Tratamiento personalizado del carcinoma hepatocelular basado en información molecular: perspectivas futuras

Abreviaturas

AAD

antiviral de acción directa

ADNccc

ADN circular con cierre covalente

AFP

alfa‐fetoproteína

CHC

carcinoma hepatocelular

CU‐HCC

puntaje de CHC de la Chinese University

DRH

determinación de la rigidez hepática

GAG‐HCC: guía según edad

sexo, ADN del VHC, mutaciones promotoras básicas y cirrosis

NAFLD

enfermedad por hígado graso no alcohólico

NASH

esteatohepatitis no alcohólica

REACH‐B

Estimación del riesgo de carcinoma hepatocelular en la hepatitis B crónica

REVEAL‐B/REVEAL‐HCV

evaluación del riesgo de la elevación de la carga viral y la enfermedad/cáncer hepáticos asociados a la infección por el VHB/VHC

RVS

respuesta virológica sostenida

TGF‐β

factor de crecimiento transformante β

VHB

virus de la hepatitis B

VHC

virus de la hepatitis C

El carcinoma hepatocelular (CHC) es un problema clínico cada vez mayor, ya que constituye la segunda causa de muerte por cáncer en todo el mundo (GLOBOCAN, http://globocan.iarc.fr) y una de las pocas causas crecientes de mortalidad por cáncer que aumenta en Estados Unidos1. La epidemia de enfermedad por hígado graso no alcohólico/esteatohepatitis no alcohólica (NAFLD/NASH) ha generado una exploración activa de los factores de riesgo de CHC en esta enfermedad. La reciente aparición de los antivirales de acción directa (AAD), fármacos muy eficaces para la infección por el virus de la hepatitis C (VHC), también ha modificado el foco de interés hacia la evolución de la enfermedad y el riesgo de CHC tras la erradicación del virus. El creciente arsenal de fármacos moleculares dirigidos y de tecnologías genómicas permite hoy la exploración de tratamientos personalizados/estratificados. En este artículo se ofrece una perspectiva de los nuevos desafíos que plantea el CHC en relación con este panorama en constante transformación.

LA NAFLD/NASH COMO FACTOR DE RIESGO CRECIENTE PARA CHC

Datos epidemiológicos recientes han indicado de manera sistemática que la NAFLD/NASH asociada con síndrome metabólico y obesidad es una causa frecuente del CHC2. Un hallazgo sorprendente es que el CHC relacionado con la NAFLD/NASH suele aparecer en ausencia de cirrosis (23‐65 %), en contraposición al supuesto rol fundamental de la fibrosis avanzada en la carcinogénesis como ocurre en el CHC relacionado con la infección por el VHC3. La NASH también es la indicación de trasplante hepático por CHC que avanza con mayor rapidez en Estados Unidos4. Sin embargo, los factores del desarrollo del CHC y los mecanismos moleculares de la carcinogénesis todavía no se conocen bien, lo que indica la urgente necesidad de estudios de investigación básica y clínica sobre la patogenia del CHC relacionado con la NAFLD/NASH. Desde un punto de vista epidemiológico, es necesario realizar estudios —idealmente prospectivos— que permitan aclarar la magnitud del riesgo de CHC en pacientes con NASH sin cirrosis e identificar a aquellos con mayor riesgo que podrían beneficiarse con programas de vigilancia5. No obstante, también es necesario aclarar qué población diana debería incluir dichos estudios. El tamizaje de sujetos basado en parámetros metabólicos, como el índice de masa corporal, la diabetes o la dislipidemia, podría ser una forma de enriquecer esta población diana, pero este enfoque debe validarse en futuros estudios. Este tipo de tamizaje requerirá una estrecha colaboración con endocrinólogos, médicos de atención primaria, personal paramédico y trabajadores sociales. Se prevé que los modelos animales que reproducen de manera fiable la historia natural del CHC relacionado con la NAFLD/NASH proporcionarán un mejor conocimiento de los mecanismos moleculares de la carcinogénesis en pacientes sin cirrosis y contribuirán a la identificación de biomarcadores capaces de afinar la vigilancia del CHC y/o las dianas de las intervenciones preventivas.

CHC RELACIONADO CON EL VHC EN LA ERA DE LOS AAD

En los países desarrollados, la infección por el VHC continúa siendo la etiología predominante del CHC, representando un 50‐60 % de los nuevos casos diagnosticados en Estados Unidos2. La elevada eficacia de los AAD, que logran porcentajes de respuesta virológica sostenida (RVS) próximos a un 100 %, independientemente de la presencia de cirrosis y sin causar toxicidades graves —al menos en el entorno de los ensayos clínicos— es muy prometedora para la erradicación de la infección6. Sin embargo, debido a su elevado costo facilitar el acceso a toda la población infectada por el VHC a estos fármacos tomará tiempo7, 8. Basándose en un modelo matemático se ha estimado que, a pesar de la mejoría en los porcentajes de RVS que proporcionan los AAD, los casos de CHC relacionado con la infección por el VHC probablemente aumentarán hasta el año 2030. El riesgo de CHC persiste durante décadas, incluso después de alcanzar una RVS, lo que sugiere la necesidad de establecer programas de vigilancia (Fig. 1)10, 11, 12. Se han realizado notables esfuerzos para identificar factores predictivos de CHC en pacientes con la infección por el VHC basados en variables clínicas y/o moleculares13. La utilidad clínica de estos predictores deberá ser evaluada en estudios futuros antes y después de una RVS. En la era de los AAD, también puede ser necesario identificar factores de riesgo de CHC específicos para los pacientes con RVS.

