall liefert einen weiteren Beleg für die systemische Natur des lokalisierten prätibialen BP. Es bleibt jedoch weiterhin unklar, weshalb sich bei einigen Patienten trotz systemisch zirkulierender AutoantikÖrper die BP nicht generalisiert ausbreitet, sondern lokalisiert bleibt.