Trasplante hepático y enfermedad hepática por hígado graso no alcohólico

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La enfermedad hepática por hígado graso no alcohólico (NAFLD) puede manifestarse como una infiltración grasa benigna del hígado o como esteatohepatitis no alcohólica (NASH), con inflamación y progresión de la fibrosis hasta la aparición de cirrosis. Tan pronto como los pacientes con cirrosis se descompensan, la mejor opción es el trasplante hepático. Actualmente, la cirrosis asociada a NASH es la tercera indicación de trasplante, y está en el origen del 10% al 13% de los trasplantes realizados1. Es, además, la única enfermedad subyacente cuya frecuencia aumenta en los receptores de trasplante hepático, en comparación con otras enfermedades como la hepatitis C o la hepatopatía alcohólica1. Estos datos, que corresponden a los pacientes incluidos en el Registro Científico de Receptores de Trasplante de los Estados Unidos (SRTR) en los que se ha identificado la NASH como causa principal o secundaria de la cirrosis, probablemente subvaloren el número de pacientes con una causa secundaria de NASH, ya que en la mayoría de los pacientes solo se identifica una causa de la enfermedad. Se prevé que, en los próximos años, la NASH sobrepasará a la hepatitis C como la causa más frecuente de enfermedad hepática en la población trasplantada.

Los pacientes con NASH suelen tener una edad más avanzada y son más frecuentemente mujeres con un índice de masa corporal más alto y complicaciones metabólicas previas al trasplante (diabetes, hipertensión, hiperlipidemia y enfermedad cardiovascular)2, 3. En comparación con otros receptores de trasplante, los pacientes con NASH que reciben un trasplante tienen mayor probabilidad de presentar síndrome metabólico y, posiblemente, insuficiencia renal postrasplante4, 5. Los estudios en animales6 han demostrado mayores respuestas inflamatorias tras la lesión por isquemia/reperfusión en los ratones con NASH que en los ratones control, pero no se han realizado estudios en humanos y todavía están por determinar las consecuencias clínicas de este hallazgo. A pesar de todo esto, los pacientes que reciben un trasplante como consecuencia de una cirrosis relacionada con NASH muestran una supervivencia de injerto y del paciente similar en la mayoría de los estudios1, 2, 3, 7, 8, 9. Sin embargo, en comparación con pacientes con otras enfermedades subyacentes específicas, los pacientes con NASH pueden presentar tasas de sobrevida a uno y tres años inferiores a las de los pacientes que han recibido un trasplante por enfermedad colestásica2. El fallecimiento de los pacientes con NASH que reciben un trasplante se debe con más frecuencia a causas de tipo infeccioso2, 3 o cardiovascular3, 7, y la muerte por su enfermedad recurrente es menos frecuente que en otros pacientes. Es importante destacar que, cuando se analiza a los pacientes según los criterios de alto riesgo (definidos como una edad >60 años y un índice de masa corporal >30 kg/m² con hipertensión y diabetes pretrasplante), los pacientes con NASH pertenecientes al grupo de alto riesgo muestran una tasa de mortalidad inmediata del 25% y una tasa de mortalidad a un año del 50%, en comparación con los controles con un MELD equivalente. Los pacientes con NASH que no se consideran de alto riesgo presentan tasas de supervivencia similares a las de otros receptores de trasplante2.

Tanto la esteatosis como la esteatohepatitis pueden recurrir tras el trasplante hepático. Sigue siendo importante descartar la enfermedad asociada al alcohol. En un estudio previo realizado en 25 pacientes que habían sido trasplantados por NASH o cirrosis criptogénica a los que se hicieron biopsias postrasplante, el 100% presentaban esteatosis al cabo de 5 años8. En un estudio más reciente, de gran tamaño y realizado en un único centro, de los 257 pacientes que recibieron trasplante por NASH o cirrosis criptogénica, el 18% de los pacientes con NASH desarrollaron esteatosis a lo largo del primer año y el 45% a lo largo de 5 años7. Sin embargo, la esteatohepatitis fue menos frecuente y en este estudio solo se observó en el 7% de los receptores con NASH en un periodo de 5 años y en el 18% en un periodo de 10 años7. La progresión de fibrosis a cirrosis en este grupo de receptores con NASH se produjo en el 5% de los pacientes a lo largo de 5 años y en el 10% a lo largo de 10 años. Sin embargo, se observó progresión de fibrosis a lo largo de 10 años en el 30% de los pacientes que habían desarrollado NASH en el aloinjerto y en el 8‐9% de los pacientes con esteatosis simple o sin esteatosis del aloinjerto7. En otro estudio9, el 54% de los pacientes con NASH y con biopsias hepáticas (o el 39% de los pacientes con NASH que habían recibido un trasplante) presentaron recurrencia de la NAFLD en una media de 11 meses postrasplante; al 73% de estos pacientes se les diagnosticó NASH recurrente y al 23% se les diagnosticó fibrosis en estadios 2 a 4. En este estudio, los factores de riesgo para la NASH recurrente fueron un elevado índice de masa corporal antes y después del trasplante, la aparición de hipertrigliceridemia tras el trasplante y una dosificación elevada de corticosteroides 6 meses después del trasplante9. La esteatosis del donante no se asoció a NASH recurrente. Los pacientes con NAFLD recurrente presentan tasas de supervivencia postrasplante similares a las de los pacientes con NASH sin recurrencia9. En la mayoría de los estudios realizados hasta la fecha, la progresión de la enfermedad recurrente no ha sido importante. Una excepción podría ser la de los pacientes con panhipopituitarismo; se sabe que estos pacientes presentan NASH severa con progresión relativamente rápida de la fibrosis antes del trasplante. La autora ha observado que, en su centro clínico, los pacientes con hipopituitarismo que han recibido trasplante de hígado por NASH muestran una frecuencia relativamente alta de recurrencia rápida y grave de la NASH, con posterior falla del injerto. Aunque aún no se conocen las bases del desarrollo de enfermedad grave, progresiva y recurrente en estos pacientes con hipopituitarismo, el tratamiento exitoso con hormona del crecimiento ha sido reportado. La optimización del tratamiento de la NASH asociada a hipopituitarismo constituye un importante campo de investigación para el futuro.

