El hígado en la enfermedad sistémica: sepsis y enfermedad crítica

Abreviaturas

AST

aspartato aminotransferasa

BL

bilirrubina

BSEP

bomba de exportación de sales biliares

DH

disfunción hepática

DHC

disfunción hepática colestática

HH

hepatitis hipóxica o isquémica

IC

intervalo de confianza

INR

cociente normalizado internacional

j

30 pacientes que presentaron concentraciones de bilirrubina superiores a 3 mg/dL

MRP

proteína asociada a la resistencia a múltiples fármacos

nj

67 pacientes que no presentaron concentraciones de bilirrubina superiores a 3 mg/dL

NTCP

transportador de ácidos biliares de alta afinidad dependiente del Na⁺

OATP

polipéptido transportador de aniones orgánicos

PRM

proteína de resistencia a múltiples fármacos

RFA

reacción de fase aguda

UCI

unidad de cuidados intensivos

RESPUESTA FISIOLÓGICA NORMAL

Las enfermedades críticas, en particular la sepsis grave, inducen cambios profundos en la función normal del hígado. El equilibrio de la actividad metabólica hepática puede variar rápidamente en respuesta a la inflamación sistémica, con una «reacción de fase aguda» (RFA). Esto conduce a una serie de fenómenos que incluyen cambios complejos en las concentraciones circulantes y funcionales de proteínas inmunológicas, transportadoras y de la coagulación. Además, aparecen cambios complejos en procesos hepatocelulares específicos, en concreto en relación con las vías de transporte hepatobiliar, con consecuencias prácticas sobre la valoración del pronóstico y las intervenciones terapéuticas.

El hígado tiene un papel fundamental en la respuesta sistémica a la enfermedad crítica, a través del aclaramiento de microorganismos patógenos y toxinas de la circulación, de la RFA y la liberación de citocinas hepáticas, que son mediadores de la inflamación y componentes de la cascada de la coagulación1, 2. Estos mediadores y sustancias bacterianas o endotoxinas derivadas del aclaramiento hepático alterado pueden tener efectos sistémicos importantes y contribuir a la patogenia del fallo multiorgánico2.

La evolución de la disfunción hepática de novo en el contexto de una enfermedad crítica es de gran importancia para el pronóstico. Por ejemplo, poco después de su ingreso en la unidad de cuidados intensivos, se observa ictericia en aproximadamente un 10 % de los pacientes en estado crítico, siendo un factor de riesgo de muerte específico e independiente (Figura 1)3. En este contexto, diversos factores pueden contribuir al desarrollo de la disfunción hepática (DH), actuando de forma aislada o conjunta. Los pacientes que desarrollan una disfunción hepática en el contexto de una enfermedad crítica se pueden clasificar en dos grandes categorías a partir de la presentación clínica y de parámetros analíticos: los que presentan hepatitis isquémica (o hipóxica) y aquellos con disfunción hepática colestática.

Figure 1.

Riesgo de mortalidad hospitalaria ajustado, estratificado por concentración máxima de bilirrubina en las 48 horas siguientes al ingreso en UCI. n = 38 036 primeros ingresos en UCI. Exclusión de los pacientes con enfermedad hepática aguda o crónica agudizada y ajustes por edad, sexo, diagnóstico principal y disfunción orgánica no hepática. Abreviatura: IC, intervalo de confianza. Adaptado con permiso de Critical Care Medicine 3. Copyright 2007, Society of Critical Care Medicine.