Figure 1.

Impacto de la erradicación del VHC sobre la incidencia de CHC. Las incidencias de CHC en todos los pacientes infectados por el VHC y los pacientes con fibrosis avanzada se obtuvieron a partir de Morgan et al.10, Aleman et al.11 y van der Meer12. Abreviaturas: CHC, carcinoma hepatocelular; RVS, respuesta virológica sostenida; VHC, virus de la hepatitis C. Algunas imágenes proceden de Servier Medical Art (www.servier.com).

CHC RELACIONADO CON EL VHB

A pesar de que la vacunación neonatal universal para el VHB ha reducido considerablemente la incidencia de CHC14, un 5 % de la población mundial padece infección crónica por este virus y por lo tanto está en riesgo de desarrollar un CHC. Se ha demostrado claramente que una elevada concentración sérica de ADN del VHB es un factor de predicción del desarrollo de CHC, motivo por el cual este parámetro ha sido incorporado en varios índices de riesgo (pendientes de validación clínica)15. A pesar de la asociación entre las concentraciones de ADN del VHB y el CHC, las guías terapéuticas actuales no recomiendan iniciar el tratamiento antiviral basándose únicamente en la carga viral del VHB16. Estudios provocativos efectuados recientemente han demostrado que el tratamiento antiviral puede ser eficaz en pacientes con VHB en la fase de inmunotolerancia con elevación del ADN del VHB pero sin signos de daño hepático; sin embargo, se necesitan nuevos estudios para aclarar si este subgrupo de pacientes obtiene un beneficio del tratamiento y si su riesgo de CHC disminuye17, 18. Debido al éxito del tratamiento para la hepatitis C la comunidad científica ha dirigido su interés hacia el desarrollo de fármacos de acción directa para el VHB con el objetivo de curar la infección crónica por este virus mediante tratamientos dirigidos al ADN circular con cierre covalente (ADNccc)19. Si estos tratamientos antivirales son satisfactorios, se podrían emplear en la prevención secundaria del CHC (es decir, la prevención del desarrollo del primer CHC) y/o la prevención terciaria (prevención del desarrollo de CHC subsiguientes tras el tratamiento curativo del primero). Esto podría afectar de forma sustancial al pronóstico de los 240 millones de personas que padecen infección crónica por el VHB en todo el mundo20.

INFORMACIÓN GENÓMICA PARA LA ATENCIÓN PERSONALIZADA/ESTRATIFICADA/PRIORIZADA DEL CHC

A pesar de que las diversas etiologías del CHC pueden tener diferentes mecanismos carcinogénicos, las alteraciones moleculares que se observan en el tumor completamente desarrollado son prácticamente indistinguibles entre etiologías, lo que indica la necesidad de establecer una clasificación molecular del CHC21. Los estudios de perfil genómico realizados durante la última década han establecido diversas variantes o subclases moleculares del CHC (Fig. 2). Este tipo de información ha permitido el desarrollo de fármacos anticancerosos dirigidos a blancos moleculares específicos. Después del fracaso de una serie de ensayos de fase III basados en un abordaje común al CHC, existe un interés cada vez mayor por utilizar biomarcadores moleculares con el fin de incluir en los estudios únicamente a pacientes previsiblemente respondedores y mejorar así el beneficio terapéutico22. Algunas subclases moleculares de CHC se han asociado con el pronóstico de los pacientes sometidos a terapias locorregionales, como la resección quirúrgica. De ser validadas en forma independiente e implementadas en ensayos clínicamente factibles, el estudio molecular podría orientar las indicaciones terapéuticas23, 24. Otra observación interesante de los estudios genómicos/moleculares es la estrecha relación que existe entre los marcadores tumorales disponibles y las subclases moleculares específicas del CHC. Por ejemplo, se vio que la alfa‐fetoproteína (AFP) es un rasgo distintivo de la subclase de CHC caracterizada por la positividad de marcadores troncales como el EPCAM, que podría ser la diana molecular de un anticuerpo (GPC3) o de una vacuna anticancerosa dirigida a la AFP que está siendo evaluada en estudios preclínicos o clínicos25, 26. Si bien se ha demostrado que la baja positividad/sensibilidad de la AFP es una limitación importante para su utilización como marcador tumoral universal27, 28, estudios recientes han sugerido, en cambio, que la AFP y otros marcadores tumorales simples podrían utilizarse como indicadores de subclases moleculares de CHC y como biomarcadores complementarios para los tratamientos moleculares dirigidos29. Esta estrategia podría tener un enorme impacto clínico, dada la lentitud y el elevado costo de los procesos de desarrollo de nuevos biomarcadores.