La esteatosis está relacionada con el aumento de peso tras el trasplante, circunstancia que es frecuente en todos los pacientes sea cual sea la causa de la patología subyacente, y que se asocia de forma importante a esteatosis del aloinjerto10. Por supuesto, en este marco es preciso excluir la esteatosis relacionada con el alcohol. Los pacientes que reciben un trasplante por enfermedades diferentes de la NASH pueden presentar NAFLD de novo (Tabla 1)11. Hasta el 3% de los receptores de trasplante con patologías no criptogénicas y diferentes de la NASH desarrollan esteatosis al cabo de 1 año, y el 10‐20% desarrollan esteatosis en los 5 años siguientes al trasplante7, 10, 11. La NASH es menos frecuente en esta población (5‐9%)10, 11, pero el seguimiento histológico a largo plazo sugiere que hasta el 30% de los receptores con NASH en el aloinjerto pueden presentar patología progresiva a lo largo de 3 a 5 años, incluso cuando no se tienen en cuenta los datos de los pacientes con hepatitis C10.

Table 1.

Frecuencia de NAFLD en el aloinjerto

Histología del aloinjerto	Receptores con NASH	Receptores sin NASH (enfermedad no criptogénica)
NAFLD (esteatosis) a los 5 años	39‐45%	10‐20%
NASH (esteatohepatitis) a los 5 años	7‐30%	5‐9%
Fibrosis (>estadio 2) a los 5 años	8%	3%
Cirrosis
5 años	5%
10 años	10%

Los datos de esta tabla se han obtenido de las referencias 7 a 11.

El tratamiento de los pacientes con esteatohepatitis recurrente requiere un control cuidadoso de la diabetes, la hipertensión y la hiperlipidemia después del trasplante. Al igual que sucede en los pacientes no trasplantados, la pérdida de peso es un componente fundamental del tratamiento. Los intentos de perder peso suponen un gran reto y a menudo no tienen éxito. En varios reportes se ha intervenido al paciente mediante cirugía bariátrica después del trasplante de hígado12, 13, 14, 15. Todos los pacientes intervenidos mediante procedimientos bariátricos pierden peso de forma eficaz y sus comorbilidades relacionadas con el síndrome metabólico mejoran, pero no se ha documentado que esto tenga un beneficio histológico en los casos de NASH. Aunque las intervenciones en los casos descritos en la literatura han tenido éxito, los autores describieron todas las operaciones como técnicamente complejas, presumiblemente debido a las adherencias tras la cirugía de trasplante. Teniendo en cuenta la posibilidad de un sesgo de publicación, es preciso disponer de más datos sobre la seguridad y la eficacia de la cirugía bariátrica en los receptores de trasplante de hígado.

En la actualidad, el beneficio de las intervenciones farmacológicas para la NASH en pacientes no trasplantados es limitado, pero la vitamina E y los agonistas del receptor activado del proliferador de peroxisomas muestran ciertos beneficios bioquímicos e histológicos a lo largo de un periodo de 2 años, según se revisa en otro artículo (véase el artículo de Ratziu en este mismo número de CLD)16, 17. No existen datos sobre los beneficios o perjuicios de estos fármacos en los pacientes que han recibido un trasplante hepático, pero como la vitamina E se tolera bien y no sufre interacciones farmacológicas, muchos médicos la utilizan en el postrasplante. También se han utilizado agonistas del receptor activado del proliferador de peroxisomas, que son bien tolerados por los pacientes con diabetes a los que se realiza un trasplante de hígado y podrían ser los fármacos preferidos para la población con NASH, aunque se necesitan estudios adicionales sobre los riesgos y beneficios de estos fármacos en los pacientes trasplantados.

En resumen, la necesidad del trasplante de hígado en los pacientes con NAFLD es cada vez mayor. Se ha descrito recurrencia de esta patología, pero parece tener un impacto mínimo sobre la supervivencia a corto y medio plazo. Para reducir el impacto sobre la supervivencia a largo plazo es fundamental la pérdida de peso, así como un manejo clínico cuidadoso de las comorbilidades metabólicas.

Abreviaturas

NAFLD

enfermedad por hígado graso no alcohólico

NASH

esteatohepatitis no alcohólica

MELD

Model for End‐Stage Liver Disease (Modelo de enfermedad hepática terminal)

SRTR

Scientific Registry of Transplant Recipients (Registro Cientfico de Receptores de Trasplante).