HEPATITIS ISQUÉMICA O HIPÓXICA

La importante actividad metabólica del hígado y la complejidad de su vascularización ponen a este órgano en riesgo de lesión por agresiones hemodinámicas, siendo la «hepatitis hipóxica o isquémica» (HH) el resultado de una necrosis hepatocelular debida a hipoxia celular aguda como consecuencia de una alteración del aporte de oxígeno al hígado. La prevalencia de la HH en el ámbito hospitalario es de aproximadamente un caso por cada 1000 ingresos, pero, probablemente, es al menos un orden de magnitud más frecuente en los ingresos en unidades de cuidados intensivos (UCI). Los criterios diagnósticos varían, pero incluyen la siguiente triada: contexto clínico de insuficiencia cardíaca, respiratoria o circulatoria, aumento repentino de transaminasas séricas, con valores de al menos 20 veces el límite superior de la normalidad, y exclusión de otras causas de necrosis celular hepática aguda, particularmente las lesiones hepáticas virales o inducidas por fármacos4. La elevación de transaminasas suele ser de corta duración y va seguida de coagulopatía, lo que refleja un compromiso transitorio de la síntesis hepática; una minoría de pacientes presentan ictericia significativa, que se relaciona con mayor riesgo de complicaciones y de muerte (Figura 2)5. En raras ocasiones es necesaria o se practica una biopsia hepática, que típicamente muestra una extensa necrosis centrolobulillar, que refleja la sensibilidad de los hepatocitos de la «zona 3» a agresiones isquémicas.

Figure 2.

Parámetros analíticos durante el curso de una hepatitis hipóxica. Abreviaturas: AST, aspartato aminotransferasa; BL, bilirrubina; INR, cociente normalizado internacional; j, 30 pacientes que presentaron concentraciones de bilirrubina superiores a 3 mg/dL; nj, 67 pacientes que no presentaron concentraciones de bilirrubina superiores a 3 mg/dL. Adaptado con permiso de Hepatology 5. Copyright 2012, American Association for the Study of Liver Diseases.

La insuficiencia cardíaca, la insuficiencia respiratoria y el shock séptico son responsables de más de un 90 % de los casos de HH, y estos factores actúan de forma independiente o en combinación en cada paciente (Figura 3). El compromiso del gasto cardíaco como consecuencia de eventos cardíacos agudos, tales como un infarto de miocardio, una arritmia o un taponamiento, puede reducir el flujo sanguíneo y el aporte de oxígeno al hígado. También se reconoce el importante rol de la congestión pasiva del hígado derivada de una insuficiencia cardíaca derecha. Esta última puede aparecer en el contexto de una enfermedad pulmonar grave, a la que también puede contribuir la presencia concurrente de hipoxemia. La sepsis y la respuesta inflamatoria tienen una importante función en el desarrollo de la HH debida a la presencia de «disoxia» hepática y a la alteración de la función respiratoria de las células hepáticas, la utilización del oxígeno y los cambios que se producen en la microcirculación4.

Figure 3.

Factores que contribuyen a la aparición de hepatitis isquémica.

El manejo eficaz de la HH depende de su reconocimiento precoz, que puede ser dificultado por la ausencia de shock «clásico» y del abordaje de los factores causantes. En las UCI, esto a menudo implica evaluar y monitorizar la función cardíaca por medios invasivos o no invasivos. El pronóstico de la HH es variable y depende de sus desencadenantes, aunque la muerte no suele ser consecuencia solo de la insuficiencia hepática, sino el resultado de un fallo multiorgánico.

DISFUNCIÓN HEPÁTICA COLESTÁTICA

El inicio de la disfunción hepática colestática (DHC) suele ser más insidioso que el de la HH. Se manifiesta en pacientes en estado crítico, habitualmente días después de su ingreso en una UCI, con elevación progresiva de bilirrubina, fosfatasa alcalina y gamma‐glutamiltransferasa6. La ausencia de unos criterios diagnósticos universales suele obstaculizar la investigación, pero, en la práctica clínica, se aceptan concentraciones de bilirrubina superiores a 2 a 3 mg/dL y concentraciones de fosfatasa alcalina y gamma‐glutamiltransferasa de dos a tres veces superiores al límite de la normalidad. La obstrucción mecánica evidente de los conductos biliares en raras ocasiones es la causa, aunque en las pruebas de imagen hepáticas se pueda observar «barro» biliar. Se cree que la DHC es el resultado de una alteración del transporte hepatobiliar inducida por la enfermedad crítica. Los factores de riesgo clínicos del desarrollo de DHC incluyen sepsis (Figura 4), a través de la endotoxemia y la respuesta de citocinas inflamatorias evocadas, la nutrición parenteral, la hiperglucemia, y la colestasis sobreañadida inducida por fármacos6, 7.