Figure 2.

Clasificación molecular del CHC. Abreviaturas: AFP, alfa‐fetoproteína; TGF‐β, factor de crecimiento transformante β.

La estrategia de utilizar una intervención terapéutica guiada por biomarcadores moleculares podría usarse también para el desarrollo de terapias quimiopreventivas del CHC basadas en pruebas moleculares para establecer la «firma genética» de riesgo de CHC (Fig. 3)30, 31, 32, 33. Los ensayos de quimioprevención del cáncer han consumido muchos recursos, al requerir la inclusión de miles de pacientes y seguimientos prolongados de casi una década, y en pocas ocasiones han aportado resultados positivos34, 35. La disponibilidad de biomarcadores para la evaluación del riesgo de CHC facilitará la realización de ensayos de quimioprevención del cáncer, reduciendo sustancialmente el tamaño de la muestra y la duración del seguimiento13. Además, estos biomarcadores pueden orientar la vigilancia personalizada del CHC y permitir una detección precoz más costo‐efectiva30.

Figure 3.

Tratamiento personalizado/estratificado de pacientes basado en los factores de predicción del CHC. Abreviaturas: CHC, carcinoma hepatocelular; CU‐HCC, puntaje de CHC de The Chinese University; DRH, determinación de la rigidez hepática; GAG‐HCC: Guía según edad, sexo, ADN del VHC, mutaciones promotoras básicas y cirrosis; REACH‐B, estimación del riesgo de carcinoma hepatocelular en la hepatitis B crónica; REVEAL‐B/REVEAL‐HCV, evaluación del riesgo de la elevación de la carga viral y la enfermedad/cáncer hepáticos asociados a la infección por el VHB/VHC; VHB, virus de la hepatitis B; VHC, virus de la hepatitis C. Algunas imágenes proceden de Servier Medical Art (www.servier.com).

La tendencia a diagnosticar y controlar el CHC con pruebas no invasivas como los estudios por imágenes y marcadores séricos ha determinado que, en la práctica clínica diaria, el diagnóstico histológico se considerara innecesario en la gran mayoría de los casos36. Debido a que los tejidos resecados quirúrgicamente han sido la única fuente disponible de información molecular, la información obtenida en estos estudios no siempre puede aplicarse fuera del contexto quirúrgico. Sin embargo, y como se ha demostrado en otros tipos de cáncer, el reciente desarrollo de fármacos moleculares altamente selectivos, ha conducido a la aceptación progresiva del análisis molecular de tejidos como fuente de información clínicamente procesable y capaz de orientar las decisiones terapéuticas, como se ha demostrado en otros tipos de cáncer37. Recientemente las guías prácticas para el CHC sugieren la obtención de tejido, por lo menos en los entornos de investigación y de ensayos clínicos38, 39. De confirmarse la utilidad clínica de los biomarcadores tisulares, estará justificado recuperar la biopsia tisular para el desarrollo y la implementación de una «medicina de precisión»40 en el CHC. En el futuro, la determinación de marcadores moleculares circulantes o en fluidos orgánicos —como el microARN, el ADN tumoral o célulastumorales circulantes— también podría ser una opción para obtener información molecular equivalente por medios menos invasivos. Sin embargo, durante las fases de descubrimiento, desarrollo y evaluación clínica de biomarcadores el tejido seguirá siendo necesario41, 42.

En resumen, hoy asistimos a un cambio del panorama de las etiologías del CHC y al rápido desarrollo de tecnologías diagnósticas y terapéuticas basadas en información molecular que podrían permitir una atención personalizada de nuestros pacientes. La reciente epidemia de NAFLD/NASH ha puesto de manifiesto la necesidad de identificar factores de riesgo y mecanismos diferenciados de la hepatocarcinogénesis. Es posible que los nuevos tratamientos antivirales altamente eficaces para las infecciones por el VHC sean empleados como medida preventiva del CHC, aunque también es necesario explorar los factores de riesgo de CHC tras la eliminación del virus. Los biomarcadores de CHC tendrán un papel fundamental en los ensayos clínicos de quimioprevención y en la vigilancia personalizada/estratificada y más costo‐efectiva del CHC. La obtención de muestras de tejido facilitará enormemente el descubrimiento y aplicación clínica de nuevos biomarcadores y tratamientos moleculares dirigidos que, con el tiempo, permitirán la práctica de una «medicina de precisión» personalizada y capaz de mejorar notablemente el desalentador pronóstico del CHC.

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