Figure 4.

Origen y agente causante de infección en 141 pacientes consecutivos sin enfermedad hepática preexistente ingresados en una unidad de cuidados intensivos, de acuerdo a la presencia o ausencia de DH. DH definida por una concentración de bilirrubina sérica ≥ 2 mg/l de 48 h de duración, como mínimo. *p < 0,05. Adaptado con permiso de Intensive Care Medicine7. Copyright 2006, European Society of Intensive Care Medicine y European Society of Paediatric and Neonatal Intensive Care.

Una compleja serie de proteínas transportadoras hepatobiliares conducen componentes biliares de la sangre a través de los hepatocitos y los secretan en los conductos biliares. Este proceso estrechamente regulado está muy alterado en la enfermedad crítica, en la que los transportadores de captación de la superficie basolateral del hepatocito disminuyen y las proteínas de transporte exportadoras alternativas aumentan y las proteínas de transporte ubicadas en la superficie apical del conducto disminuyen8. El efecto neto de estos cambios se ve reflejado en un aumento de las concentraciones circulantes de ácidos biliares conjugados y de bilirrubina (Figura 5). No esta claro si esto representa una respuesta adaptiva o maladaptiva, pues las elevaciones moderadas de bilirrubina conjugada pueden tener efectos antioxidantes o citoprotectores beneficiosos, y los ácidos biliares pueden modular aspectos fundamentales de la actividad energética y metabólica y contribuir a la respuesta al estrés inhibiendo la degradación del cortisol. Por otro lado, los efectos nocivos comprenden la dismodulación de la flora intestinal, la mayor liberación de endotoxinas a la circulación sistémica y el deterioro de la excreción xenobiótica, que causan efectos clínicamente significativos sobre el metabolismo y el manejo de fármacos8.

Figure 5.

Representación esquemática del sistema de transporte hepatobiliar basal y en la enfermedad crítica. En condiciones normales, los hepatocitos absorben los ácidos biliares de la sangre a través del transportador de ácidos biliares de alta afinidad dependiente del Na⁺ (NTCP) y el polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP), que es menos específico. La excreción al conducto biliar en la superficie apical del hepatocito tiene lugar, principalmente, a través de la bomba exportadora de sales biliares (BSEP), cuyos transportadores son menos específicos e incluyen las familias de la proteína de la resistencia a múltiples fármacos (MRP) y de la proteína de resistencia a múltiples fármacos (MDR). Los transportadores MRP3 y MRP4, poco expresados en la membrana basolateral en condiciones basales, también transportan ácidos biliares a la circulación sistémica. En modelos animales y en pacientes en estado crítico, el NTCP, y en menor grado el OATP, disminuyen, lo que causa una reducción de la absorción de ácidos biliares al hepatocito. La conjugación de bilirrubina puede seguir utilizando la vía del OATP. La BSEP sufre una marcada disminución, expresándose mayores concentraciones de MRP2, MDR1 y MDR2, lo que favorece la excreción de compuestos tóxicos xenobióticos a través de la bilis. En la membrana basolateral se observa un incremento de MRP3 y MRP4 en respuesta a la colestasis y la inflamación, y el transporte de ácidos biliares cambia y se dirige hacia la sangre. Adaptado con permiso de Intensive Care Medicine 8. Copyright 2016, European Society of Intensive Care Medicine y European Society of Paediatric and Neonatal Intensive Care.

Aunque a menudo se administra N‐acetilcisteína y ácido ursodesoxicólico, ninguna intervención específica ha probado ser beneficiosa para el tratamiento de la DHC. El tratamiento más bien trata de excluir la obstrucción mecánica y eliminar o mejorar las posibles agresiones responsables. Se debe tratar la sepsis de manera eficaz, minimizar las agresiones secundarias por fármacos y, si es posible, dar el soporte nutricional por vía enteral y no parenteral.

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